Etiologia Del Cáncer

ETIOLOGA DEL CNCER ESCAMILLA MNDEZ ANGLICA DENISS

LONGORIA FLORES IRMA DEL ROSARIO

MAESTRA EN CIENCIAS EN NUTRICIN, UANL. ENE-JUN 2015

INTRODUCCIN

La palabra cncer se utiliza para denominar a un conjunto de neoplasias malignas de

origen epitelial, mesenquimal (sarcomas) y hematolgico

Proceso de carcinognesis involucra diferentes mutaciones genticas y cambios

epigenticos en protooncogenes, genes supresores tumorales, genes de reparacin

celular y microRNAs, con el fin de conferirle un fenotipo maligno a un clon celular

(Sosa Durn & Graca Rodrguez, 2013)

INTRODUCCIN

Cambios genticos por: exposicin ambiental, qumica, fsica y

biolgica, que aumentan la susceptibilidad a padecer cncer

En la actualidad, esta es una enfermedad gentica multifactorial,

considerada un problema de salud pblica mundial y afecta

mayormente a naciones industrializadas (56% en morbilidad y

64% en mortalidad)

(Sosa Durn & Graca Rodrguez, 2013)

ETIOLOGA DEL CNCER

La fundamentacin es en la mutacin que

produce oncogenes, que poseen una funcin

dominante y tumores que suprimen genes.

Despus de un cuarto de siglo de avances en la

investigacin del cncer, se ha generado un

conocimiento a cerca de los cambios que

ocurren en el genoma durante su desarrollo

(Hanahan & Weinberg, 2000)

Para comprender la complejidad de la enfermedad: laboratorio y clnica

Puntos a tratar

Proceso que determina la transformacin de

clulas humanas normal a clulas malignas.

Involucra aspectos moleculares, bioqumicos,

celulares.


Hay evidencias que indican que la tumorognesis es un proceso

multifactico: alteraciones genticas que cambian las clulas normales

en malignas

El genoma de clulas tumorales son

alteradas en mltiples sitios, han

sufrido disrupcin a travs de lesiones

tan sutiles como mutacin puntual

(molecular) y un cambio obvio en los

cromosomas (Hanahan & Weinberg, 2000)

DISRUPTORES ENDOCRINOS

Se han asociado diversas patologas en animales y en el hombre con la

exposicin a contaminantes medio ambientales con actividad

hormonal. Para definir compuestos qumicos que interactan con el

sistema endocrino.

Se han 600 productos qumicos bsicos para combatir insectos, malas

hierbas, roedores y otros pesticidas en la agricultura.


Disruptores endocrinos: perturbacin de la homeostasis hormonal

Los compuestos qumicos que interaccionan con el sistema

endocrino sobre el cual induce efectos potenciales debido a su capacidad

para:

1) mimetizar la accin de hormonas endgenas 2) antagonizar accin de

hormonas 3) alterar su patrn de sntesis y metabolismo 4) modular los

niveles de los receptores correspondientes


EXPOSICIN HUMANA A DISRUPTORES ENDOCRINOS

Contaminantes qumicos como: latas de conserva, plstico de los biberones,

espermicida de preservativos, detergentes industriales, filtro solares, sellador blanco

de dientes, cosmticos, pesticidas.

Los compuestos acumulados en la grasa son transmitidos a la descendencia a travs

de la madre durante la gestacin y despus de la lactancia.


Datos epidemiolgicos parecen demostrar que los desrdenes de carcter

reproductivo han incrementado durante los ltimos cuarenta aos.

Una cada significativa, prxima al 50%, del contaje espermtico en el hombre se ha

descrito para el periodo 1940-1990.

Alteraciones en el desarrollo del sistema genitourinario: criptorquidismo o no

descenso testicular, frecuente en el hombre y asociado con el cncer de testculo y

con infertilidad


La exposicin a los compuestos qumicos con actividad hormonal no tiene la misma

repercusin sobre todos

Destacan como un momento crtico, las etapas embrionaria, fetal y la primera infancia

Cncer

Dependencia hormonal

(mama u ovario)

Alza en la incidencia de los

nuevos casos de esterilidad

ligada a endometriosis


Estos disruptores realizan cambios en los cromosomas debido a que

sufren mutaciones puntuales. Antes de que una clula adquiera la

capacidad tumorognica, al menos debe cumplir con dos cambios

genticos

Proceso del cncer,

analizado

Desarrollo del tumor la teora

De la evolucin de Darwin

Cambios genticos, le confieren de

alguna manera u otra una ventaja

en el crecimiento, permite la

conversin de clulas humanas

normales a cancergenas. (Hanahan & Weinberg, 2000)

RASGOS CARACTERSTICOS DEL CNCER

Las clulas cancergenas tienen defectos en los circuitos regulatorios

que controlan la proliferacin de la produccin y homeostasis de las

clulas.

De todo el genotipo que existe para los diversos tipos de cncer, se

manifiestan 6 alteraciones esenciales en la fisiologa de la clula,

que en conjunto contribuyen al crecimiento maligno celular.


1

2 3

4

5 6

Se propone que las 6

alteraciones se

comparten en los

diferentes tumores.


CAPACIDAD ADQUIRIDA: AUTOSUFICIENCIA EN LAS SEALES DE

CRECIMIENTO

Las clulas normales requieren de seales de crecimiento mitognico (GS) antes de

que puedan moverse de un estado quieto a uno activo o proliferativo.

Estas seales son transmitidas dentro de la clula a travs de receptores

transmembranas que a su vez mantienen un lazo con distintas clases de molculas

sealizadoras: factores de crecimiento difusible, componentes de la matriz extra-

celular, interacciones entre clulas


Ninguna clula normal puede proliferar en ausencia de GS

En la oncognesis las clulas imitan los GS

Un aspecto que diferencia el comportamiento de una clula normal y cancergena, es

la capacidad que tiene sta ltima tiene una dependencia exgena reducida a los GS


PRINCIPIOS GENERALES EN LA TRANSDUCCIN Y TRANSMISIN

DE SEALES INTRACELULARES

Las seales recibidas en la superficie de una clula son transmitidas al interior por una combinacin de

pequeas y grandes molculas de sealamiento intracelular. El resultado es una cadena de eventos que

finalmente alteran las protenas blanco, responsables de modificar el comportamiento celular.

La fisiologa de la transduccin y transmisin de seales intracelulares

A. Liberacin de un primer mensajero o ligando

B. Recepcin del primer mensajero. Son protenas de la membrana celular actan como

receptores.

C. Transmisin del mensaje dentro de la clula por el segundo mensajero. Molculas cuya

concentracin se modifica en respuesta a seales ambientales, como AMPc, el GMP cclico, los

iones calcio, el inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y el diacilglicerol (DAG)

D. Cascadas de sealizacin intracelular.

Ps transportadores del mensaje (citosol al ncleo), adaptadoras (unen protenas transmisoras),

amplificadoras (incrementan la seal recibida y provocan cascadas de sealamiento), transductoras

(convierte una seal a otra), de bifurcacin, protenas integradoras (reciben 2 o ms seales y las

integran en una sola), reguladoras (relacionadas con la transcripcin gnica), moduladoras (modifican la

actividad de otras protenas), de anclaje (enlazan el mensaje a la membrana o al citoesqueleto), de

esqueleto funcional (anclan varias protenas que funcionan como complejos funcionales).

Algunas protenas funcionan como interruptores moleculares (fosfato)

E. Activacin de efectores moleculares que alteran directamente la respuesta

fisiolgica

El efecto final de una va de sealizacin intracelular particular es activar o inhibir las

enzimas y factores de transcripcin de genes que controlan directamente las vas

metablicas, o regulan los procesos celulares fundamentales o los correspondientes

especficos

F. Finalizacin de la seal

Muchos cnceres estn asociados con procesos de transmisin de seales que no

terminan adecuadamente, particularmente los que controlan el crecimiento celular

LIGANDOS Y RECEPTORES CELULARES

Estas biomolculas o primeros mensajeros actan generalmente en

combinaciones mltiples y simultneas, y con ello provocan efectos mltiples en los

diversos procesos celulares.

La unin del ligando a su receptor inicia una secuencia compleja, progresiva vertical y

horizontal de rx. bioqumicas de transmisin de la seal, conducen a la liberacin

de factores de transcripcin de genes especficos y protenas que actan en el

fenotipo celular

Adquirir la autonmica para GS es la primera de las 6 capacidades.

Existen tres estrategias moleculares para que la clula adquiera autonoma

Alteracin de GS extracelulares

Seales transcelular y transduccin de GS

Circuitos intracelulares que transforman GS en acciones


VAS DE SEALIZACIN

La transicin de una clula normal a una clula maligna implica diferentes

alteraciones de sus vas de sealizacin intracelular, depende de circuitos

moleculares

En el cncer es las clulas pierden su capacidad para detectar y responder de

forma adecuada a los sealamientos extracelulares y desarrollan sealamientos

autocrinos

Las vas de sealizacin intracelular son los mecanismos por los cuales las

variaciones del medio extracelular, cambios intracelulares bioqumicos,

particularmente en la expresin o represin de protenas (Hanahan & Weinberg, 2000)

Generalmente los pasos de la sealizacin

celular consisten en la unin de un ligando

a los receptores celulares, la captacin y

activacin de esos receptores Difusin del mensaje dentro de la clula

Mediadores qumicos

Segundos mensajeros

especficos

(ej. protenas tirosina-

cinasas)

Semiespecficos (ej. AMPc)


Las alteraciones de las vas de sealizacin contribuyen al desarrollo del cncer y

otras enfermedades

Sobreexpresin de los receptores de factores de crecimiento (Her2/neu)

Activacin constitutiva de las molculas de sealizacin secundarias (Ras)

Aumento de seales celulares de supervivencia (EGFR)

Inhibicin de las seales de muerte celular (sobreexpresin de bcl-2)

Bloqueo de las seales de crecimiento negativo (va del factor de crecimiento

transformante beta [TGF-])


PROTENAS RAS

Los genes Ras pertenecen a una superfamilia de genes que codifican pequeas

protenas de unin a nucletidos de guanina.

Las protenas p21 Ras se localizan en la superficie interna de la membrana celular,

donde actan como interruptores moleculares binarios en vas de sealizacin

que influencian el crecimiento celular, la diferenciacin y la apoptosis.

La activacin oncognica de Ras es una de las ms frecuentemente implicadas en el

desarrollo de tumores humanos y experimentales.

(Instituto Superior de Ciencias Mdicas "Dr. Serafn Ruiz de Zrate Ruiz", 2007)

Las mutaciones de c-Ki-ras, c-Ha-ras y c-N-ras se han detectado

aproximadamente en el 30 % de los cnceres humanos, y la sobreexpresin, en ms

de 50 %.

Por lo general, ocurren en un estadio temprano del desarrollo tumoral. Debido a su

importante papel en la carcinognesis, el conocimiento de las bases moleculares y

bioqumicas de la funcin de las protenas p21 Ras est siendo aplicado en el

desarrollo de nuevas terapias anticancerosas.


La protena RAS es una protena G monomrica, una pequea GTPasa, con

actividad reguladora GTP-hidrolasa, que alterna dos conformaciones

estructurales:

1. Una forma activada, donde la protena RAS est unida al GTP, llamada RAS-

GTP

2. Otra forma inactivada, donde la protena RAS est unida GDP, llamada RAS-

GDP

Uno de los mecanismo ms complejos para

adquirir la autonoma GS se derivan de

las alteraciones de los componentes del

circuito citoplasmtico que reciben la seal

de un ligando activado por GF receptores e

integrinas. La cascada SOS-Ras-Raf-

MAPK desempea un rol central

En un 25% de tumores humanos las

protenas Ras estn presentes en su forma

estructural alterada

CAPACIDAD ADQUIRIDA: INSENSIBILIDAD A SEALES ANTI-

CRECIMIENTO

Dentro de un tejido normal, existen mltiples seales anti-proliferativas que

controlan la homeostasis.

Las seales anti-crecimiento bloquean la proliferacin mediante dos mecanismos:

Cuando se ven forzadas a estar en su etapa Go, estado en el que se puede

revertir cuando la clula as lo requiera

Estado post-mittico, en la que no hay manera de revertir el anti-crecimiento

La clula cancerosa evade los mecanismo anteriores


Muchas de las seales antiproliferativas estn dirigidas al control de la protena

retinoblastoma (pRb), un importante gen supresor de tumores que se encuentra

modificado en un gran nmero de tumores.

Al activarse pRb se libera TGFb unos de los En clulas de mamferos, con retiro de

de los factores de crecimiento hubo detencin del ciclo en estadio temprano de G1,

en G0; mientras que el factor inhibidor del crecimiento (TGF ) lo bloque en G1

tardo.


CAPACIDAD ADQUIRIDA: EVADIR APOPTOSIS

Estudios en modelos de ratas y algunos anlisis descriptivos de biopsias humanas que

analizan la carciniognesis, se ha evidenciado una resistencia hacia la aopoptosis

El proceso de apoptosis

Los sensores que responden a las condiciones del ambiente extracelular e

intracelular de condiciones normales o anormales en las cuales la clula debe

morir o no.

Efectores que ocasionan la muerte

Ejemplo de ligando receptor:

IGF-1/IGF2, IGF-1R y IL-3/IL-3R, TNFalfa/TNF-R1 (Hanahan & Weinberg, 2000)

INFLAMACIN Y APOPTOSIS

La muerte celular programada es parte del desarrollo de los

tejidos y no provoca la respuesta inflamatoria caracterstica

de la necrosis

La apoptosis no se parece al tipo de reaccin resultante del

dao a los tejidos debido a infecciones patognicas o

accidentes.

En lugar de hincharse y reventar y por tanto, derramar su

contenido, posiblemente daino, hacia el espacio intercelular,

las clulas en proceso de apoptosis y sus ncleos se

encogen, y con frecuencia se fragmentan.

Muchas de las seales de apoptosis provienen de la mitocondria que responde a

seales pro-apoptticas por parte del citocromo C, un potente cataltico de

apoptosis

Citocromo c: Solo es funcional el holocitocromo c, no el apocitocromo sintetizado

en el citoplasma.

Se ha visto que la actividad inductora de apoptosis es independiente del estado

redox del cyt c. Se sabe que el cyt c es liberado de la mitocondria por variados

estimulos, entre los que se incluyen, agentes que daan el DNA, inhibidores de

kinasas, y la activacin de los recepotres (DR) de superficie.


CAPACIDAD ADQUIRIDA:

POTENCIAL DE REPLICACIN ILIMITADO

Hayfick (1997) demostr que las clulas en cultivo tienen un potencial replicativo finito.

2 procesos relacionados: senescencia e inmortalizacin.

La senescencia puede

evitarse (p.e. en

fibroblastos humanos

cultivados)

Al desactivar su pRb

y las protenas

supresoras de tumor

p53

Permite a las celular

continuar

multiplicandose

Hasta entrar en un

2do estado

denominado:

CRISIS (progresin del tumor)



Caractersticas del estado de crisis:

muerte celular masiva

desarreglo cariotpico asociado con la fusin

de los cromosomas

la aparicin ocasional de una clula variante,

que ha adquirido la capacidad de

multiplicarse sin lmite

INMORTALIZACIN



Este resultado sugiere:

Que en algn momento durante el curso de la progresin del tumor

La evolucin de las poblaciones celulares pre-malignas agotan su dotacin de

duplicaciones permitidos y slo pueden completar su agenda tumorgena al

violar la barrera de la mortalidad, adquiriendo potencial de replicacin

ilimitado.

Mantenimiento de los telmeros

(virtualmente evidente en todos los tipos de clulas malignas)


ANGIOGNESIS SOSTENIDA

Una vez que se forma un tejido la angiognesis es regulada cuidadosamente

Las clulas con lesiones de proliferacin anormales inicialmente carecen de capacidad angiognica, reduciendo su capacidad de expansin

Para progresar a un tamao mayor, las neoplasias incipientes deben desarrollar la capacidad angiognica.

Crecimiento de nuevos vasos sanguneos



Seales iniciadoras de angiognesis

Factor de crecimiento

endotelial vascular (VEGF)

Factores de crecimiento de

fibroblastos cidos y bsicos (FGF 1/2)

Estas se unen a los receptores transmembrana de

tirosina quinasa.

Actualmente existen ms de una docena de

factores inductores de angiognesis conocidos y

un nmero similar de protenas inhibidoras

endgenas.

La capacidad para inducir y mantener la

angiognesis parece ser adquirida en uno o varios

pasos discretos durante el desarrollo tumoral, a

travs de un "cambio angiognico" de la

inactividad vascular.



Los autores esperaban que la induccin de la angiognesis probara un evento temprano

o medio en muchos cncer humanos.

Los tumores parecen activar el interruptor angiognico al cambiar el equilibrio de los

inductores de la angiognesis y al compensar a los inhibidores

(alteracin de la transcripcin de genes: sobreexpresin de VEGF y/o FGFs o la reduccin

de inhibidores endgenos como trombospondina-1 o interfern ).

La evidencia disponible indica que:

los diferentes tipos de tumor usan distintas estrategias

moleculares para activar el interruptor de la angiognesis

Aqu surge la pregunta de si una sola terapia

antiangiognica ser suficiente para tratar todos

los tipos de tumores. ?


INVASIN TISULAR Y METSTASIS

Tarde o temprano durante el desarrollo del cncer-

la masa tumoral primaria promueve la salida de las

clulas, la invasin de tejidos adyacentes y el traslado

a sitios distantes donde fundaran nuevas colonias metstasis.

Metstasis responsable del 90% de las muertes de cncer en humanos.

La invasin y metstasis exitosa dependen de todas

las otras cinco capacidades distintivas adquiridas.

Los determinantes bioqumicos y genticos de

estas capacidades siguen sin entenderse.



Varias clases de protenas implicadas en la

inmovilizacin de las clulas a sus

alrededores en un tejido estn alteradas en

las clulas que poseen capacidades

metatsticas o invasivas.

Las protenas afectadas incluyen:

Molculas de adhesin clula-clula: CAMs

Molculas de adhesin clula-matriz

extracelular: Integrinas



La alteracin ms ampliamente observado en las interacciones del

medioambiente celular del cncer implica la E-cadherina

Una molcula homotpica de interaccin clula-clula expresada en las clulas

epiteliales.

El acoplamiento entre las clulas adyacentes por E-cadherina conjunta los resultados

de la transmisin de seales anticrecimiento a travs de contactos citoplasmticos

con -catenina a los circuitos de sealizacin intracelulares que incluyen el factor de transcripcin Lef/Tcf

La funcin de la E-cadherina est aparentemente perdida en la mayora de los cncer

epiteliales, por lo que E-cadherina sirve como un amplio supresor de invasin y metstasis

por las clulas epiteliales.



La colonizacin exitosa de estos nuevos sitios exige adaptacin, que se logra a travs de

cambios en el espectro de las subunidades de integrinas o mostradas por las clulas migratorias. As, las clulas del carcinoma facilitan la invasin al cambiar la expresin de las

integrinas.

Un segundo parmetro de la capacidad invasiva y metatstica involucra a proteasas

extracelulares.

En muchos tipos de carcinomas, proteasas que degradan la matriz no son producidos por las clulas

epiteliales de cncer, sino ms bien por los estromas reclutados y clulas inflamatorias.

La activacin de las proteasas extracelulares y las especificidades de unin alteradas de cadherinas,

CAMs e integrinas son claramente centrales para la adquisicin de invasividad y capacidad metatstica.

Esta capacidad de invasin y metstasis representa la gran ltima frontera para la investigacin

exploratoria del cncer.

ESTRS OXIDATIVO Y PEROXIDACIN LIPDICA

En toda clula normal existe un equilibrio

entre la accin de las sustancias prooxidantes

(oxidantes) y las antioxidantes.

En seres humanos

Mltiples procesos

asociados con la enfermedad

Incluyen entre sus causas o

consecuencias un desequilibrio


Qu son los prooxidantes? compuestos qumicos capaces de generar Especies Reactivas del Oxgeno (ERO/ROS) posterior a la ingestin de pesticidas,

insecticidas o algunos tipos de frmacos, entre otros.

El mecanismo oxidante presenta estrecha

relacin con la gnesis de radicales

libres, que son tomos o molculas con al

menos un electrn sin neutralizar, lo que

los hace intensamente reactivos.


Entre los radicales libres estn:

1) Algunas ERO como son el anin superxido (O2 - ), los radicales hidroxilo (OH), peroxilo (R-O2 ) y alcoxilo (RO), y el hidroperoxilo (HO2 )

2) Algunas Especies Reactivas derivadas del Nitrgeno, como son el xido ntrico (NO) y el dixido de nitrgeno (NO2 ), y

3) Los lipoperxidos o perxidos lipdicos (R-COO)

La generacin de ERO y un estado redox alterado son aspectos bioqumicos comunes en las clulas cancerosas.

Las ERO pueden reaccionar con los cidos grasos poliinsaturados de las

membranas lipdicas e inducir la peroxidacin lipdica.


Los lpidos contienen una gran cantidad de dobles

enlaces como los cidos grasos poliinsaturados y el

colesterol, que pueden ser sujetos a un dao

oxidativo

En el caso de los fosfolpidos de membrana

cuya destruccin peroxidativa de sus cidos grasos

poliinsaturados, generalmente resulta en un

debilitamiento de la funcin celular y las membranas

subcelulares lo que conduce a la muerte celular.


Estas cuatro vitaminas junto con

el glutatin son considerados

como agentes reductores, que

pueden donar electrones a las

ERO y a los lipoperxidos,

contrarrestando su potencial

oxidativo destructor.

Antioxidantes exgenos

Glutatin peroxidasa (GPX)

Superxido dismutasa (SOD)

Catalasas (CAT)

Antioxidantes endgenos

Vitaminas

(C, E, A en forma de caroteno y K)

Minerales

(Se, Mg, Zn, Mn, Cu, Fe)

Flavonoides

Antocianinas

Isoflavonas


Un cuerpo de evidencia sugiere que el estrs oxidativo y la resultante peroxidacin lipdica estn involucrados en diversos y numerosos estados patolgicos, incluyendo la inflamacin, aterosclerosis, enfermedades neurodegenerativas y cncer.

Ms all de la participacin de ERO en la carcinognesis, el aumento de los niveles de ERO puede inhibir el crecimiento de clulas tumorales. De hecho, en los tumores de estadios avanzados, un aumento adicional del estrs oxidativo, como la que ocurre cuando se usan varios medicamentos contra el cncer y en la radioterapia, pueden superar las defensas antioxidantes de las clulas cancerosas y los llevan a la apoptosis (Barrera, 2012).

REFERENCIAS

Barrera, G. (2012). Oxidative Stress and Lipid Peroxidation Products in Cancer Progression and Therapy. International Scholarly Research Network ISRN Oncology Volume 2012, Article ID 137289, 21 pages

Hanahan, D., & Weinberg, R. A. (2000). The Hallmarks of cancer. Cell, 100, 57-70.

Ilindain, Bascones; Moles, Gonzlez; Trapero , Campo; Martnez, Bascones;. (2006). Liquen plano oral (II). Mecanismos apoptticos y posible malignizacin. 22, 21-31.

Instituto Superior de Ciencias Mdicas "Dr. Serafn Ruiz de Zrate Ruiz". (2007). Expresin de las protenas p21 ras y cncer . Obtenido de http://www.google.com.mx/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=4&ved=0CC4QFjAD&url=http%3A%2F%2Fwww.medicentro.sld.cu%2Findex.php%2Fmedicentro%2Farticle%2Fdownload%2F733%2F748&ei=DCTUVP25OYiqggTWsoSYDw&usg=AFQjCNEXy34EM_bKU5DQbCvhUdKEStPXZg&sig2=3FPaklFG

rgano de difusin de la Academia Mexicana de Ciruga. (agosto de 2009). Ciruga y cirujanos. Cir Ciruj, 77(4), 255-341. Obtenido de http://www.amc.org.mx/web2/media/Libro-AMC-web_1.pdf

Ortz, G. (n.d.). Estudio toxicolgico Nutrisim. CIBO-IMSS. Guadalajara, Mxico. Tomado de http://es.slideshare.net/julioestrada/efecto-protector-en-la-isquemia. Recuperado el 5-feb-2015.

Rojas, M y cols (2010). Peroxidacin de lpidos y sus efectos sobre la salud. Lpidos y Salud; Vol 10 No 3.

Sosa Durn, E. E., & Garca Rodrguez, M. (abril-junio de 2013). Panorama epidemiolgico del cncer en Mxico. Revista mexicana de anestesiologa, 36(1), 130-132.

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