Evaluaci ó n de la Equivalencia Terapéutica Olga Delgado Palma de Mallorca 6 marzo 2007.
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Evaluación de la Equivalencia Terapéutica
Olga Delgado
Palma de Mallorca 6 marzo 2007
Equivalencia terapéutica
Equivalencia NO ES igualdad
Equivalencia NO ES Intercambio Terapéutico
Equivalencia NO ES Bioequivalencia
Equivalencia:
La diferencia entre los tratamientos está dentro de un margen preestablecido que se considera clínicamente irrelevante.
Disponible Nada Tratamiento Buen tratamiento
Objetivo Eficacia Mejor eficacia/seguridad
Igual eficacia
y mejor en otros aspectos
Comparador Placebo Otros tratamientos Tratamiento estándar
Ensayos Superioridad Superioridad Equivalencia/
No-inferioridad
¿Cuándo se realizan estudios de equivalencia?
1. Mayor seguridad
2. Eficacia difícil superar: se busca demostrar mayor comodidad, menor duración, adherencia, coste
3. Tratamientos alternativos o segundas líneas
4. Éticamente no es aceptable utilizar placebo. Los tratamientos han de compararse con el tratamiento estándar
de la superioridad a la equivalencia terapéutica
Full Text=LL|S.sh.15.3 Copyright © 2004 by the American College of Chest Physicians
Volume 125(3) March 2004 pp 811-813
No More Equivalence Trials for Antibiotics in Exacerbations of COPD, Please
[Editorials]
Miravitlles, Marc MD; Torres, Antoni MD, FCCP
Barcelona, Spain
Dr. Miravitlles is Senior Researcher and Dr. Torres is Director, Institut Clínic de Pneumologia i Cirurgia Toràcica.
Reproduction of this article is prohibited without written permission from the American College of Chest Physicians (e-mail: [email protected]).
Correspondence to: Antoni Torres, MD, FCCP, Servei de Pneumologia, Institut Clínic de Pneumologia i Cirurgia Toràcica (IDIBAPS), Hospital Clínic (escalera 12, planta 0), Villarroel 170, 08036 Barcelona, Spain; e-mail: [email protected]
¿Cómo se plantean los ensayos de equivalencia?
Estadística clásica Test Hipótesis:
No es posible demostrar la hipótesis, sino rechazar hipótesis nula.
HIPÓTESIS NULA H(o)
HIPÓTESIS ALTERNATIVA H(a)
DIFERENCIA C=ESon iguales
E<>CSon diferentes
Ensayos de equivalencia
Ensayos no inferioridad
EQUIVALENCIA C<>ESon diferentes
C~E Son equivalentes
x
x
Dunnett CW, Gent M. Biometrics 1977; 33: 593-602.
Blackwelder WC. Control Clin Trials 1982; 3: 345-53.
Comparación gráfica de tipos estudios
-% 0% +%
Tratamiento alternativo superior Tratamiento estándar superior
No-Superior
Equivalencia
Superior
InferiorNo-Inferior
Estudios para establecer la equivalencia
Equivalencia, No-inferioridad
JAMA, July 14, 2004 (292)No.2
Metodología para el diseño de ensayos de equivalencia
Objetivo
Delta
IC 95%
P
Tamaño muestral
Análisis
Eficacia
Aspectos éticos
Objetivo
Delta
IC 95%
P
Tamaño muestral
Análisis
Eficacia
Aspectos éticos
Metodología para el diseño de ensayos de equivalencia
El valor delta
Máxima diferencia entre los tratamientos que vamos a considerar clínicamente irrelevante
Delta no es un valor: es un intervalo que queda definido entre dos límite: 1 y 2
Se establece al inicio del estudio
Requiere debate, consenso clínico y aprobación de las agencias reguladoras
La directrices de FDA y EMEA no especifican un valor predefinido
Objetivo
Delta
IC 95%
P
T.muestral
Análisis
Eficacia
Ética
Superioridad
Equivalencia
0
011 22
Superioridad Experimental
E-C > 0
Superioridad Control
C-E > 0
Valores utilizados
FDA 1992 Comité Asesor Cardio Renal: recomendó la mitad del efecto del tratamiento estándar como margen de no inferioridad para nuevos trombolíticos
FDA Oct 2002: Guidance for Industry Antirretrovirales:
10-12% (RAR) del % pacientes con carga viral indetectable
FDA: Antiinfecciosos, delta modulable según la tasa de respuesta
IIA
15%
TIG50mg/12h
IMI500mg/6h
TIG-IMI
301 Evaluable80,6
(75,1; 85,3)82,4
(77,1; 86,8)-1,8
(-9,0; 5,4)
301 ITTm75,5
(68,2; 78,3)78,2
(73,2; 82,7)-4,7
(-11,8; 2,2)
306 Evaluable93,6
(89,9; 96,2)93,4
(89,7; 96,1)0,2
(-4,4; 4,8)
306 ITTm86,6
(82,4; 90,2)84,6
(80,2; 88,4)2,0
(-3,7; 7,7)
PPBc
15%
TIG50mg/12h
VANCO 1g+AZTREONAM
2g/12H
TIG-VANCO+AZT
300 Evaluable82,9
(77,0; 87,9)82,3
(76,3; 87,4)0,6
(-7,4; 8,6)
300 ITTm75,5
(69,9; 80,4)76,9
(71,3; 81,9)-1,5
(-9,0; 6,1)
305 Evaluable89,7
(84,9; 93,3)94,4
(90,4; 97,1)-4,7
(-10,2; 0,8)
305 ITTm84,3
(79,3; 88,5)86,9
(82,1; 90,7)-2,6
(-9,0; 3,8)
PPBc
10%
DAPT4mg/Kg/
24h
VANCOOXACILLIN
CLOXACILLINNAFCILLIN
FLUCLOXCILLIN(+AZT; +METRO)
DAPT-Comparador
9801 547 pac Evaluable
75% 75% -8,2; 8,0
9801ITTm 67% 67% -9,0; 9,0
9901 571 pacEvaluable 88,6% 89,7% -4,3; 6,5
9901 ITTm 84,5% 83,9% -7,2; 6,0
0 5 10 15 20
P CE
0 5 10 15 20
P C
Fracción pequeña del efecto terapéutico del control (20%)
Menor a las diferencias observadas en ensayos de diferencias
Menor que el efecto mínimo esperado del grupo activo
:::
Delta no deriva de una regla matemática,
se basa en el razonamiento clínicoy características estudio
¿la post-equivalencia?
IC 95%
El valor medio de una medida no es el real
IC 95%
Equivalencia: todos los valores que engloba el IC95% de la diferencia deben estar POR ENTERO, dentro de los límites de delta
El IC es la llave que nos permite
salir del ensayo clínicoObjetivo
Delta
IC 95%
P
T.muestral
Análisis
Eficacia
Ética
Valor IC95%
-30 -20 -10 0 10 20 30
Control mejorExperimental mejor EQUIVALENTES-12 12
O%
IC 95%
4%
Significación de p en la equivalencia
Ensayos diferencia: rechaza Ho probabilidad error 5% p<0,05 es definitivo
Ensayos equivalencia: p no tiene valor, pues si es >0,05 no muestra equivalenciaLa interpretación se hace por el IC95%
Puede haber valores estadísticamente significativos y equivalentes
Estudios de equivalencia no se valora p
sino IC95%
Objetivo
Delta
IC 95%
P
T.muestral
Análisis
Eficacia
Ética
Superioridad
Equivalencia
0
011 22
Superioridad Experimental
E-C > 0
Superioridad Control
C-E > 0
p<0.05
p ICx
JAMA, July 14, 2004 (292)No.2
-% 0% + %
Significación estadística
Interpretación
A Si No equivalentes
B Si ¿No concluyente?
C No Equivalentes
D Si ¿Equivalentes?
E No No concluyente
F Si No equivalentes
A
B
C
D
E
F
Equivalencia
Significación de p en la equivalencia
Tamaño muestral en ensayos equivalencia
“Los ensayos de equivalencia proliferan porque son más baratos ya que requieren menor tamaño muestral”.
Las fórmulas son similares, pero:
1. Concepto delta
Superioridad: buscamos un tamaño suficiente para que la diferencia sea significativa
Equivalencia: buscamos una diferencia suficientemente pequeña para que se considere igual
2. Margen seguridad
3. A menor IC mayor tamaño muestral
Objetivo
Delta
IC 95%
P
T.muestral
Análisis
Eficacia
Ética
IC95% y tamaño muestral
-30 -20 -10 0 10 20 30
IC 95%
Tamaño muestral/
Tiempo seguimiento
El tamaño muestral es superior en
estudios de equivalencia
Análisis resultados
Ensayos de diferencias: Análisis intención tratar o según aleatorización:
Las pérdidas no se deben al azar
Garantizar la comparación de los grupos
Dificulta las diferencias
Ensayos de equivalencia: Análisis por protocolo o de casos válidos:
Aumentan las diferencias
Dificulta la conclusión de que son iguales
Ambos y detectar causas de las diferencias si las hay
El azar no existe, Dios no juega a los dados
A.Einstein
Objetivo
Delta
IC 95%
P
T.muestral
Análisis
Eficacia
Ética
Medidas términos relativos
Puede ocurrir que sean iguales... pero ¡ineficaces!
¡Equivalencia no es Eficacia!
Volume 124(8) August 1998 pp 879-885
Homeopathic vs Conventional Treatment of Vertigo: A Randomized Double-blind Controlled Clinical StudyWeiser, Michael MBChB; Strosser, Wolfgang MD, MBChB; Klein, Peter MSc
Betahistina retiró FDA mercado 1968 falta eficacia
Inconsistente
Conocer el efecto del control y valorar datos absolutos
Objetivo
Delta
IC 95%
P
T.muestral
Análisis
Eficacia
Ética
Eficacia
Aspectos éticos de los ensayos equivalencia
Principio de incertidumbre
Beneficio para los participantes
Consentimiento informado
Tamaño muestral
Margen de equivalencia
Objetivo
Delta
IC 95%
P
T.muestral
Análisis
Eficacia
Ética
Superioridad Equivalencia
Objetivo Superior Equivalente
Delta No existe Fundamental
IC 95% Importante Base del análisis de los resultados
p Base de los resultados
No tiene importancia
Tamaño muestral Menor Mayor
Análisis IT PP / IT
Medida RAR RRR (RAR)
Eficacia Si No
Calidad
Contradicciones, mitos e inconsistencias de la equivalencia
Ensayos clínicos
Hipótesis Justifica-ción
Resultados RRA Conclusión
INJECTLancet 1995; 346: 329-36.
Reteplasa vs Estreptoquinasa en IAM
Equivalencia
<1,0%Mortalidad
35 días
En GUSTO I >1% era
importante
6010 pacientes
9,02 vs 9,53
0,51(;0.71)
Son equivalentes
COBALT
N Engl J Med 1997; 337: 1124-30.
Alteplase 2 bolus vs infusión rápida
Equivalencia
<0,4%mortalidad
30 días
Límite inferior IC GUSTO I
7169 pacientes
7,54 vs 7,98
0,44(;1,49)
Son diferentes
GUSTO IIIN Engl J Med 1997;337(16): 1118-1123Reteplase 2 bolus vs alteplase IAM
DiferenciaRRR 20%
Mortalidad 30 días
15059 pacientes
7,47 vs 7,24
0,23 (-0,66 a
1,10)
Son similares
Volume 337(16) 16 October 1997 pp 1159-1161
Equivalence Trials[Editorials]
Ware, James H.; Antman, Elliott M.
los estudios de equivalencia pueden incluso evidenciar diferencias
PROVE IT-TIMI 22. N Engl J Med 2004; 350: april 8.Comparison of Intensive and Moderate Lipid Lowering with Statins after Acute Coronary Syndromes.
PROVE IT-TIMI 22: 100mg/dL pravastatina 40mg/día vs 70mg/dL atorvastatina 80mg/díaVariables: muerte o evento cardiovascular mayor 2000 noviembre-diciembre 2001. 4162 pacientes en 349 centros.Seguimiento: 18-36 meses (media 24 meses).Patrocinado Bristol Myers Squibb.Estudio de no-inferioridad: riesgo relativo a los 2 años 1,17Asumiendo 22% eventos a los 2 años atorvastatina
•¿Quién haría un estudio de equivalencia en vez de uno de no inferioridad?
•Con el mismo tamaño muestral puedo desmostrar algo más
•Además, se demuestra no-inferioridad para demostrar que se es mejor en algo.
•Estudios mixtos, varias variables primarias
¿pero quién haría hoy un estudio de equivalencia?
Ensayos, objetivos, variables mixtas
N Engl J Med 2006;354. 24 March.Oasis 5: Fondaparinux vs Enoxaparina en Síndromes Coronarios Adudos.
Variable principal eficacia: muerte, infarto miocardio, isquemia refractariaVariable principal seguridad: hemorragia mayorObjetivo: demostrar la no-inferioridad de FON al 9º día con superioridad en seguridad
Margen No-inferioridad: 1.185 RR
Eficacia: 5,8 frente 5,7
Hazard Ratio 1,01 (0.90-1.13)
Seguridad: 2,2% frente 4,1%Hazard Ratio 0,52 (0,44 a 0,61)
Estudios para establecer la equivalencia
Evidencia de Equivalencia
Ensayos directos de Equivalencia
Ensayos directos de No-inferioridad
En muchos casos la evidencia la vamos a estimar...
Ensayos negativos: superioridad que no resultan significativos
p > 0.05
Conceptualmente es erróneo: Todo es diferente si hay muestra suficiente
Ocurre si:
muestra pequeña (poder insuficiente)
diferencias menores de lo esperado
dispersión datos
subgrupos de pacientes
a b RAR RRR P
Depresión 52%(25/48) 37% (18/48) 15% 29% >0,05 Equivalentes
J Clin Psychopharmacol. 1995 Aug;15(4 Suppl 2):24S-30S. Moclobemide versus clomipramine in depressed patients in general practice. A randomized, double-blind, parallel, multicenter study.
El riesgo de no rechazar la hipótesis nula
La ausencia de diferencia no es evidencia de equivalencia
Altman DG. BMJ 1995; 311; 485.
0204060
Anti-TNF artritis reumatoide RAR
Etanercept+MTX (Weimblatl 1999) 35,65 (21,60-49,70)
Adalimunab+MTX (ARMADA) 45,70 (31,80-59,60)
Infliximab +MTX (Maini 1999) 21,70(11,20-32,30)
Ensayos diferentes frente a un comparador común
Es frecuente: placebo u tratamiento activo
Misma población, tiempo de realización, condiciones de tratamiento
Ver respuesta del grupo control
Valoración subjetiva resultados
En la práctica se puede disponer de ensayos clínicos que muestran diferencias,
pero no se consideran importantes clínicamente
Fondaparinux
Eficacia. -Ha sido estudiada frente a enoxaparina
-Ha demostrado una eficacia superior a enoxaparina, en la variable intermedia de prevención de procesos tromboembólicos venográficos (NNT: 15).
-En eventos flebográficos proximales, produce una disminución absoluta del riesgo de 1,6 % ( NNT:64).
-Está por demostrar la eficacia preventiva en variables finales de relevancia clínica, como tromboembolismo clínico y mortalidad.
- Equivalente terapéutico
Mismo ensayo con varios grupos control
Short-term and Long-term Outcomes of
Moxifloxacin Compared to Standard
Antibiotic Treatment in Acute
Exacerbations of Chronic Bronchitis
Wilson R et al. Chest 2004;125(3):953-964)
Equivalencia
Control: tto estándar (amoxicilina, claritromicina, cefuroxima)
A Comparison of Gemifloxacin and Clarithromicyn in Acute Exacerbations of Chromic Bronchitis and Long-Term Clinical Outcomes
Wilson R et al. Clinical Therapeutics 2002; 24(4): 639-649.
Tabla 2: Tratamiento antibiótico empírico según GRUPOS DE RIESGO
Grupo de Riesgo Elección
GRUPO I Telitromicina
Levofloxacino
Moxifloxacino
GRUPO II Levofloxacino
Telitromicina
Moxifloxacino
¿Qué evidencia de equivalencia nos dan estos ensayos?¿es la misma para todos?
Distintos estudios en diferentes indicaciones
Estudios No-inferioridad
Estudios Equivalencia
Estudio con varios comparadores
Distintos estudios frente a placebo
Distintos estudios frente a distintos medicamentos
Grados de Evidencia de Equivalencia Terapéutica
Niveles de Evidencia
Grados EvidenciaCalidad elevada
Calidad moderada
Evidencia1a Ensayos directos de equivalencia
Elevado Moderado1b Ensayos directos de no-inferioridad
Estimación
2a Ensayos directos de superioridad, sin relevancia clínica, estadísticamente significativos
Moderado Bajo2b Ensayos directos de superioridad, sin relevancia
clínica, no estadísticamente significativos
3 Ensayos frente a un tercer comparador común
Bajo Muy bajo4 Ensayos frente a comparadores diferentes
Equivalentes terapéuticos CFyT mayo 01 – marzo 06
Nivel de Evidencia
Tenecteplase/Alteplase (infarto agudo de miocardio)
Darbopoetina/Eritropoyetina (anemia por IRC)
Peginterferón alfa 2a/alfa 2b (VHC g1)
Azitromicina/Claritromicina (infección respiratoria)
Fondaparinux/Enoxaparina (profilaxis tromboembolismo)
Darbepoetina/Eritropoyetina (anemia por quimioterapia)
Pegfilgrastim/Filgrastim (neutropenia)
Ganciclovir/Valganciclovir (prevención inf. CMV trasplante)
Adalimumab/Etanercept (artritis reumatoide adulto)
Escitalopram/Citalopram (Depresión Mayor)
Doxo liposomal / Doxo liposomal pegilada(cáncer de mama metastásico)
Emtricitabina/Lamivudina (Infección HIV)
1a 1b 2a 2b 3 4
1
2
2
1 1
4
2
2
1
3
1 1 1
2
1 1
Equivalentes terapéuticos CFyT mayo 01 – marzo 06
Grado de evidencia
Tenecteplase/Alteplase (infarto agudo de miocardio) Elevado
Darbopoetina/Eritropoyetina (anemia por IRC) Elevado
Peginterferón alfa 2a/alfa 2b (VHC g1) Bajo
Azitromicina/Claritromicina (infección respiratoria) Moderado
Fondaparinux/Enoxaparina (profilaxis tromboembolismo) Moderado
Darbepoetina/Eritropoyetina (anemia por quimioterapia) Bajo
Pegfilgrastim/Filgrastim (neutropenia) Elevado
Ganciclovir/Valganciclovir (prevención inf. CMV trasplante) Elevado
Adalimumab/Etanercept (artritis reumatoide adulto) Bajo
Escitalopram/Citalopram (Depresión Mayor) Elevado
Doxo liposomal / Doxo liposomal pegilada(cáncer de mama metastásico)
Bajo
Emtricitabina/Lamivudina (Infección HIV) Elevado
Equivalentes terapéuticos CFyT mayo 01 – marzo 06
Evidencia
Bajo33%
Moderado17%
Elevado50%
Nivel de Evidencia
Grado de Evidencia
•Consciente de las limitaciones que tenemos
•Evitar dar dosis tóxicas de conocimiento
•Dar una herramienta que luego puedan manejar
“porque los ensayos de No-inferioridad
han venido para quedarse”
Muchas gracias
1. Que los productos sean realmente igualmente eficaces
2. Que la diferencia en eficacia sea tan pequeña que se requirieran ensayos muy grandes para detectarla
3. Que la diferencia esperada sea inferior al margen de no inferioridad establecido o aceptado
¿cuándo necesitamos hacer estudios de no inferioridad?
Comparación gráfica de tipos estudios
-% 0% +%
Tratamiento alternativo superior Tratamiento estándar superior
Equivalencia
Superior
InferiorNo-Inferior
-% 0% +%
Tratamiento alternativo superior Tratamiento estándar superior
Equivalencia
Superior
InferiorNo-Inferior
0%
Tratamiento alternativo superior Tratamiento estándar superior
Superior
InferiorNo-Inferior
P<0.05
0% +%
Tratamiento alternativo superior Tratamiento estándar superior
InferiorNo-Inferior
Margen no-inferioridad 5%
P=0.15
No es que tenga más error, sino que establezco un margen para considerar la superioridad