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RESUMEN EJECUTIVO

Evaluación del riesgo para la salud de las dioxinas:re-evaluación de la ingesta diaria tolerable (IDT)

Consulta de la OMS25 mayo 1998, Ginebra, Suiza,

Centro Europeo para el Medio Ambiente y la Salud Programa Internacional de Seguridad Química

INTRODUCCIÓNLas dibenzodioxinas policloradas (PCDD), dibenzofuranos policlorados (PCDF) y los bifenilos policlorados (PCB) constituyen un grupo de productos químicos persistentes en el medio ambiente. Una serie de dioxina o furano congéneres, así como algunas co-planar pcb han demostrado que ejercen una serie de respuestas tóxicas similares a los de 2,3,7,8 -tetraclorodibenzo-p-dioxina (TCDD), la dioxina más tóxica. Estos efectos incluyen toxicidad dérmica, inmunotoxicidad, efectos sobre la reproducción y teratogenicidad, trastornos endocrinos y la carcinogenicidad.

Durante los últimos años, los QUE Centro Europeo para el Medio Ambiente y la Salud (OMS- ECEH) ha coordinado un programa integral en colaboración con el Programa Internacional de Seguridad Química (IPCS) de PCDD, PCDF y PCB, con el objetivo de evaluar el posible riesgo para la salud y la prevención y el control de la exposición ambiental a la población en general para estos productos químicos.

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Varias reuniones en el ámbito de la evaluación del riesgo para la salud de dioxinas y compuestos relacionados han sido convocados. En una reunión celebrada en Bilthoven, Holanda (diciembre de 1990), una ingesta diaria tolerable (IDT) de 10 pg/kg p.c. de TCDD se estableció. Desde entonces, nuevos estudios epidemiológicos, datos y mecanicista han surgido, en particular con respecto al desarrollo neurológico, reproductivo y endocrino. Por lo tanto, QUE de ECEH y IPCS organizaron conjuntamente una consulta sobre la evaluación de los riesgos para la salud de las dioxinas: re-evaluación de la ingesta diaria tolerable (IDT). La consulta se llevó a cabo del 25 al 29 de mayo 1998 en la Sede de la OMS, Ginebra, Suiza, y a la que asistieron 40 expertos de Australia, Bélgica, Canadá, Dinamarca, Finlandia, Alemania, Italia, Japón, Nueva Zelandia, los Países Bajos, España, Suecia, Reino Unido y EE.UU. y por el personal del PNUMA, la IARC, el PIPPQ y QUE de ECEH. El Dr. John Christian Larsen fue elegido presidente, y el Dr. William Farland co- presidente, el Dr. Mark Feeley y el Profesor Dieter Schrenk(fueron elegidos co-ponentes, Drs F. X. Rolaf van Leeuwen y Maged Younes eran conjuntos secretario científico. Apoyo financiero fue proporcionado por el Ministerio alemán de Medio Ambiente, el Ministerio de Salud, Bienestar y Deportes, y el Ministerio de la Salud.

Como base para el debate durante la celebración de la consulta, se elaboraron documentos de trabajo antes de la reunión en: los riesgos para la salud de los bebés, el Cáncer y no cáncer los extremos en los seres humanos y los animales, aspectos mecanísticos, toxicocinética, modelado, exposición, la aplicabilidad de la EQT concepto y riesgo criterios de evaluación para las dioxinas en los diversos países.

La reunión fue inaugurada por el Dr. R. van Leeuwen (OMS-ECEH) quien dio la bienvenida a los participantes y presentó el objetivo de esta empresa ECEH/IPCS reunión: la evaluación del riesgo para la salud de las dioxinas considerando tanto clásicas metodologías de evaluación de riesgos y métodos de evaluación probabilística del riesgo, con el fin de establecer un TDI de dioxinas.El orador subrayó la importancia de una adecuada evaluación científica de todos los datos disponibles y subrayó la necesidad de transparencia en la derivación de un TDI.El Dr. M. Mercier (Director IPCS) dio la bienvenida a los participantes a la Sede de la OMS y expresó su agradecimiento por la estrecha colaboración entre la OMS-ECEH y el IPCS en este asunto. Señaló que la evaluación del riesgo de las dioxinas es un esfuerzo global en lugar de ser sólo un esfuerzo europeo, como se podía observar en la representación geográfica 2 de los expertos, y expresó su confianza en el conocimiento científico de los participantes de la reunión para llevar a cabo la importante tarea que le habían dado.

Exposición de Fondo EXPOSICIÓN Exposición de los seres humanos a los PCDD, PCDF y PCB puede ocurrir de fondo (medio ambiente) exposición y contaminación ocupacional y accidental.Más del 90 por ciento de la exposición de fondo se estima que se producen a través de la dieta, con alimentos de origen animal es la fuente predominante. PCDD y PCDF contaminación de los alimentos está causada principalmente por deposición de las emisiones procedentes de diversas fuentes (p. ej. incineración de residuos, en la fabricación de productos químicos) en tierras de cultivo y seguida por la bioacumulación masas terrestres y acuáticos de Chernóbil. Otras fuentes pueden incluir alimentos contaminados para el ganado vacuno, pollo y pescado, la incorrecta aplicación de los lodos de depuradora, las inundaciones de los pastos, efluentes residuales y ciertos tipos de procesamiento de alimentos. La información disponible derivada de numerosos estudios en países industrializados indica una ingesta diaria de PCDD y PCDF en el orden de 50 a 200 pg I-TEQ/persona/día, o 1-3 pg I-TEQ/kg de peso corporal/día para un adulto 60 kg. Esto se traduce en humano promedio los niveles de fondo en el rango de 10-30 pg I-TEQ/g lípido, lo que equivale a una carga corporal de 2 - 6 ng I-TEQ/kg de peso corporal. Si el pcb similares a las dioxinas (no-orto y mono-orto PCBs) también se consideran, el

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diario TEQ de admisión puede ser un factor de 2 ó 3 más. Particulares hábitos de consumo, en especial de un bajo contenido de grasa animal o el consumo de alimentos altamente contaminados puede conducir a mayores o menores los valores de ingesta EQT, respectivamente. La ingesta de PCDD/PCDF y PCB aumenta durante la infancia y se estabiliza en los adultos de unos 20 años de edad. Sin embargo, la admisión en un por kilo reduce en ese período debido a la cada vez mayor peso corporal. A pesar de las diferencias en los niveles absolutos de PCDD/PCDF/PCB, el congénere perfiles causados por contaminación de fondo son muy similares. Estudios recientes de los países que comenzaron a implementar medidas para reducir las emisiones de dioxinas en los finales de los 80, como los Países Bajos, el Reino Unido y Alemania, han demostrado disminuir PCDD/PCDF y niveles de PCB en los alimentos y, en consecuencia, una menor ingesta de estos compuestos por casi un factor de 2 en los últimos 7 años.

En comparación con los adultos, la ingesta diaria de PCDD/PCDF y PCB para bebés que toman el pecho sigue siendo 1-2 órdenes de magnitud superior a la base del peso del cuerpo. El más reciente estudio de campo mostraron diferencias entre los PCDD/PCDF y PCB contaminación de la leche materna, con los mayores niveles promedio en las zonas industrializadas (10-35 pg I-TEQ/g materia grasa de la leche) y menor en los países en desarrollo (< 10 pg I-TEQ/g grasa de la leche). Dentro de un mismo país una variación individual de un factor de 5 a 10 se observó en la mayoría los congéneres, principalmente debido a la edad de la madre, el número de los bebés que son amamantados, la duración del período de lactancia y los hábitos de consumo. Ahora hay una clara evidencia de una disminución de PCDD/PCDF los niveles en la leche humana en el tiempo, en casi todas las regiones de las que existen datos adecuados. El estudio de campo QUE también mostró que las tasas más altas de reducción se han en las zonas con mayor concentración inicial. Resultados más recientes en Alemania, reveló una disminución de PCDD/PCDF los niveles en la leche humana de aproximadamente un 65% entre 1989 y 1997. Estos datos apoyan la reducción considerable de la ingesta de PCDD y PCDF en los últimos años.

Exposición Accidental ejemplos bien conocidos de la exposición accidental de la población local a los PCDD, PCDF y PCB incluyen el incidente en Seveso, y los incendios en equipos eléctricos PCB. En Seveso, los niveles séricos de 2,3,7,8 -TCDD de hasta 56000 pg/g lípidos, con niveles medianos de 450 pg/g lípidos para la zona A y 126 pg/g de lípidos Zona B.alta exposición también puede ser causada por los alimentos contaminados accidentalmente. Ejemplos conocidos son la contaminación del aceite comestible, como el Yusho (Japón) y Yu-Cheng (Taiwán) intoxicación alimentaria. Para que un grupo de Yusho los pacientes, el promedio de incorporación por ingestión de la Kanemi aceite de arroz contaminado con PCB y PCDF y los bifenilos quarterphenyls (PCQs) fue estimado en 154000 pg I-TEQ/kg de peso corporal/día, que es de cinco órdenes de magnitud superiores a los promedios de admisión antecedentes en varios países.

Exposición Ocupacional actividades industriales en las que 2,3,7,8 -TCDD y compuestos relacionados son producidos involuntariamente, como la incineración de basura o la producción de determinados pesticidas o productos químicos también pueden resultar en exposición humana. Aunque muchas fuentes industriales de 2,3,7,8 -TCDD y compuestos relacionados han sido identificados y la exposición de los trabajadores se ha reducido o eliminado la mediana histórica 2,3,7,8 -TCDD los niveles en la sangre de los trabajadores expuestos, estimado por extrapolación a la hora de la última exposición, con valores que oscilan entre 140 y 2000 pg/g lípidos. Estas estimaciones son 1-3 órdenes de magnitud superiores a los niveles en la sangre de la población en general. Cargas corporales causados por exposición accidental o profesional mostrar patrones congénere que son diferentes de exposición de fondo y son generalmente dominados por unas pocas congéneres. Esto es debido a la exposición frente a exposición indirecta a través del suministro de alimentos donde bioacumulación podrá modificar patrones congénere.

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MECANISMO DE ACCIÓN

una amplia variedad de datos principalmente de TCDD sino también de otros miembros de la clase de compuestos similares a dioxinas ha demostrado la importancia de la Ah (dioxinas) receptor en la mediación de los efectos biológicos de las dioxinas. Estos datos se han recogido en muchos modelos experimentales en varias especies, incluyendo los seres humanos. La cadena de eventos moleculares por los cuales el ligando-receptor provoca estos efectos todavía no se entiende completamente.Sin embargo, alteraciones en las funciones bioquímicas y celulares se espera que constituyan la base de las dioxinas toxicidad. Estructura-actividad farmacológica y el ratón mediante estudios genéticos Ah receptor de células y animales deficientes han demostrado un papel clave para el receptor en la mediación de efectos tóxicos TCDD. Por ejemplo, la reducción o la falta de toxicidad aguda en ratones deficientes de receptor ha sido documentada. El receptor tiene dos grandes tipos de funciones: mejora de la transcripción de una batería de genes que contienen elementos sensibles en sus regiones promotoras y activación inmediata de las tirosinas quinasas. Un número de genes que codifican enzimas metabolizadoras de drogas, como el citocromo P4501A1, 1A2, 1B1, glutation S-transferasa, y UDP-glucuronosyltransferase son miembros de un gen receptor Ah batería. Alteración de la expresión de otras redes de genes pueden estar directa o indirectamente regulados por el receptor Ah. La activación del receptor de un ligando puede resultar en trastornos endocrinos y paracrinos y las alteraciones en el funcionamiento celular, el crecimiento y diferenciación Algunos de estos efectos se han observado tanto en los seres humanos y los animales, lo que sugiere la existencia de mecanismos comunes de acción.

TOXICOCINÉTICA

Toxicocinética los factores determinantes de las dioxinas y productos químicos relacionados con importantes dependen de tres propiedades: lipofilia, metabolismo y vinculante con el CYP1A2 en el hígado.Lipofilia aumenta con cloro y controles más absorción y tejido partición. Metabolismo es el paso limitante de la velocidad de eliminación. Los compuestos persistentes se metaboliza lentamente y eliminado, y por lo tanto se acumulan.Inducción del CYP1A2, el cual es parcialmente bajo el control del receptor aril hidrocarburos (AHR), conduce a secuestro hepático de TCDD. La estructura y relaciones de actividad para la inducción son diferentes de la de enlace a CYP1A2. Enlace a esta proteína hepática inducible resultados en no-lineal distribución tisular dependientes de la dosis:Como la dosis aumenta, la concentración relativa de los tejidos hepático disminuye mientras que aumenta en el hígado. La inducción de esta proteína se produce en los animales y las personas y los resultados en un aumento en la proporción de grasa hepática de estos compuestos. Este efecto tiene un menor impacto en la libre TCDD y el suero TCDD en el rango de la exposición del medio ambiente.Los determinantes fundamentales del comportamiento farmacocinético es similar en los animales y las personas. Varias sólidas bases fisiológicas clásicas y modelos han sido usados para describir el comportamiento cinético. Han contribuido a la comprensión de que la aparente media vida no es absoluta, sino que puede variar con la dosis, de la composición del cuerpo, la edad y el sexo.

Teniendo en cuenta que estos son persistentes, bioacumulative compuestos, ¿cuál es la dosis apropiada de métricas a utilizar para equiparar riesgo a través de las especies? Libre concentración en el tejido objetivo sería la medida más apropiada. Sin embargo, la carga corporal, que está altamente correlacionada con el tejido y concentración sérica, integra el diferencial medio vive entre especies. Muchas

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mayores dosis diarias son necesarias en el caso de los roedores para lograr la misma carga corporal, concentración o tejido, como un menor dosis diaria de las personas. Carga corporal se calcula fácilmente en las personas y los roedores. Por lo tanto, a fin de comparar los riesgos entre los seres humanos y los animales, la carga corporal es la métrica de elección.Es importante tener en cuenta que las previsiones de la carga corporal basada en las concentraciones de lípidos a altas exposiciones pueden subestimar el peso total del cuerpo y el exceso o subestimar tejido específico debido a las concentraciones del secuestro hepático. Uso de modelos PBPK puede fácilmente de interconversión de la carga corporal con concentración en los tejidos, así como con dosis diaria. Menos complicados modelos tales como el estado estacionario/ carga corporal modelos de cinética de primer orden se dan aproximadamente los mismos resultados en las exposiciones en las condiciones ambientales.

Hay una serie de semi-vidas aparentes en los diferentes PCDD, PCDF y PCB similares a las dioxinas. Sin embargo, la EQT es impulsado por un grupo relativamente reducido de estos compuestos.Cuando el problema de fondo son las exposiciones, una vida media similar a la de TCDD pueden ser utilizados, pero se subestima la exposición diaria de vida media corta y a sobrevalorar la exposición productos químicos para aquellos con más de media vida. Sin embargo, si el alto nivel de exposición, como en los entornos laborales, es importante que se incluyan los datos farmacocinéticos de los productos químicos.

Tabla 1.MÁS DELICADOS EFECTOS DE 2,3,7,8 -TCDD EN

Efecto Especie Exposicion(LOEL o LOAEL)

Efecto adversosEfecto en el desarrollo -Neurotoxicidad Mono 160 pg/Kg/d

Toxicidad reproductiva- Disminución de la cantidad de esperma

Rata 64 000 pg/Kg ***

Inmunotoxicidad Rata 100 000 pg/Kg ***

Inmunológico Ratón 10 000 pg/Kg ***

Hormonal (endometriosis) Res 160 pg/Kg/d

Efectos que puede o no puede conducir a efectos adversos

Efectos Bioquímicos

- CYPIA1 Rata, ratón 150 pg/Kg/d

-CYPIA2 Ratón 450 pg/Kg/d

-EGFR Rata 100 pg/Kg/d

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-IL 1 beta Ratón 300 pg/Kg/d

Efectos funcionales-Estres oxidativo Raton 450 pg/kg/d-poblaciones linfocitarias Mono 200 pg/kg/dNota***Una sola dosis

EFECTOS EN ANIMALES DE LABORATORIONo efectos carcinógenos una plétora de efectos se ha observado que aparecen en varios estudios en animales después de la exposición a PCDD, PCDF y dioxinas. El más amplio conjunto de datos sobre efectos dosis-respuesta está disponible para 2,3,7,8 -TCDD; se dispone de menos información para los demás dioxinas y compuestos similares. Por lo tanto, el enfoque de la evaluación de los datos de animales está en el efecto de 2,3,7,8 -TCDD.

Debido a la multitud de efectos diferentes en los diversos niveles de dosis tóxicas la más delicada y bioquímicos extremos se presentan en la Tabla 1. En este cuadro la información relativa a las tarifas más bajas dosis diaria o cuerpo las cargas resultantes de los efectos observados. Los efectos observados son caracterizadas como una adversa (tóxicos) o como un efecto bioquímico y funcional. Los efectos bioquímicos en el cuerpo más bajo cargas o concentraciones tisulares son las primeras expresiones de cascadas de eventos inducidos por compuestos similares a dioxinas que puede o no resultar en efectos adversos en el animal o sus descendientes.

Uno de los más sensibles los extremos (carga sobre un cuerpo base) son: endometriosis, de desarrollo neuroconductal (cognoscitivo) efectos, desarrollo de los órganos reproductores (recuentos de espermatozoides, malformaciones urogenitales femeninos) efectos secundarios y efectos inmunotóxicos, tanto de adultos como de desarrollo . Los más sensibles efectos bioquímicos son CYP1A1/2 inducción, EGF-receptor de reglamento y el estrés oxidativo (Tabla 1).

Las dosis más bajas que dan lugar a efectos estadísticamente significativos en los extremos más sensible después de la exposición, han dado lugar a cargas corporales (p. ej. 3 A 73 ng de TCDD/kg) en los animales que se superponen, en el extremo inferior del rango de cargas corporales expresado como TEQ que se presentan en la población general en los países industrializados están expuestos a los niveles de fondo de PCDD, PCDF y dioxinas.

Efectos carcinogénicos 2,3,7,8 -TCDD se ha demostrado ser carcinógeno en varios estudios crónicos en varios sitios en múltiples especies en ambos sexos. Los estudios a corto plazo la falta de directa del ADN- efectos dañinos como enlace covalente al ADN de TCDD, que pone de manifiesto que TCDD no está actuando como un iniciador de la carcinogénesis. Sin embargo, mecanismo secundario puede ser importante en la carcinogenicidad del TCDD y compuestos similares a dioxinas.

El más bajo con efecto adverso observado de TCDD en el Kociba estudio fue el desarrollo de adenomas hepáticos en ratas en una ingesta de 10 ng/kg de peso corporal/día y el nivel sin efectos observados fue de 1 ng/kg/día. En el nivel sin efectos observados, el cuerpo las cargas 60 ng TCDD/kg p.c.

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TCDD también causa tumores de la tiroides en ratas macho. Ello se ha indicado a través de un mecanismo que implica hormona tiroidea metabolismo alterado, y de los consiguientes aumentos de mecanismos de retroalimentación (TSH), lo que se traduce en una estimulación crónica proliferativa de las células foliculares tiroideas.

Estudios en la piel del ratón compatible con una falta de iniciar actividad y capacidad para promover el crecimiento de las lesiones iniciadas con anterioridad indicativo de una promoción. También es compatible con un mecanismo no genotóxico de la inducción de higado de TCDD. La capacidad de TCDD en proliferación y mejorar los procesos de apoptosis inhibir las lesiones hepáticas focales también apoya un mecanismo indirecto de carcinogénesis.

Varios PCDD y PCDF, no-orto y mono-orto PCBs también han demostrado ser promotores tumorales.

EFECTOS EN LOS SERES HUMANOS

En la evaluación de la evidencia de los efectos de PCDD, PCDF y PCB, sólo los estudios con suero o tejido adiposo se consideraron las mediciones.

Datos de la carcinogenicidad en seres humanos

Más estudios informativos para la evaluación de la carcinogenicidad de 2,3,7,8 -TCDD son cuatro estudios de cohortes de los productores de herbicidas (una en cada uno de los Estados Unidos y los Países Bajos, dos en Alemania), y una cohorte de residentes en una zona contaminada de Seveso, Italia. Además, el estudio de cohortes del CIIC incluye tres de los cuatro cohortes de alta exposición y otros grupos industriales, muchas de ellas no informó en otras publicaciones, así como algunos profesionales aplicadores herbicidas.

La mayoría de los estudios epidemiológicos se considera la exposición a mezclas de PCDD incluyendo TCDD, como contaminantes de fenoxi herbicidas y clorofenoles. Las cohortes examinadas en estos estudios epidemiológicos no permiten hacer una evaluación de los riesgos asociados con la exposición a mayor PCDD separada de la exposición a TCDD. Estos estudios implican sujetos con las más altas que se han registrado las exposiciones de 2,3,7,8 -TCDD. En estas cohortes en los niveles de lípidos en la sangre de 2,3,7,8 -TCDD estima a la vez pasada de exposición eran 2000 ng/kg (media) (hasta 32.000 ng/kg) en los ESTADOS UNIDOS cohorte, 1434 ng/kg media geométrica (rango 301 - 3683 ng/kg) entre los trabajadores involucrados en la limpieza de un TCP accidente de reactor en la cohorte Holandesa, 1008 ng/kg (media geométrica) en el grupo de los trabajadores con graves accidentes en el cloracné cohorte en Alemania, y hasta 2252 ng/kg en la cohorte Boehringer en Alemania. Estos calculado sangre 2,3,7,8 -TCDD los niveles de los trabajadores en el momento de la exposición fueron en el mismo rango que la estima los niveles en la sangre en el Kociba dos años estudio de carcinogenicidad en ratas. Las exposiciones de Seveso (mediana en la zona A 443 ng/kg; el promedio en la Zona B, 94 ng/kg) fueron, en promedio, inferiores a los de la industrial cohortes.La parte superior de la horquilla de la alto-individuos expuestos fue similar a la de los cohortes laborales (superior percentil 75 en la Zona A, alrededor de 2000 ng/kg); hubo 736 personas en la zona A.

Ha aumentado los riesgos de todos los cánceres combinados fueron vistos en el trabajo los estudios de cohorte. La magnitud del aumento fue en general baja y fue superior en el de cohortes considera que tienen la mayor 2,3,7,8 -TCDD exposición. Positiva dosis - respuesta las tendencias de todos los tipos de cáncer combinados estaban presentes en la mayor y más expuesta cohorte Alemana, y en la "pequeña Alemania cohorte donde se produjo un accidente con la liberación de grandes cantidades de 2,3,7,8 -TCDD. Un aumento de los riesgos de todos los tipos de

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cáncer combinados también se hicieron notar en el largo período de tiempo de latencia de cohorte de los Estados Unidos, y entre los trabajadores con las exposiciones más intensas en el estudio holandés. Estas tendencias positivas con una mayor exposición tienden a reforzar la asociación positiva entre todos los cánceres combinados y la exposición. El alemán más grande cohorte evaluó dosis-respuesta, tanto para estimar la exposición a TCDD y de PCDD/PCDF uso de I-TEQ y se identifica una tendencia positiva en ambos análisis. En Seveso, todos de mortalidad por cáncer no difieren significativamente de lo esperado, en cualquiera de las zonas contaminadas, aunque el exceso de los riesgos se ven determinados cánceres.Seguimiento de la cohorte Seveso ha sido más corta que para las cohortes laborales. En la mayoría de estos estudios se observaron más riesgos para el sarcoma de tejidos blandos y cáncer de pulmón, linfoma no Hodgkin y los cánceres del tracto digestivo. El exceso estadísticamente significativa los riesgos individuales se observaron en las cohortes de una variedad de otros tipos de cáncer como el mieloma múltiple, la cavidad oral, el cáncer de riñón, leucemia y cáncer de mama en las mujeres.

Un único estudio en Seveso examinado cáncer en los menores de 0 a 19 años de edad. El exceso se observaron riesgos de ovario y cáncer de la tiroides y para alguna neoplasia del tejido hematopoyético; estos resultados se basan en números pequeños.

Dos estudios han evaluado el riesgo entre los sujetos expuestos a aceite de arroz contaminado en Japón (Yusho) y Taiwán (Yucheng tenían una). Los japoneses aceite contenido en la orden de 1000 mg/kg de PCB y 5 mg/kg PCDF. Las estimaciones de la ingesta se basan en un estudio de 141 casos (Masuda, 1994). Estos pacientes consumen alrededor de 600 ml de aceite en aproximadamente un mes, e ingieren aproximadamente 600 mg de PCB y 3.5 mg de PCDF total. Suponiendo un peso corporal de 60 kg, la dosis diaria fue así: 0,33 mg de PCB/kg/día y 0.002 mg PCDF/kg/día. Los taiwaneses aceite que contiene alrededor de 100 mg/kg de PCB y 0,4 mg/kg PCDF. Las estimaciones se basan un estudio de 99 casos. Los pacientes consumieron aproximadamente 1 gramo de PCB y 3,8 mg de PCDF en un período de aproximadamente 10 meses. Dosis Diarias fueron de aproximadamente 0,06 mg de PCB/kg/día y PCDF 0,0002 mg/kg/día. El aceite de arroz contaminado contiene una mezcla compleja de compuestos clorados anillo, incluyendo las dioxinas y los PCB no similares a las dioxinas, PCQuaterphenyls, PCTerphenyls, así como la PCDF. Hubo un exceso de riesgo cáncer de hígado Japón (OR = 3.1 ) a los 22 años de seguimiento, y no el exceso de riesgo en Taiwán (OR = 0,8 ) en 12 años.

En resumen, la evidencia epidemiológica de los más altamente 2,3,7,8 -TCDD- expuestas cohortes estudiadas produce la evidencia más clara de un aumento de los riesgos de todos los tipos de cáncer combinados, junto con menos evidencia sólida de un mayor riesgo de cánceres de determinados sitios. El riesgo relativo de todos los tipos de cáncer combinados en los más expuestos y largo retardo de cohortes es la 1.4. Aunque este riesgo relativo no es probable que se explique por factores confundidores, esta posibilidad no puede excluirse. Debe tenerse en cuenta que la población en general está expuesta a de 2 a 3 órdenes de magnitud menores niveles de TCDD, y de 1 a 2 órdenes de magnitud menores niveles de PCDD/PCDF de los experimentados, como un equivalente dosis de por vida en las poblaciones industriales o la población de Seveso.

Efectos no cancerosos en los niños y las niñas

USA mide con exposición de fondo Los PCB han sido seguidos desde 1980, y 2 cohortes de nacimiento Holandés con medida los niveles de fondo de los PCB, los PCDD y los PCDF se han seguido desde 1990. En Asia, se dispone de algunos datos sobre los niños japoneses expuestos a la contaminación v aceite de arroz, y seguimiento detallado está disponible en v los niños expuestos en Taiwán. El 10

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percentil superior estimado total de PCB en la leche materna los lípidos entre las madres de la cohortes NOS fue alrededor de 1.5 mg/kg; la medición del BPC específicos fue limitada por métodos de análisis disponibles en el momento de los estudios. Las madres de estas cohortes también están expuestas a otros plaguicidas clorados y metales pesados. En los Países Bajos el TCDD cohortes I-TEQ concentración en la leche humana fue 30,2 pg/g lípido (rango 11,1 - 76,4 pg/g) y la concentración de PCB estimado fue de 0.64 µg/g lípidos.

Neurodesarrollo retrasos y efectos neurocomportamentales hipotonía neonatal se ha producido incluso en las tres mayores cohortes, dos en los ESTADOS UNIDOS y uno en los Países Bajos, aunque la edad en la cual se produjeron efectos y las pruebas que se utilizan para detectar los que no eran los mismos.En las dos cohortes los efectos neurocomportamentales se limita a los bebés con el último decil de exposición transplacentaria, con alguna indicación de un efecto lineal.Los niveles de la hormona tiroidea se evaluaron en las dos cohortes en los Países Bajos, con exposición similar a los PCDD/DFs y total. Exposición in utero a total EQT, medida en la leche materna, puede haber influido en hormona tiroidea (TT4, TSH) en los lactantes de hasta 3 meses de edad. En Japón y Taiwán efectos sobre los niños que han estado expuestos a los contaminantes v en el aceite de arroz incluyen defectos ectodérmica, persistentes retrasos en el desarrollo, el bajo peso al nacer, trastornos de la conducta leve persistente, disminución de longitud del pene en la pubertad, la altura reducida de las niñas en la pubertad y a la pérdida de la audición. Sin embargo, cabe señalar que no está claro en qué medida similar a las dioxinas y/o no similares a las dioxinas son compuestos que contribuyen a esos efectos cuando se considera la mezclas complejas que individuos humanos están expuestos. En todos los estudios de los bebés y los niños, los efectos se han asociado principalmente con in utero, en lugar de la exposición. Niños lactantes en el Rotterdam/Groningen cohorte se ha demostrado que un mejor desarrollo neurocomportamental en comparación con los bebés alimentados con leche de fórmula. Dentro del grupo de niños de pecho, sin embargo, los de mayor exposición en la cohorte total de EQT (> 50 pg/g materia grasa de la leche) tienden a tener peor neuroconductal los resultados de la prueba (Bayley PDI) en comparación con los de menor exposición (< 50 pg TEQ/g materia grasa de la leche).

En los niños en Seveso que fueron altamente expuestos a TCDD, pequeño, elevaciones transitorias de las enzimas hepáticas, recuento total de linfocitos y subconjuntos, la actividad del complemento, como de los no permanentes se observaron cloracné.También una alteración de la proporción de sexos (mujeres y varones el exceso) se observa en los niños nacidos de padres altamente expuestos a TCDD.

Efectos no cancerosos en los adultos

Varios persistente, la exposición de sus efectos se produjo en dos o más poblaciones de adultos expuestos a los PCDD, PCDF y dioxinas. Estas poblaciones incluyen los cohortes industrial se ha descrito anteriormente: Fuerza Aérea de los EE.UU. Rancho Las Manos (expuestos a TCDD durante la pulverización del Agente Naranja, TCDD niveles séricos promedio de extrapolar en el momento de la exposición en torno a 50 pg/g lípidos), los Centros para el Control de Enfermedades Experiencia de Vietnam Estudio (expuestos a TCDD durante un año en Vietnam, TCDD niveles séricos promedio en el momento del estudio en 1987, 4 pg/g lípidos), y la Directiva Seveso, Yusho y Yucheng tenían una cohortes. Los efectos son elevados GGT en la NIOSH, Rancho Las Manos y experiencia de Vietnam cohortes (NIOSH: fuera de alcance los niveles de GGT, OR=2,27 , IC del 95 %, 1,17 -4,39 : Experiencia de Vietnam estudio: O 1.3 , IC del 95 %, 1.0 - 1.8 :Rancho la concentración media Mano en mayor grupo expuesto 33,3 pg/g lípido TCDD en comparación con grupo referente, p<0,001 ); estadísticamente significativas

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relacionadas con la dosis aumenta en los niveles de triglicéridos en la cohorte (NIOSH, el aumento significativo en la Finca Las Manos con TCDD concentraciones séricas por encima de los 15 pg/g lipd; media aumentó significativamente los niveles de glucosa de ayuno entre Rancho Las Manos con 2,3,7,8 -TCDD concentraciones > 94 pg/g lípidos (OR=1,5 , IC del 95 %: 1.2 , 2.0 ), un aumento de la prevalencia de la diabetes entre los trabajadores de la NIOSH cohorte con las concentraciones séricas superiores a 1500 pg/g lípido y la mortalidad de la diabetes entre las mujeres de todas las zonas de Seveso, particularmente en la zona B (zona A, Obs=2, RR=1,8 ; IC del 95 %: 0,4 -7,3; Zona B, Obs=13, RR=1,9 ; IC del 95 %: 1,1 -3,2; Zona R, Obs=74, R. R. 1.2 , 95% IC 1,0 -1,6). El incremento de la mortalidad por enfermedades cardiovasculares en cohortes múltiples industriales y en los varones de las zonas A y R de la Directiva Seveso cohorte. Positiva dosis-respuesta se observó también las tendencias de la cardiopatía isquémica en la

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Table 2. Estimated tissue concentrations in human populations exposed to dioxin and dioxin-like compounds

Study Population (date of exposure)

Exposure Circumstance

Primary Exposure

No. of Samples

Serum Level at Time of Study (pg/g lipid)

Estimated concentrationexposure (pg/g

Yusho (1968)

Japan: Ingestion of contaminated rice oil

PCBs PCDFs PCQs PCTs

Adipose tissue wet weight within 1 year of end of exposure.2.8 mg/kg PCBs,5.7 mg 2,3,4,7,8 PeCDF, 1.7g Hx total

NA

Yucheng (1979)

Taiwan: Ingestion of contaminated rice oil

PCBs PCDFs PCQs PCTs

Lipid adjusted serum within 1 year of end of exposure60 mg/kg total PCB (range 4-188)0.14 g/kg PCDF (range 0-0.27)

NA

Seveso (1976)

TCP reactor release

TCDD 1976Zone A: 296

Zone Bmax:80

Zone R: 48

1992Zone A: 6Zone B*: 52Zone R: 52

1976Zone A: ND-56,000 (median=450) Zone B: ND -1450 (median=126) Zone R: ND-100 (median= 50)

1992Zone A: 61.5 (mean)

71.5 (median) Zone B: 16.8 (mean)

12.5 (median) Zone R: 5.3 (median)

5.5 (median)

Zone A:333.8388.7

Zone B: 111.4

* randomly selected

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Table 2. Estimated tissue concentrations in human populations exposed to dioxin and dioxin-like compounds (cont’d)

Cohorts industriales

NIOSH

Netherlands

BASF

Boehringer- Ingelheim

TCPproduccion

TCDD 253

48

138

48

ND-3300median: 90mean: 220

geom. mean 22.9 (production)87.2 (accident)

15.4 (geom)

84.1(median): 5 yrs after end of experiment

48.9 (median):11yrs after end of experiment

ND-32,000median: 2,000

geom. Mean 286 (17-1160)1434 (301-3683)

approx. 400

141 (3-2252)

ND-6400median: 400

geom.mean 57 (3-232)287 (60-737)

approx. 80

28 (1-450)

U.S. Air Force Ranch Hand

Aerial spraying of Agent Orange in Vietnam

TCDD ND-800median:12.4

approx. 50 approx. 10

General population (Germany, 1996)

Background PCDD PCDF

139 mean: 16.1median: 15.2Lowest: 7.395% 26.7

NA range: 1.5-5 ng (I)TEQ/kg.bw

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expuesto trabajo de Alemania estudio de cohortes ocupacionales, los Países Bajos y la IARC cohorte multicéntrico. Yucheng tenían una Yusho y entre los adultos, la exposición crónica de efectos incluidos cloracné, conjuntivitis y los quistes sebáceos y la inflamación, velocidad de conducción nerviosa disminuida, fatiga y malestar general, hiperpigmentación, hiperqueratosis, y el aumento de la mortalidad de los no-maligna enfermedad hepática.

En resumen, no se evaluaron los extremos entre los grupos expuestos a las dioxinas, similares a las dioxinas y los PCB no similares los compuestos aromáticos en una variedad de escenarios de exposición, a partir de antecedentes de muy alto riesgo. Entre los niños expuestos in utero a los niveles de fondo, efectos secundarios incluyen sutiles retrasos en el desarrollo (EE.UU. y los niños Holandeses) y hormona tiroidea alteraciones sutiles (Holandés los bebés a la edad de 3 mes). Varios, efectos persistentes entre los niños expuestos en Yusho y Yucheng tenían una exposición transplacentaria que había. De los muchos efectos evaluados en las poblaciones de estudio adultos expuestos, muchos de ellos eran efectos transitorios desapareciendo después del final de la exposición. Algunas condiciones parecen estar en exceso entre la cohorte expuesta en comparación con grupos no expuestos como referente las alteraciones en los lípidos, glucosa en plasma en ayunas y GGT concentraciones así como la tasa de mortalidad por enfermedad cardiovascular. Ambas cohortes de Asia mostraron un exceso de muerte no maligna enfermedad hepática.

DOSIS-EFECTO MODELADO

Las cuestiones fundamentales relativas a modelos que se debatieron fueron: la adecuación de los conjuntos de datos de los parámetros pertinentes, el tipo de modelo utilizado, el grado de incertidumbre en el modelo, y la transparencia del modelo con respecto a la base supuestos. El modelo requiere validación, por ejemplo, con varios conjuntos de datos, antes de su aceptación; muchas veces esto no se cumple. Además, la utilización de los datos en bruto en lugar de datos de resumen, mejorar sustancialmente los modelos.Cáncer en los seres humanos La elección de conjuntos de datos está determinado en gran medida por la riqueza y la exhaustividad de los datos. Por lo tanto, modelos de cáncer en los seres humanos, los más útiles son los conjuntos de datos industriales de cohortes en sus 1997 IARC monografía. En todas estas cohortes, la exposición se calcula a partir de los niveles en suero medido después de la exposición ha cesado.Media carga corporal a lo largo de la vida se calculó suponiendo constantes los niveles de fondo de exposición antes y después de terminada la relación laboral, y una asunción de exposición continua a TCDD solo en el lugar de trabajo. La parte posterior cálculo a partir de los lípidos séricos ajustar los niveles observados después de la final de la exposición industrial supone una constante de la vida media de 7,1 años.El exceso de riesgo a lo largo de la vida produce una carga corporal de 3 -13 ng/kg, la cual se asocia con una dosis diaria en un rango de 2 a 7 pg/kg/día. Si el riesgo está relacionado con exposición máxima, en lugar de exposición continua, la estimación sería baja. Si la mayoría de la exposición en el estudio de cohortes se ha producido la primera en lugar

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de manera uniforme a lo largo del trabajo, de la ED01 aumentaría en aproximadamente un factor de tres. Es importante señalar que la exposición media a través del tiempo no es muy diferente de estos valores (por ejemplo, en la cohorte NIOSH en la parte inferior "exposición" grupo, aquellos con menos de un año de la exposición en el trabajo, dio lugar a una vida útil media de aproximadamente 10 ng/kg). Sin embargo, el modelo asume linealidad dentro del rango de los datos, lo cual es probable que proporcione una posición conservadora. %1 UN modelo de hazard multiplicativo lineal fue utilizada para estimar la pendiente, con una estimación máxima verosimilitud. El ED01 para mantener el estado de equilibrio de carga asociada a un estudios de cáncer Experimental dos enfoques para la elaboración de los modelos se utilizaron: mecánico y ajuste de curvas. Es importante tener en cuenta que el modelo mecanístico había muchas suposiciones y otros supuestos que pueden ser igualmente plausible y puede dar lugar a otros modelos que describen adecuadamente los conjuntos de datos.

Vida riesgo de cáncer asociado con un estado constante de 2,6 ng/kg, resultante de una exposición diaria de 150 pg/kg/día. Así, mientras que el ED01 en una dosis diaria de los roedores es mucho más alta que la de los seres humanos, el estado estacionario de los roedores carga corporal se encuentra en el mismo rango que el estimado para los seres humanos. Esto es debido a las diferencias farmacocinéticas entre las especies. %1 Modelo mecanístico molecular, celular, y los datos de la promoción fue utilizada para predecir la incidencia de tumores hepáticos en la hembra ratas Sprague Dawley Kociba observada en el estudio. El modelo supone que el aumento inducido por exposición a las dioxinas proliferación celular e indirectamente condujo a un aumento de tasa de mutación debido a la inducción de las enzimas hepáticas que conducen al estrés oxidativo. La hipótesis de que no se ha probado efecto mutacional y no podría ser rechazada por este modelo. Cada parte de la modelo fue autorizado a variar independientemente y no estaba limitada a priori a una asociación lineal o no lineal. El último modelo lineal mejor exceso

Curvas de La Modelo Armitage-Doll modelo se utiliza para calcular un parámetro de forma para describir los resultados de múltiples estudios animales tumor en ratas y ratones. La forma de la curva puede ser montado por lineal o no lineal de las funciones de la alimentación. 8 De los 13 estudios se ajusta mejor mediante un modelo lineal. Sin embargo, los datos pueden ser descritos por un modelo no lineal. El ED01 basado en un estado estacionario carga corporal oscila entre 10 ng/kg a 746 ng/kg, asociado con dosis diarias de 1,3 ng/kg/día a 41,4 ng/kg/día. Si estos resultados se comparan con las estimaciones del cáncer humano, el cuerpo nuevamente las cargas son similares, pero las dosis diarias, como es de esperar en el caso de consideraciones farmacocinéticas, son mucho más altos en ratas y ratones. El animal las estimaciones no suponen una gran extrapolación para pasar de los datos observados en una calculada ED01.

No cáncer modelos no han sido evaluados para efectos no cancerosos en los seres humanos. El animal conjuntos de datos que se habían basado los con al menos cuatro grupos de dosis y de aquellas en las que una máxima respuesta, por lo menos, si no se logra. La Colina ecuación fue utilizado con mínimos cuadrados no lineales para ajustarla a los parámetros y ponderada en función de la varianza observada y de la formación se aplica para evaluar la linealidad o no linealidad. En estudios de dosis múltiples, la media carga corporal en el estado estacionario se calculó como en los estudios de cáncer. Estudios para el bolo, la carga corporal

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se supone que es equivalente a la dosis administrada o que el estimado por cálculo en el momento de la respuesta basada en la medición de primer orden cinética de eliminación.Modelado de 45 no de los estudios de cáncer en roedores han demostrado que 21 fueron mejor equipado por un corto modelo lineal, mientras que 24 no linealidad. La bioquímica finales fueron principalmente lineal; pero la mayoría de las finales fueron adversas no lineal. Sin embargo, la disminución de espermatozoides tras exposición prenatal es lineal.Cuando el ED01 para la bioquímica extremos se comparó con el observado LOEL, el ED01 era con frecuencia superior al la respuesta medida. Esto puede reflejar las mediciones sensibles que puede hacerse de las respuestas bioquímicas. La disminución de recuento de espermatozoides, el ED01 era inferior al LOAEL. Esto puede reflejar sensibilidad de medición, diseño del estudio, y la complejidad de la respuesta. En algunos estudios, la estimación de la respuesta máxima era problemático y la plausibilidad biológica de la curva se ajusta estaba claro, lo que pone de manifiesto la necesidad de modelos mecanísticos de cáncer los extremos, ya que el exceso. Uso de esta metodología permite la comparación entre las respuestas. %1 La utilidad de los modelos es que permiten que un método común de comparación, por ejemplo, una metodología comparativa es menos sensible a la "capacidad de detectar" una respuesta sobre la base de diferentes diseños de estudio utilizados para evaluar diferentes puntos finales. Es importante señalar que el ED01 para muchas de las no relacionadas con el cáncer entre los extremos de <1 a 100 ng/kg de peso. Esto también es cierto para el cáncer.

Con respecto a la importancia de los modelos para la valoración del riesgo en seres humanos para las dioxinas, las predicciones de los efectos fueron comparados con los datos reales. A veces, las obvias discrepancias surgen, lo que conduce a la precaución en el uso de los modelos. Si bien se reconoce que el modelado no es adecuado para la evaluación del riesgo de las dioxinas y sin embargo, proporciona una visión adicional en los datos de la observación, y se añade a la transparencia de la revisión.

APLICABILIDAD DE LA FTE CONCEPTO

La naturaleza compleja de policlorodibenzo-p-dioxinas (PCDD), dibenzofuranos policlorados (PCDF) y bifenilos policlorados (PCB) las mezclas complica la evaluación de los riesgos para los seres humanos.Para este propósito, el concepto de factores de equivalencia tóxica (FET) se ha desarrollado y ha sido introducida para facilitar la evaluación de los riesgos y el control regulador de la exposición a estas mezclas. Valores de FET de congéneres individuales en combinación con la concentración de los productos químicos pueden ser utilizadas para el cálculo de la TCDD total concentración equivalentes tóxicos (EQT) aportado por todos los congéneres de dioxinas en la mezcla mediante la ecuación siguiente dosis que asume la aditividad:

EQT = ∑ (PCDDi × TEFi) + ∑ × TEFi) + ∑ (PCBi × TEFi) (PCDFiLa mayoría de los estudios que evalúan la manera en que binario y mezclas complejas de pcb similares a las dioxinas de PCDD, PCDF y PCB congéneres interactúan para causar toxicidad han demostrado que la interacción no difiera significativamente de aditividad dosis.

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Esto incluye las investigaciones llevadas a cabo en diferentes clases de vertebrados (peces, aves y mamíferos) y mezclas de interés medioambiental. FET de compuestos similares a dioxinas sólo se aplican a Ahr de las respuestas mediadas por. Los criterios para la inclusión de una sustancia en el TEF de compuestos similares a dioxinas que el compuesto debe:•• muestran una relación estructural con los PCDD y PCDF •• enlazar con el receptor Ah Ah •• Obtener mediada por receptor bioquímicas y respuestas tóxicas •• Ser persistente y se acumulan en la cadena alimentariapara evaluar la equivalencia de los mamã feros un grupo de expertos convocado por la OMS aplicó recientemente un enfoque escalonado en el que los resultados de los estudios de toxicidad en animales, en especial las que entrañan (sub)exposición crónica, se les dio mucho más peso que los resultados de estudios in vitro o bioquímicos. Los resultados de esta actividad se resumen en la Tabla 3.

Table 3. WHO TEFs para la evaluación del riesgo humano en base a las conclusiones de la reunión de la Organización Mundial de la Salud en Estocolmo, Suecia, 15-18 de junio de 1997 (Van den Berg et al., 1998).

Congénero valor TEF Congénero valor TEF

Dibenzo-p-dioxins Non-ortho PCBs2,3,7,8-TCDD 1 PCB 77 0.00011,2,3,7,8-PnCDD 1 PCB 81 0.00011,2,3,4,7,8-HxCDD 0.1 PCB 126 0.11,2,3,6,7,8-HxCDD 0.1 PCB 169 0.011,2,3,7,8,9-HxCDD 0.11,2,3,4,6,7,8-HpCDD 0.01 Mono-ortho PCBsOCDD 0.0001 PCB 105 0.0001

PCB 114 0.0005Dibenzofurans PCB 118 0.00012,3,7,8-TCDF 0.1 PCB 123 0.00011,2,3,7,8-PnCDF 0.05 PCB 156 0.00052,3,4,7,8-PnCDF 0.5 PCB 157 0.00051,2,3,4,7,8-HxCDF 0.1 PCB 167 0.000011,2,3,6,7,8-HxCDF 0.1 PCB 189 0.00011,2,3,7,8,9-HxCDF 0.12,3,4,6,7,8-HxCDF 0.11,2,3,4,6,7,8-HpCDF 0.011,2,3,4,7,8,9-HpCDF 0.01OCDF 0.0001

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Mientras que la aditividad predomina en la mayoría de los estudios experimentales, no aditivo de las interacciones de PCDD, PCDF y mezclas de PCB se han registrado más de medio ambiente en los niveles de exposición. Estos no se consideran los efectos aditivos que se debe a múltiples mecanismos de acción de congéneres individuales y/o a las interacciones farmacocinéticas. Para el mono-orto PCBs especialmente, algunos extremos, como carcinogenicidad, porfirina acumulación, alteraciones en las concentraciones circulantes y hormona tiroidea neurotoxicidad pueden surgir por tanto Ah mediada por receptor y no Ah mediada por receptor.

Además, no-Ah mediada por receptor mecanismos de acción de la mono-orto pcb puede ser compartido por algunos di-, tri-, tetra-cloro orto-sustituidos. Esto aumenta incertidumbre en el uso de FET de mono-orto. Reconociendo que estos y otros existen incertidumbres en el uso de la TEF concepto evaluación del riesgo para la salud humana, desde el punto de vista pragmático sigue siendo el método más factible. Uso de TCDD como la única medida de la exposición a la dioxina de PCDD, PCDF y PCB gravemente subestima el riesgo para los seres humanos de la exposición a estas clases de compuestos. Por lo tanto, el TEF es recomendado para expresar la ingesta diaria en los seres humanos de PCDD y PCDF, no-orto PCBs y mono-orto pcb en unidades equivalentes de TCDD (EQT) en comparación a la ingesta diaria tolerable (IDT) de TCDD.

EVALUACIÓN Y CONCLUSIONES

Exposición una cantidad considerable de información sobre las concentraciones de PCDD/PCDF y una información limitada sobre los PCB similares a las dioxinas en muestras ambientales, alimentos, tejidos humanos, así como la leche materna están disponibles para un número de países industrializados. La información indica que las concentraciones de estos compuestos han disminuido durante los últimos 10 años, principalmente debido a las regulaciones que han limitado su dispersión en el medio ambiente y, por tanto, la cadena alimentaria.

La información derivada de estudios de alimentos en numerosos países industrializados indica una ingesta diaria de PCDD y PCDF en el orden de 50 a 200 pg I-TEQ/persona/día o 1-3 pg I-TEQ/kg de peso corporal/día para un adulto 60 kg. Esta entrada resultados en tejidos humanos niveles promedio en el rango de 10-30 pg I-TEQ/g lípido, el equivalente a una carga corporal de 2-6 ng I-TEQ/kg de peso corporal. Si el pcb similares a las dioxinas (no-orto y mono-orto PCBs) también se consideran, la ingesta diaria EQT puede ser superior en un factor de 3 veces.

Basado en los resultados de la más reciente estudio de campo que en la leche materna humana las concentraciones de los contaminantes, el promedio PCDD/PCDF niveles, expresó en un I-TEQ, variaron de menos de 10 pg/g grasa de la leche en los países en desarrollo a 10-35 pg/g grasa de la leche en los países industrializados. Cuando los PCB similares, se aumenta la concentración total de EQT en el orden de 2 veces. Por ejemplo, en una gran muestra de leche materna holandés las muestras recogidas en 1990-91, la concentración media de PCDD/PCDF EQT fue 34,4 pg/g grasa de la leche; cuando se incluyeron los PCB similares en el

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cálculo, el valor total de EQT aumentó a 72,3 pg/g grasa de leche. La ingesta diaria media de una mama de lactantes, sobre la base del peso del cuerpo, por lo tanto puede ser casi 1-2 órdenes de magnitud mayor que la de un adulto. Cabe señalar que la mayoría de los países industrializados han registrado descensos de hasta un 50% en la concentración de PCDD/PCDF y PCB en la leche materna en los últimos 10 años al total TEQ. % De los PCDD/PCDF-EQT. Cuando los PCB similares TCDD también se incluyen a menudo aporta menos del 5% cuando los cálculos EQT (basado en 1997, la OMS fet) de la exposición y carga corporal se considera una persona congénere en base en poblaciones de base TCDD representa en general sólo 10-20

La consulta recomendó que el nuevo fet de PCDD/PCDF y PCB similares a las dioxinas de PCBderivados por la OMS en 1997 (véase Aplicabilidad de la TEF concepto) se debe utilizar para los cálculos futuros de EQT. Esto tendrá como resultado un incremento aproximado del 10% en los cálculos EQT, en lugar de utilizar I-FET y los primeros 1994 QUE fet de PCB

Toxicocinética los determinantes esenciales de la cinética y la vida media de estos compuestos son cantidad de reservas de grasa en el cuerpo, el enlace a CYP 1A2 en el hígado, y la tasa de metabolismo y excreción. La dosis también desempeña un papel significativo, y se comprobó que los seres humanos también secuestrar estos compuestos en el hígado a dosis más altas, al igual que los animales de experimentación.Sin embargo, debido a variaciones en las especies mencionadas determinantes, los roedores requieren dosis sensiblemente mayor (100-200-doble) para llegar al mismo órgano equivalente cargas tal como se ha determinado en seres humanos expuestos sólo a las concentraciones de fondo de dioxinas y compuestos relacionados. Desde un punto de vista farmacocinético, las estimaciones de la carga corporal se consideran más adecuadas para parámetro dosimétrico comparación entre especies.

La existencia de una relación entre ingesta diaria promedio y como consecuencia los niveles tisulares en los seres humanos está apoyado por los datos de Alemania, que demostró que la disminución de las dioxinas EQT media diaria de admisión a lo largo de los 7 años (1989-1996) se asociaron con reducciones similares en la leche humana y las concentraciones en sangre. Debido a la relativamente larga vida media en los seres humanos de dioxinas y compuestos relacionados, estado estacionario las estimaciones de la carga corporal suelen reflejar una situación estable en la que breve de admisión por encima del nivel de fondo no se producirá cambios significativos de la carga corporal.

Efectos en la salud La consulta observó que los PCDD y PCDF, y el pcb similares a las dioxinas (no-orto y mono-orto sustituidos los pcb) pueden ejercer una serie de bioquímica y mediada por efectos toxicológicos a través del receptor Ah. Ah receptor afinidad y las respuestas dependen directamente de activación del receptor Ah sugieren que los humanos pueden ser menos susceptibles a TCDD de "sensibles" las cepas roedores, mientras que otros efectos bioquímicos o celulares son sugestivos de una comparable susceptibililty. La amplia gama de afinidades receptor Ah visto muestras de placenta humana sugiere una considerable variabilidad de este parámetro puede existir dentro de la población en general.

Una serie de efectos bioquímicos (CYP1A1/2, el EGFR en inducción reglamento, etc. ) han sido observados en los animales de experimentación en cargas corporales similares a las de la población humana en general. Estos efectos pueden tener o no tener consecuencias para la toxicidad de

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TCDD.

En el curso de una evaluación de los efectos adversos de las dioxinas en dosis bajas, la utilidad de toxicocinética y dosis-efectos para el cálculo de un modelo "de referencia" (ED01) para la comparación en la evaluación fue explorada. Se observó que el resultado de utilizar tales modelos dependen fuertemente de los supuestos utilizados y todavía hay una serie de incertidumbres en la interpretación de los resultados. Por lo tanto, métodos más tradicionales usando una simple carga corporal los cálculos y las observaciones empíricas (LOAELs y NOAELs) han sido utilizados en esta evaluación.

Como se ha comentado anteriormente, una amplia variedad de efectos se ha observado en estudios realizados de TCDD, y con un alcance más limitado de otros PCDD, PCDF y PCB similares a las dioxinas, los animales y también en los estudios de mezclas complejas de estos compuestos en las poblaciones humanas.Efectos de la evaluación del riesgo de exposición humana a las dioxinas y compuestos similares la consulta se centró en los efectos de dosis bajas. Tabla 1, los animales puntos finales no efectos cancerígenos, presenta una gran variedad de animales que se consideran LOAELs adversas y que se producen en el cuerpo las cargas en el rango de 10-73 ng/kg Este conjunto de efectos críticos representa los estudios de evaluación de efectos de las dosis bajas de PCDD/PCDF.

Entre estos son de desarrollo y efectos sobre la reproducción en ratas y monos.Las respuestas se presentan junto con la información sobre el incremento a cuerpo en fondo las cargas en los animales de experimentación. Estas substancias pueden ser fácilmente transformado en diaria estimada consumo humano en una crónica que se espera que dé lugar a cargas similares cuerpo en los seres humanos. Bajo las condiciones del estado estacionario, es posible estimar las incorporaciones como:

Admisión (ng/kg/día) = Carga corporal (ng/kg)٭(ln(2) /half-life) /fdonde f es la fracción de la dosis absorbida y que se supone que un 50% de la absorción de los alimentos para los seres humanos, y se estima que la mitad de la vida de TCDD de 7,5 años. Los resultados de los cálculos de este tipo aparecen en el Cuadro 4. Teniendo en cuenta las grandes diferencias en la media vida de compuestos similares a las dioxinas en diferentes especies, lo mejor es comparar a través de las especies con esta medida. Cabe señalar que la ingesta diaria estimada humanos están relacionados con el cuerpo de los animales donde las cargas se han notificado efectos adversos.

La consulta también examinó un estudio de la sensibilidad del virus en ratones siguiente exposición aguda a TCDD pero no lo consideró apropiado para su inclusión en la gama de LOAELs como la falta de una relación dosis-respuesta implica que puede haber un mecanismo de acción desconocido. Además, los niños de Seveso con cloracné, que habían sido expuestos a altas dosis aguda de TCDD, exhibió solamente transitorio menor alteraciones en diferentes no inmunes específicas para los parámetros del sistema (véase más adelante). Análisis similares de respuestas sensibles crónica en estudios de cáncer en animales permiten estimar la ingesta diaria de alrededor de 150 pg/kg/día para el LOAEL (10 ng/kg/día) de la rata Kociba estudio correspondiente a una carga corporal de 294 ng TCDD/kg, respectivamente. Además de los efectos adversos

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notificados, numerosos cambios bioquímicos se han observado en los animales de experimentación en el cuerpo las cargas dentro de la gama de 3-10 ng/kg Varios de estos también se muestran en la Tabla 1. Aunque estos efectos son observados en el cuerpo más bajo cargas, se consideran marcadores tempranos de eventos inducidos por compuestos similares a las dioxinas en los animales y seres humanos y puede o no resultar en efectos adversos.

En los seres humanos, ingestión materna de niveles altos de una mezcla compleja de los congéneres de PCB calor degradados (pcb y PCDF, PCQs) han dado lugar a una gran variedad de efectos adversos graves efectos neurológicos y de desarrollo en los bebés. Carga corporal materno en el momento de la exposición se estima de 2 a 3 µg/kg TCDD EQT No cáncer efectos observados principalmente en trabajadores adultos de sexo masculino ocupacionalmente expuestos a altos niveles de TCDD y, en menor medida, mayores cloro PCDD incluyó cambios en lípidos en suero, GGT elevada, aumento de la incidencia de enfermedad cardiovascular y diabetes. Estos efectos fueron asociados con media carga corporal en el momento de la última exposición que van desde 28-400 ng/kg

TABLE 4. CARGA DE CUEPOR ANIMAL TCDD Y RELACIÓN HUMANA CON LA TOMA DIARIA ESTIMADA (EDI)

ESTUDIO RESPUESTA (LOAELs)

CARGA CORPORAL MATERNA *(ng/kg bw)

RELACION EDI HUMANO(pg/kg bw/day)

Gray et al., 1997a RATAS: disminución del conteo de esperma en la descendencia

28 14

Gehrs et al., 1997b; Gehrs & Smailowicz 1998

Inmunosupresión en la descendencia

50 25

Gray et al., 1997b Aumento de malformaciones genitales en la descendencia

73 37

Schantz and Bowman,

1989

MONOS:Efectos neuroconductuales (aprendizaje objeto) en la descendencia

42 21

Rier et al., 1993 Endometriosis 42 21

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Los residentes de Seveso (niños y adultos) muy expuestos a altos niveles de TCDD solo media resultante en lípidos séricos TCDD concentraciones de 450 ng/kg de los individuos en la zona de mayor exposición (zona A), una gran variedad de efectos transitorios se han visto como cloracné, aumenta en un suero actividad enzimática (GGT) y alteraciones en linfocitos. Estudios sobre los niños de la zona A no revelar efectos de competencia inmune.Los estudios de mortalidad han indicado un exceso de muertes por enfermedades cardiovasculares en varones de la zona una vez que una alteración en la proporción de sexos (mujeres) el exceso de los niños nacidos de padres que residen en la zona A también ha sido reportada.

Como se señaló anteriormente, calcula las concentraciones sanguíneas de 2,3,7,8 -TCDD determinado en cohortes laborales que proporcionan evidencia limitada de un cáncer en los seres humanos respuesta asociada con exposición a las dioxinas se solapan con la sangre concentraciones determinadas en las ratas del grupo la dosis más alta (100 ng/kg/día) de los Kociba estudio. Estos y otros datos sugieren que los seres humanos pueden ser tan sensible como otros animales a los efectos adversos de las dioxinas y compuestos relacionados si bien los datos comparables para evaluar con frecuencia no son los extremos.

La consulta reconoció que la evidencia epidemiológica para la TCDD más expuestas a las cohortes estudiadas produce la mayor evidencia de un aumento de los riesgos de todos los tipos de cáncer combinados, junto con menos evidencia sólida de un mayor riesgo de cánceres de determinados sitios. El riesgo relativo de todos los tipos de cáncer combinados en los más expuestos y una mayor latencia de cohortes fue 1,4 . Mientras que el riesgo relativo es probable que no se explica por factores confundidores, esta posibilidad no puede excluirse.

En las poblaciones industriales o la población de Seveso en la que el cáncer se examinaron las estadísticas, la exposición a TCDD fue mayor en 2 o 3 órdenes de magnitud (PCDD/DFs por 1-2 órdenes de magnitud) que en la población general. La mediana cuerpo cargas asociadas a estas exposiciones fueron de 20 - 100 ng/kg

La interpretación de los resultados de estudios de cohorte con respecto a los efectos sobre el peso al nacer, la mortalidad y las hormonas tiroideas circulantes, y en el bebé en desarrollo del sistema nervioso se ve complicada por la exposición simultánea a la no los PCB similares (y quizás otros compuestos) que también podría haber desempeñado un papel significativo para obtener estos efectos. Estos efectos se observaron en TEQ cargas corporales sólo ligeramente superior a la media general de población, y por lo tanto apuntan a la necesidad de continuar los esfuerzos para reducir la exposición humana a estos compuestos, controlando su entrada para el medio ambiente.

Cálculo de estimación de la TDI TDI de dioxinas y compuestos relacionados, un No-Adverse - Effect-Level (NOAEL) o un LOAEL para los más sensibles (y los) respuesta negativa, que puede servir como sustituto de todas las demás respuestas adversas que se puede esperar de la exposición a estos compuestos. La LOAELs para los más delicados efectos adversos reportados en animales de experimentación (Cuadro 4) se asocian con cargas corporales de que una amplia gama de estimaciones de largo plazo de la ingesta diaria 14-37 pg/kg/día. La consulta tomó nota de que la parte inferior y el extremo superior de este rango estimado se

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relacionan con los efectos tras la enorme por sonda nasogástrica (bolo) la exposición a las ratas, pero que esta gama incluye también efectos observados tras exposición en la dieta de los monos para un período de tiempo prolongado (4 años), este último más parecidas a las condiciones de ingesta humana de estos compuestos. En vista de las incertidumbres a la creación de una única, más apropiado para la derivación de LOAEL un TDI, la consulta concluyó que el rango humano estimado de ingesta diaria de 14 a 37 pg/kg/día proporciona una base razonable para la evaluación del riesgo para la salud de compuestos similares a dioxinas. Con el fin de llegar a un TDI basado en EQT, el uso de los factores de incertidumbre también hay que abordar a fin de que: a) el uso de una gama de LOAELs en lugar de un NOAEL, b) las posibles diferencias entre los seres humanos y los animales de experimentación en susceptibilidad a estos compuestos, c) las posibles diferencias de susceptibilidad de la población humana, y d) las diferencias de vidas medias de eliminación de los compuestos de una mezcla compleja EQT. Desde cargas corporales han sido utilizados a escala dosis en todas las especies, el uso de un factor de incertidumbre para tener en cuenta diferencias de especies de toxicocinética no es necesario. En lo que respecta a las posibles diferencias en la susceptibilidad a los efectos de estos compuestos, que se ha mencionado antes, para algunos puntos los seres humanos puede ser tan sensible como los animales de experimentación a los efectos adversos para la salud de las dioxinas y compuestos relacionados. Esto implica que sólo un pequeño factor de incertidumbre las necesidades para ser empleado en las diferencias de susceptibilidad. Como LOAELs presentados en la Tabla 4 se consideran dentro de un factor de 2 - 3 para los NOAEL, y las diferencias a la mitad, vive entre la presencia de dioxinas y PCB similares a las dioxinas, y también fueron pequeñas (y en parte en el establecimiento de los valores de FET), la consulta era de la opinión de que un compuesto factor de incertidumbre de 10 sería suficiente.

Mediante la aplicación de un factor de incertidumbre de 10 en la gama de LOAELs de 14-37 pg TCDD/kg de peso corporal/día, un TDI, expresada como un rango de 1 - 4 pg TEQ/kg de peso corporal (cifras redondeadas) fue creado para dioxinas y compuestos similares.

La consulta puso de relieve, que el TDI representa una ingesta diaria tolerable de por vida- tiempo de exposición y que ocasionales excursiones de corto plazo por encima de los TDI no tendría consecuencias para la salud siempre que el promedio durante largos períodos de admisión no se ha superado. Además, reconoció que algunos efectos sutiles pueden estar ocurriendo en algunos sectores de la población en general de los países industrializados a los actuales niveles de consumo (2- 6 pg TEQ/kg de peso corporal/día) y el cuerpo cargas (4-12 ng TEQ/kg de peso corporal), pero no tolerables por un provisional a partir estos efectos sutiles no se consideran abiertamente adverso y había dudas respecto de la contribución de las dioxinas y compuestos similares a los efectos observados. Por lo tanto la consulta destacó que el rango superior de los TDI de 4 pg TEQ/kg de peso corporal debe considerarse una ingesta máxima tolerable de forma provisional y que el objetivo final es reducir los niveles de consumo por debajo de 1 pg TEQ/kg de peso corporal/día.

Por lo tanto la consulta recomendó que se hiciera todo lo posible para limitar las descargas de dioxinas y compuestos relacionados en la medida de lo posible con el fin de reducir su presencia en las cadenas alimentarias, lo que se tradujo en reducciones continuas en el cuerpo humano las cargas. Además, deberían realizarse esfuerzos inmediatos para

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exposición en el objetivo específicamente hacia las reducciones más expuestos de la población.

La lactancia materna a los bebés están expuestos a un mayor consumo de estos compuestos sobre la base del peso del cuerpo, aunque una pequeña proporción de su vida. Sin embargo, la consulta tomó nota de que en los estudios de los bebés, la lactancia materna se asocia con efectos beneficiosos, a pesar de los contaminantes presentes. Los efectos sutiles en los estudios se asocian a la placenta, en lugar de la exposición. La consulta por lo tanto, reitera conclusiones de reuniones previas de la OMS sobre la importancia que tiene para la salud de la contaminación de la leche materna de compuestos similares a dioxinas; es decir, que las pruebas actuales no apoyan una alteración de las recomendaciones de la OMS que promover y apoyar la lactancia materna. Basándose en los nuevos datos clínicos que apoya la plausibilidad biológica de ciertas observaciones experimentales, constante y cada vez mayor esfuerzo debe orientarse a identificar y controlar las fuentes de datos ecológicos de estas sustancias.

La consulta observó que en los últimos 10 años, es una clara evidencia de una disminución en los niveles de dioxinas en la leche humana en casi todas las regiones sobre las que existen datos.Esto es más probablemente atribuible a una mayor identificación y control del medio ambiente fuentes de entrada. Una futura consulta en aproximadamente 5 años deberá evaluar los progresos realizados hacia el logro de estos objetivos.