ESTUDIO COMPARATNO ENTRELA ADMINISTRACIÓN DE AMINOFILINA

EN DOSIS CADA 6 HORASVERSUS INFUSIÓN CONTINUA

Dr. Ramón Rivera Brenes*Dr. Fernando VtSbal Amador**

Dr. Jorge Salas P.***

RESUMEN50 niños con una edad de 7.5±2 afias que ingresaron al servicio

de emergencias con un cuadro agudo de asma fueron randomizados endos grupos. El grupo 1recibió aminofilina intravenosa a dosis de 5 mg/kg/dosis cada seis horas. El grupo II recibió una dosis de carga de ami­nofilina a 5 mg/kg seguido de una infusión continua a dosis de 1 mg/kg/hora en mayores de9 años y 1.2 mg/kg/hora en menores de 9 años.Los dos grupos recibieron además saIbutamol en nebulizaciones e hi­drocortisona intravenosa a dosis usuales.

*Médico Pediatra, Especialista en Cuidados Intensivos"Médico Pediatra***MQc Unidad de Cuidados Intensivos Servicio de Emergencias Hospital Nacional de Niños"Dr. Carlos Sáenz Herrera" San José, Costa RicaDirección para correspondencia: Dr. Ramón Rivera Brenes Unidad Cuidados Intensivos, Hos­pital Nacional de Niños, Apartado 1654-1000. Costa Rica

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Se midieron niveles sértcos de la droga al ingreso, a los 30 minu­tos, 3. 6, 12 Y24 horas. Se siguió clínicamente a los pacientes de acuer­do con el score de asma y se midió pico fluj o espiratorio a los mismosintervalos. Se vigiló la aparición de efectos secundarios. Sólo 11/50pacientes (38% ) obtuvo niveles entre 10-20 ug/rnl después de la dosisinicial. Los pacientes del gTIlpO II rápidamente aumentaron sus nive­les y se mantuvieron en ese rango a lo largo del estudio. En el grupoI éstos se mantuvieron por debajo de 10 ug/rnl (p 0.(01). El score deasma y el pico flujo espiratorio mejoraron por igual en los dos gruposa pesar de las diferencias en concentraciones. No se evidenciaron efec­tos secundarios importantes con el uso de la droga Yvómitos se presen­taron en el 12.5°¡Ó de los casos.

Concluimos que en el asma grave es importante monitorizar ni­veles sanguíneos de aminofílina con el fin de optimizar la terapia. Lainfusión continua después de una dosis de carga es el método de elec­ción para administrar la aminofilína cuando se desean niveles entre 10­20 ug/ml.

INTRODUCCIÓNLa aminofilina (teofilina + etilendiamina) se utiliza para el tratamien­

to del asma desde hace cuatro décadas, debido a sus excelentes propieda­des broncodilatadoras (1). Su mecanismo de acción aún no está bien cono­cido. Inicialmente se dijo que su efecto 10 realizaba inhibiendo la enzima fos­fodiesterasa aumentando así la concentración de 5 AMP (1). Hoy día ese me­canismo de acción es cuestionado, ya que nuevos estudios demuestran quea dosis terapéuticas la inhibición de la fosfocliesterasa se realiza solo en me­nor escala (2), Nuevos mecanismos de acción han sido sugeridos (3,4).

La fannacoquinética de la teofil1na ha sido bien estudiada en sujetosnormales y en el estado agudo del asma, así como sus interacciones con di­ferentes enfermedades y drogas (5. 6, 7).

La utilización de dosis esparcidas vrs infusión continua es sujeto decontroversia. así como la utilización o no de niveles sanguíneos para su ma­nejo (8.9).

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Los niños muestran diferencias individuales muy pronunciadas en laeliminación de la droga. Comparado con los adultos, los niños tienden a re­querir dosis mayores y su vida media tiende a ser más corta (6). Este estu­dio fue diseñado para observar la respuesta clínica, así como los niveles sé­ricos utilizando aminofilina en dosis individuales y comparándola con suuso en infusión continua.

MATERIALES Y MÉTODOSDurante un periodo de 6 meses se incluyeron en el estudio 50 pacien­

tes que ingresaron al servicio de Emergencias del Hospital Nacional de Ni­ños "Dr. Carlos Sáenz Herrera" y que cumplieron con los siguientes requi­sitos:

a. Pacientes mayores de 3 afios de edad ya que los menores no cooperanpara la medición del pico fluj o espiratorio.

b. Antecedentes de asma en el pasado y que ingresaron con una reagudi­zación de su cuadro.

c. Pacientes cuyo cuadro agudo no haya cedido con tres nebulizaciones desalbutamol a dosis usuales.

d. Pacientes que no hubieran recibido teofilina regular en las 6 horas pre­vias a su ingreso o 12 horas en el caso de la teofilina de acción prolon­gada.

Se excluyeron todos aquellos pacientes que al ingreso tuvieran unaenfennedad del sistema respiratorio, ya que en ellos la vida media de la te­ofilina podría estar prolongada (6); pacientes que estuvieran recibiendo dro­gas que afecten su vida media (fenobarbital. eritromicina. alopurtnol) (lO. 11)Y pacientes con enfennedad hepática o cardiovascular subyacente.

Los pacientes reclutados fueron randomizados en dos grupos por me­dio de una tabla de números aleatorios previamente confeccionada con elprograma estadístico Epistat (Gustafson T 1987. Texas, USA)EI grupo 1 re­cibió como tratamiento aminofillna (Rotex Medica Gmbh, 250 rng/ lO/mI) adosis de 5 mg/kg administrada en 20 minutos y repetida cada 6 horas. El

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grupo II recibió aminofilina de la misma casa comercial iniciando con unadosis de c~gade 5 mg/kg en 20 minutos; seguido de una infusión continuacon una bomba infusión peristáltica (Ternmo STC 530. Tokio. Japón) a do­sis de 1.2 mg/kg/h para menores de 9 años Y 1 rng/kg/h para mayores de9 años (12,13). Todos los medicamentos fueron administrados por vía ve­nosa periférica.

Todos los pacientes recibieron además tratamiento con hidrocortiso­na a dosis de 10 mg/kg/dosis cada 6 horas y con salbutamol en nebuliza­ciones a dosis de 0.03 rnl/kg/dosis cada 2 horas diluido hasta completar 2mI con solución fisiológica y administrado con un nebulizador estandar conun flujo de oxígeno de 5 litros por minuto. A todos los pacientes reclutadosse les realizó medición de niveles de teofilina sérica con el método de inmu­noensayo fluorescente (Ames IDA-Theophylline. Miles lab. Indiana. USA)antes de iniciar la terapia. a los treinta minutos de administrada la prime­ra dosis. a las 3.6,12 Y24 horas. En el caso de los pacientes del grupo l. lamuestra de sangre se tomó justo antes de la aplicación de la dosis siguien­te. Cada paciente se valoró clínicamente de acuerdo con el score internacio­nal de asma (13,14) al ingreso al y a las mismas horas en que se realizó me­dición de niveles. Se valoró objetivamente su evolución midiéndoles pico flu­jo espiratorio por medio de un medidor Mini Wright (Clement Clarke. Ingla­terra) (lS). Se hicieron tres mediciones cada vez y se tomó como verdade­ra el mej or valor obtenido. Se monitoreó además frecuencia cardíaca. pre­sión arterial y se vigiló al paciente en busca de efectos secundarios de la dro­ga como taquicardia. hipertensión, vómitos, hiperexcitabilídad o tremor(16). Se obtuvo consentimiento por escrito de los padres antes de iniciar elestudio.

Los datos recolectados fueron analizados utilizando el paquete esta­dístico para computadora "Systat" (Systat 1987, Canadá). El pico flujo es­piratorio se estandarizó por área de superficie corporal y se le llamó índicede pico flujo espiratorio. Se determinó una distribución notnlal por lo cualse utilizó la distribución de t-Student para muestras independientes parahacer las comparaciones entre los dos grupos y se aceptó como significan­cía estadística una p<O.OS.

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RESULTADOSLos datos se muestran como media ± desviación estandar.

Durante el período de estudio se incluyeron 52 pacientes de los cu¡les dos fueron excluidos, uno debido a que seexíravió una muestra de Sal

gre y otro debido a que no completó eltiempo requerido de estudio. Se e:tudiaron 50 pacientes con una edad media de 7.5±2.Oaños, de los cuales 2fueron varones y 27 fueron mujeres. Elpeso,medio fue de 24.5± 6.5 kilognmas. 26 pacientes se incluyeron en el grupo 1y 24 en el grupo n.

A su ingreso no se determinó diferencia estadística entre los paciertes de cada grupo con respecto a edad, sexo, severidad del asma, signos vtales o niveles séricos de aminofillna {cuadro Nº 1).

CUADRO NºlDAroS AL INGRESO SEGUN GRUPO

PARAMETRO GRUPO 1 (n=26) GRUPO II (n=24) pmedia DS media DS t-Student

EDAD (años) 7.3 2.1 8.3 2.0 NSPESO (Kg) 23.0 6.3 26.7 7.1 NSSCOREASMA 3.7 0.5 3.5 0.5 NSIPFE (*) 119.8 53.7 103.1 51.5 NSTEOFILINA (@) 0.2 0.5 0.3 0.6 NSFe (&) 120.6 10.8 119.6 24.3 NSPAM (mmHg) 57.9 5.1 61.9 6.4 NS

(*) IPFE indice de pico flujo espirastorio en L/min/m2(@) TEOFILINA nivel sérico en ug/ml(&) Fe frecuencia cardíaca en latidos por minutosPAM presión arterial media

NIVELES SANGUINEOS

A su ingreso los niveles séricos medios de aminofflina fueron O.2±O.5para el grupo 1y 0.4±0.5 para el grupo II (p:::::NS). Treinta minutos despuésdel primer bolo inicial de aminofilina solo 11 de 50 pacientes (38%) logró ob­tenet niveles entre 10-20 ug/ml considerados como terapéuticos. Alas 3 ho­ras el grupo 1tuvo unnivel sértcomedio de 4.7±2.0, comparado con 13.5±3.7

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en el grupo que recibía la infusión continua (p<O.OOl). A las 6. 12 Y24 ho­ras los pacientes del grupo 1 continuaron teniendo niveles séricos mediosmenores de 10 ug/rnl mientras los pacientes del grupo II obtuvieron valo­res en la mayoría de los casos entre 10-20 ug/rnl (p<O.OO 1) (figura 1). A las12 horas de tratamiento con infusión continua 3 de 24 pacientes (12.S°IÓ) tu­vo niveles mayores de 20 u,g/rnl.NIVEL SERICO (ug/ml) --*- GRUPO I -B- GRUPO 1I

25 r------------------------------,

20 ------------------------------------- ---------- ------------------------

n=50

0~-----'-------4--------'-----............-------'-----.........-J

5

10 -----------. -- -.------- --------------------------------------------------

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TIEMPO 30' 3H 6H 12H 24HFigura 1: Nivel sérico de aminofilina según tiempo. A las 3,6,12 y 24 horas los niveles fueron

subterapéuticos en el grupo 1 (bolos) mientras el grupo I(infusión) tuvo nivelesterapéuticos (p<O.OOl).

'VALORACION CUNICA

El score de asma medio al ingreso fué de 3.7±0.5 para el grupo 1 y3.5±O.5 para el grupo II (p=NS). A lo largo del período de estudio no se lo­gró determinar ninguna diferencia significativa entre los dos grupos (cuadro2). La evolución del pico flujo espiratorio se muestra en la figura 2. A su in­greso el grupo 1tuvo una media de 119.8±53.7 L/min/m2 y el grupo II de103.1±51.5 (p=NS). A los 30 minutos el grupo 1tuvo 123.6±51.9 L/min/m2

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CUADRO 2EVOLUCION DEL SCORE DE ASMA SEGUN TIEMPO

TIEMPO GRUPO 1 (n:=26) GRUPO II (n=24) p(*)

30 minutos 3.2 0.4 3.0 0.4 NS3 horas 2.4 0.5 2.4 0.5 NS6 horas 2.0 0.7 2.0 0.2 NS2 horas 1.6 0.6 1.5 0.5 NS24 horas 0.7 0.7 0.5 0.5 NS

* t-Student

L/min/m2350

300

250

200

150

100n=50

50 ~ GRUPO I

~ GRUPO"

24H12H6H3H30'oQL-- -L-- ---I. ....L- -.L.. ---JL..- ....L- ---'

TIEMPOFigura 2: Indice de pico flujo espiratorio según tiempo. Ambos grupos evolucionaron igual

a pesar de las diferencias en niveles sanguíneos. (p=NS)

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y el grupo II 123.7±61.8 (p=NS). Alas 3 horas los valores fueron 157.4±62.0y 148.4±60.8 L/min/m2 para los grupos 1y II respectivamente (p=NS). A las6 horas el grupo 1 tuvo 164.9±65.1 mientras el grupo II una media de183.2±67.0 L/min/m2 (p=NS). A las 12 y 24 horas el gTIlpO 1presentó unamedia de 186±56.0 y 233.9±46.9 mientras el grupo JI tuvo 2ü5±67.5 y239.7±6ü.3 L/min/m2 (p=NS).

EFECTOS SECUNDARlOS

Un total de 6 pacientes (12°16) presentó vómitos en el transcurso de suestadía y tiempo de estudio. 3 se detectaron en el grupo 1y 3 en el grupo n.No se logró determinar ninguna relación significativa entre la presencia devómitos y los niveles séricos de la aminofilina. La presión arterial y la fre­cuencia cardíaca se mantuvieron estables a 10 largo del estudio (figura 3).

120

100

80

Fe T ------ ... ------ __ T---p=NS

60

40

20

T T _PAM 1-----------------------l p-NS

GRUPO IGRUPO 11

n=50

O'-----------":"--------~..!...:__----------Jo 24 HFigura 3: La. frecuencia cardiaca (Fe) y la presión arterial media (PAM) se mantuvieron

estables durante las 24 horas del estudio.

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DISCUSIÓNEl estudio muestra una clara diferencia en cuanto a los niveles séri­

cos de aminofilina observados entre los pacientes que reciben infusión con­tinua después de una dosis inicial y aquellos que reciben dosis espaciadascada 6 horas. Los pacientes que recibieron la droga por medio de infusióncontinua tienen niveles más altos, y éstos tienden a mantenerse dentro delos límites considerados como terapéuticos (10-20 ug/rnl) por un periodomás prolongado.

Después de administrar una dosis de aminofílina a 5 mg/kg, a nues­tro grupo de pacientes, con niveles séricos de teofilina al ingreso cercanosa cero, sólo e138% de los mismos alcanzó niveles entre 10-20 ug/rnl. Es­tos datos corroboran los hallazgos de Hicks y col donde después de admi­nistrada la misma dosis sólo el 39% alcanzó niveles terapéuticos (17).

El grupo de pacientes que recibió infusión continua siguiendo la do­sis de carga mej oró rápidamente los niveles sanguíneos y a las 3 horas enmas del 90% de ellos éstos eran adecuados. A las seis horas el 100% teníaconcentraciones terapéuticas mientras que en los pacientes que solo reci­bieron una dosis inicial los niveles habían disminuido. Otros autores handemostrado que la vida media de la teofilina en niftos es de aproximadamen­te 3.4 horas (18) lo cual podría explicar esta observación. Ellis y col demos­traron que el aclaramiento de la teofilina en un grupo de 30 niños estudia­dos fue de 87 rnl/kg/hora (7) lo cual confinna los datos anteriores y podríaservir como explicación a lo observado en nuestro estudio, de que una vezdada la segunda dosis los niveles séricos no aumentaron en forma impor­tante y tendieron a bajar aún más a las 12 horas de iniciada la terapia. Enel grupo de pacientes que recibió am1nofilína cada seis horas solo un por­centaje muy pequeño de los mismos alcanzó niveles terapéuticos 24 horasdespués. Un porcentaj e pequeño de los pacientes que recibieron· infusióncontinua tuvieron niveles mayores de 20 ug/ml a las 12 y 24 horas de ini­ciada. La medición sistemática de niveles debe hacerse con más frecuencia,no solo para detectar aquellos pacientes en los que no se ha logrado obte­ner un nivel sérico adecuado sino para detectar los niños que se encuentranen riesgo de presentar toxicidad. La evolución clínica de los dos grupos fuesimilar y no hubo diferencias entre ambos. Mitenko y col demostraron queniveles subterapeúticos constantes podían producir una mejoría de un 30­40°1Ó en la obstrucción bronquial (19). Las dosis espaciadas de am1nofilína

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aumentan Id concentración sérica en forma pasajera, para disminuir luegohasta que la próxima dosis sea dada. La mejoría observada en nuestros pa­cientes podría ser debida a: l. efecto broncodilatador de niveles más bajosde los considerados como terapéuticos y/o el uso asociado de salbutamol ennebulizaciones más hidrocortisona como coadyuvantes en la terapia. Resul­taría dificil realizar un estudio donde no se utilicen Beta-agonistas o este­roides conociendo su utilidad como parte del tratamiento.

Finalnlente el presente estudio no logró demostrar la presencia deefectos secundarios de la aminofilina y los pacientes que presentaron vómi­tos no se relacionaron entre sí, con respecto a elevados de la droga. Está biendenlostrado que niveles superiores a 20 ug/ml se asocian con un aumentoen la observación de efectos secundarios (17, 20).

En conclusión, aquellos pacientes que ingresan a nuestras salas deenlergencias con una exacerbación de su asma y que no han tomado teofi­1ina en forma regular (nivel sanguíneo cercano a cero), al recibir una dosisde carga de .5 rng/kg. menos de 50% de ellos obtendrá niveles terapéuticos.Si se inicia una infusión continua a las dosis recomendadas inmediatamen­te después de la dosis inicial se obtendrán niveles más adecuados. mientrasque si se continúa con dosis cada seis horas es muy probable que éstos con­tinúen en rangos subterapeúticos. No podemos descartar que niveles de 10ug/n11 tengan algún efecto broncodilatador, y es posible que la administra­ción concomitante de un beta-agonistay un esteroide contribuyeran a la me­Joría clínica observada en nuestros pacientes.

Niveles séricos de teofilina entre 10-20 ug/ml no resultaron en la ob­servación de efectos secundarios de la droga.

REFERENCIASl. Butchcr H, Suthcrland EW: Adenosine 4. George RBSome recent advances in the

3'5' monophosphatc in biological matc- management of asthma. Arch InterndaIs. J Biol Chem 1962; 237: 1244. Med 1982; 142:933.

2.Wynn SR: Altcrnative approachcs toasthma. J Pcdiatr 1989; 115:846.

3. Rooklin ATheophylline: 15 it obsolete forasthma? Pcdiatr 1989: 115:841.

5. Canavan LW, Ellerstein N. Sullivan ID:Intravenous administration of amino­phyIline in as thmatic chíldren takíngtheophylline orally. Pediatr 1980;97:301.

97

6. Chang KC, l",'luer BA, Bell TO, Chai H:Altered theophylline phannaeokinetiesduring aeu te respiratory illness. Laneet1978; I:1l32.

7. Ellis EF', Koysooko R, Levy GPharma­cokinetics of theophyIline in children forasthma. Pcdiatr 1976; 58:542.

8. Fox J, I-Ticks P, Feldman BR, Davjs WJ,Feldrnan ehll: Thcophyllinc lcveIs as aguidc to intravenous therapy in ehil­dreno Aro J Ois Child 1982; 136:928.

9. Goldber'g P. Leffert F', Gonzálcz M; Intra­venous amínophylline thcrapy forasthma - a cornparison of two mcthodsof adrninislration in ehíldren. Am J DísChHd 1980; 134:59G.

10. La Force cr;', MiIler MI". Chai H: EfTcct ofcrythromicyn on theophyIline deareneein aslhmatic childrcn. Pedíatr 1981;99: 153.

1 l. Prinec HA. Wings DS, Weinberger MEf­fcd of crylhrOlnycin 00 thcophyllinckinctics. ,) Allcrgy Clín Inmunol 1981;68:427.

] 2. rVmgsil hicnehai P, Newcomb RW:Aminophylhne therapy in children:gujdelincs for dosage. Pediatr 1977;91 :32fJ.

98

13. Wood DW, DownesJJ, Leeks HI: A clini­cal seoring system for the diagnosis ofrespiratory failure. Am J Dis Child1977; 123:227.

14. Comey JO, Levjnson HP: Physical signsin childhood asthma. Pediatrtes 1973;58:537.

15. Perks WH, Tamps IP, Thompson DAAncvaluation ofthe mini-Wright peak flowmeter. Thorax 1979; 34:79.

16. Soifer H: AminophyIline toxicity. Pedi­atr 1957; 50:657.

17. Wilson AF: Drug treatment of acuteasthma. JAMA 1977; 237: 1141.

18. Masolli R, Casal GL, Ellis EF: Pharma­cologic efTects of intravenously admini­stered aminophylline in asthmatic chil­dreno J Pediatr 1970; 76:777.

19. Mítenko P, Ogilvjc R; Ratíonal intrave­nous doses of theophylline. N Engl JMed 1973; 289:600.

20. Weinberger MW, Matthay RA, Ginchan­sky EJ. Chidsey ChA, Petty TL: Intrave­nousaminophyllinedosage. JAMA 1976;

235:2110.