EstudisdeseguretatcardiovascularenDM2.Aquèdonemvalorelsmetgesdeprimària?

GabrielCuatrecasasEAPSarrià,grupCPENendocrinologia,redGDPS

@gabriel4casas

Conflictesd’interès

• Cap conflicte d’interès en l’elaboració d’aquesta presentació.

• Exercici professional en el marc del Catsalut

• Honoraris participació en ponències: Astra Zeneca, Boehringer Ingelheim, Lilly, MSD, Sanofi, Novartis, Novo, Esteve, Almirall

• Honoraris participació Advisory Boards: Astra-Zeneca, MSD

• Sub-IP assajos clínics: GSK, Janssen, Boehringer Ingelheim, Takeda

Algunesconsideracionsinicials• Lesmorts permalaltia macrovascular continuent sent la

1ªcausademortalitat enpacients DM2

• Sorpren però quecap estudi dereducció deglucemiafinsel2015hagi aconseguit demostrarbenefici macrovascular.Fins itot apareixen dubtes negatius alvoltant delaICC-saxagliptina ialvoltant dels tractaments intensius (adjunt)

• Els estudis deseguretat CVengegats desdel2008handemostrat TOTSels seu objectiu primari pel qual hanestan dissenyats (seguretat MACE)

• EMPA-REG,LEADER,SUSTAIN,PROACTIVE(endpoint 2º),IRIS,CANVASdesobte mostren protecció …què hapassat?

Dailey G. Overall mortality in diabetes mellitus: where do we stand today? Diabetes Technol Ther 2011;13:Suppl 1: S65-S74.

•6/10consultesmésfreqüentsaPrimària(CMBDAP2014):•HTA,DM,Aterosclerosi,IRC,AVC,Hiperlipèmia

•Lacardiopatiaisquèmicaéslacausademortmésfreqüentirepresentael7,5%delesdefuncions(2009)

•Lamortalitatperinfartésdelesmésbaixesd’Europa,amb4.505defuncionsl’any2009,quesuposen61,0defuncionsper100.000h;nomésFrançapresentaunvalorinferior

• Durantelperíode2005-2009l’hospitalitzacióperinfarts’hareduïtunamitjanad’un4,8%anual.El2010peròunincrementlleugerdel2,3%respecteal2009

• Elshomespresentenunaprobabilitat2,4vegadessuperioralesdonesdeserhospitalitzatsperinfarti4,4vegadessuperiordemortevitableperaquestacausa(35a74anys)

35/10.000 hab

5 primeres causes de mort prematura per sexe. Catalunya, 2014

Departament de Salut, Generalitat de Catalunya

QuinéselperfildelsnostrespacientsDM2?Prevalença MCV coneguda Catalunya 2009

= 22,49% (N=52665/286791)

69 anysFa 7 anysHTA (68%)IMC 30,6HbA1c 7,1%

HbA1c<7% (57%)Control FRCV (25%)

65 anysFa 6 anysHTA (55%)IMC 28,9HbA1c 7,2%

HbA1c<7% (56%)Control FRCV (27%)Nefropatia 19%

76 anysFa 8 anysHTA (82%)IMC 30,1HbA1c 7,2%

HbA1c<7% (55%)Control FRCV (18%)Retinopatia 11%Nefropatia 18%

NO MCV(?) SÍ MCV

71 anysFa 7 anysHTA (70%)IMC 28,6HbA1c 7,1%

HbA1c<7% (55%)Control FRCV (23%)Retinopatia 8%Nefropatia 27%

J Franch et al. Int J Endocrinol. 2014;2014:131709 Differences in the Cardiometabolic Control in Type 2 Diabetes according to Gender and the Presence of Cardiovascular Disease: Results from the eControl Study.

Conferencia Magda Heras abril 2016 Dr. Fuster, V.https://youtu.be/LA3abHMiSYA

Estudi prospectiu reclutament entre2010-2014Seguiment 3-6anysMadridN=4184assimptomàtics (63%homes)Edat 40-54anysHbA1c%:5,4%2D/3Dultrasound iCACscore

Prevalence, Vascular Distribution and Multi-territorial Extent of Subclinical Atherosclerosis in a Middle-Aged Cohort:The PESA (Progression of Early Subclinical Atherosclerosis) Study

Leticia Fernández-Friera, José L. Peñalvo, Antonio Fernández-Ortiz etal.Circulation. 2015;CIRCULATIONAHA.114.014310, originally published April 16, 2015

Entre els participants amb un baix Framingham risc a 10 anys, malaltia subclínica en el 58%, amb malaltia intermitja o generalitzada en el 36%

NO

ATE

RO

SC

LER

OS

IAT

ER

OS

CLE

RO

SI

Selecció d’estudis de seguretat CV en població anciana

N Població Edat ObjectiuPrimari Pertinènciaenancians Efectesadversos

7020 DM2+MCVA

63+/-9

MACE3a 3,8anys

Empagliflozinavs.placebo(10.5%vs.12.1%,P=0.01);anàlisisubgrups

mostrabeneficisignificatiuenedats>65peròno<65

Poliúria,polidipsia,possibledeshidratació,infeccionsgenitals,cetoacidosi(rara)

9340DM2+MCVA 64+/-

7MACE3a 3,1anys

Liraglutidavs.placebo(13%vs.14.9%,P=0.01);anàlisisubgrups

mostrabeneficisignificatiuenedats<60peròno>60(HR0.78)

Nàusees,vòmits,possibleanorèxia,pancreatitis,insuficiènciarenal

3876

Insulino-resistència+AVCoAITrecent

64,5+/-10,6

IAMoAVCa4anys

Pioglitazonavs.placebo(9%vs.11.8%,P=0.01);anàlisisubgrups

mostrabeneficisignificatiuenedats<65peròno>65(HR0.73)

ICC,guanydepes,desmineralitzacióòssiaFracturesendones

MCVA= Malaltia Cardiovascular Ateroscleròtica; MACE3= Mort CV+IAM o AVC no mortal

IRIS TRIAL

Mary T. Korytkowski and Daniel E. Forman ; Management of Atherosclerotic Cardiovascular Disease Risk Factors in the Older Adult Patient With Diabetes; Diabetes Care 2017 Apr; 40(4): 476-484

Iaqueméspodemdonarvalor?EMPA-REGOUTCOME

• Reducciódel38%mortalitatCVi35%mortalitattotalNO atribuïbles• NialareducciódedeHbA1c(<7,5%),niTA

(<140/90),niLDL(<100)• ReduccióHbA1cde-0,24%(empa10)o-0,36%

(empa25)alasetm.206• NialpuntdepartidabasaldeHbA1c• Nidepenentdelareducciórelativadesdela

HbA1cbasal

• SeparacióPRECOÇ dels2braços...s’obraunanovalíniaderecerca,noumecanismehemodinàmicdeempagliflozina?

3 mesos

Events CV

Zinman et al. N Engl J Med 2015; 373:2117-2128; Zinman et al. (abstract 1173-P); Fitchett et al. (abstract 1172-P); Inzucchi et al.(abstract 1174-P) ADA Juny 2017

La FDA 5 de Desembre 2016 i la EMA el 14 febrer 2017

aproven una nova indicacióper Jardiance® (empagliflozina) per reduïr el risc de mortcardiovascular en adults ambDM2 y malaltiacardiovascular establerta.

EfectesCVvisiblesapartirde12-18mesos

NobeneficisignificatiuenelsubgrupdeP.Primària(23%)(HR1,2)

LareducciódeleventsCVsemblaserindependentde:-LamedicacióCVdebaseoinsulinadebase-Inicideinsulina,SU,TZDdurantl’assaig-Haverpatitunahipoglucemiasevera

21/06/17NovaindicacióFDA"anadjuncttostandardtreatmentofcardiovascularriskfactorstoreducetheriskofmajoradversecardiovasculareventsinadultswithtype2diabetesmellitusandhighcardiovascularrisk."

PRIMUMNONNOCERE

CanagliflozinaRiscd’amputacionsd’extremitatinferior(3,1per1,000pacients/any;NNH323).Possibleincrementnosignificatiudefractures(HR1,26(1.04-1.52))Noincrementdecetoacidosi

SemaglutideIncrementdecomplicacionsoculars

LiraglutidaEfecteneutreenelincrementd’ingressosperICCIncrementdecolelitiasi,Incrementnosignificatiudepancreatitis,diferèncianumèricadecàncerpancreàticnosignificatiu

SitagliptinaNoincrementdeICCIncrementnosignificatiudepancreatitis

EmpagliflozinaNoincrementdecetoacidosi euglucèmica(forad’estudiescalculaincidènciaEMA1-2/1000pacientstractats)

NNH= Number Needed to Harm

-Staels B, Cardiovascular Protection by Sodium Glucose Cotransporter 2 Inhibitors: Potential Mechanisms. Am J Cardiol. 2017 Jul 1;120(1S):S28-S36.- Pujadas and Drucker Vascular Biology of Proglucagon-Derived Peptides Endocrine Reviews, December 2016, 37(6):554–583

Explicacions mecanístiques proposades per a explicar els principals resultats CV observats en els nous fàrmacs hipoglucemiants

EfectespleiotròpicsISGLT2

•Millorahiperfiltraciórenalviavasocontriccióarteriolaaferentglomerular

•Sónelscossoscetònics(b-Hydroxibutirat)unsubstracteenergèticméseficientpelmiocardiironyómalalts?

•Milloradelaprecàrregacardíacaperdisminuciódelvolumsanguiniilapressióarterial?

•Hijugaunpaperimportantlahemoconcentracióambunpotencialmajoraportd’oxígenalmiocardi?

•Quinpaperjugal’incrementdelanatriuresi?

•Il’incrementdeglucagó?

EfectesmultidimensionalsaGLP1

•Efectedirectesobrelaplacaateroscleròtica

•Efectedirectesobremiocardi

•Induccióvasculard’augmentdelÒxidNítricafavorintlavasodilatacióielfluxesanguinicoronari?

•Milloralainflamacióvascular(recuperacióprostanglandínica)

•Estimulaciódelsistemaparasimpàtic?

1º:SEGURETAT

3º:EFICÀCIA

2º:PROTECCIÓCARDIOVASCULARIRENAL(MalaltiaCVestablerta–

RiscCVelevat?)

FitxaTècnica,Fragilitat,Hipoglucèmies,AntecedentsdePancreatitis,Fractures,Retinopatia,Amputacions,…

MACE,ICC,Malaltia Renal

MACE,Obesitat,Aterosclerosi

iSGLT2EmpagliflozinaCanagliflozina

(Dapagliflozina?)

aGLP1LiraglutideSemaglutide

(Exenatide?,Dulaglutide?)iDPP4allarg termini?

ValorarPotència iDurabilitat

INDIVIDUALITZACIÓ

Gabriel Cuatrecasas (no publicat) , Adaptat de Sattar et al. The Cardiovascular Importance of New Diabetes Drugs JACC Vol.69.nº 21.2017Canadian Diabetes guideline updated 2016; Adaptat Dra Marisol Bravo, Congreso Asturiano Cardiología 2017

Passos per a l’elecció dels hipoglucemiants

MACE= Mort CV+IAM o AVC no mortalICC= Insuficiència Cardíaca CongestivaNAFLD= Esteatohepatitis no alcohòlica

+

MACE,NAFLDAterosclerosi,

AVC

Pioglitazona

+

Algunsmissatgesfinals• LaDiabetisésuntrastornmetabòliccrònicicomplexquerequereixassajosa

llargterminiperavaluarcorrectamentelsesdevenimentsCV(estudisrandomitzats iobservacionals)

• Eldanycardiovasculars’iniciaaedatsrelativamentjovesipertantelspacientsse’lsha(is’han)decuidard’hora

• 2mecanismesfisiopatològics atenirpresentsenlaDM2(Sobretotsimalaltiamacrovascular establerta):

L’ATEROTROMBOSIiundemésnouimenysconegutenrelacióambalguntrastornHEMODINÀMIC

• Lesintervencionsalvoltantdelsfactorsderisctradicionalstenenbeneficis,peròprobablementdemaneramenysacusadaengentgranonpercontraelsefectesadversossonméscomuns

• Moltprobablementl’efecteprotectordelsnousfàrmacsésindependentdelareducciódelaglucosaidelsfactorsderiscclàssics

....Moltes gràcies

Els de Primària millorant habilitats...