EVALUACIÓN DE RESPUESTA AL TRATAMIENTO EN EL CÁNCER DE MAMA

CON METÁSTASIS ÓSEAS: A propósito de un caso

Miriam Lobo de Mena

MIR V Oncología Médica HGUGM 21 septiembre 2016

Paciente de 29 años de edad

ANTECEDENTES PERSONALES - Asma bronquial

- Premenopáusica, G0P0V0

- Fumadora activa

ANTECEDENTES FAMILIARES – Padre fallecido por linfoma (50 años)

– Bisabuela materna cáncer de mama (35 años)

– Abuela materna diagnosticada de cáncer de mama (68 años)

– Abuela paterna diagnosticada de cáncer de mama (36 años)

– Tía paterna diagnosticada de cáncer de mama (45 años)

– Tías abuelas paternas diagnosticadas de cáncer de mama

Valoración en UCHF

HISTORIA ONCOLÓGICA

RM mamaria

-Foco neoplásico como un área nodular de captación en CSE MD de 3,3 cm con curvas de captación de características malignas, intensas y precoces con lavado posterior tipo III y hallazgos compatibles con cambios fibroquísticos

- Axila derecha se identifican dos adenopatías de aspecto patológico

Proceso neoplásico unifocal en MD con probable afectación axilar

MAYO 2011: Crecimiento progresivo de un nódulo hasta 3 cm en CSE de mama derecha

Diagnóstico

Ecografía axilar/mamaria:

– Nódulo sólido hipoecogénico bien delimitado, 31 x 18 mm, en CSE de MD, de contorno finamente lobulado, homogéneo, aunque con múltiples pequeñas imágenes de alta ecogenicidad, puntiformes que no proyectan clara sombra acústica.

– PAAF adenopatía de aspecto patológico en hueco axilar derecho de 1 cm redondeada, hipoecogénica, homogénea rodeada de dos pequeñas lesiones satélites de menor diámetro

Anatomía patológica:

– BAG: Carcinoma mamario infiltrante de tipo ductal usual no específico grado nuclear 2/3 e histológico 6/9, que infiltra el 20% de la longitud total de los cilindros remitidos. Perfil IHQ: RE : 100%, RP: 40%, CERB-B2: negativo, P53: 70%, KI-67: 20%, EGFR: negativo, CK 5/6: negativo, CK 8/18/19: positivo, CK 19: positivo

– PAAF axilar: extendidos hemáticos acelulares

Estudio de extensión

TC toraco-abdomino-pélvico:

– Exploración dentro de los límites de la normalidad

Rastreo óseo:

– Sin evidencia de afectación secundaria

COMITÉ DE TUMORES

QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE

CM derecha cT2cNxM0

Quimioterapia neoadyuvante

DOCETAXEL 75mg/m2 + CICLOFOSFAMIDA 600 mg/m2

x 6 ciclos

Junio 2011

Naúseas G3

Toxicidad hepática G1-2

Tratamiento

RM tras 3 ciclos

RESPUESTA PARCIAL 30% lesión mamaria

RM tras 6 ciclos

RESPUESTA PARCIAL menor : foco residual

17 mm

Ma

stec

tom

ía r

ad

ica

l + L

A

der

ech

a

ypT1cypN1M0

Quimioterapia adyuvante

FEC90 x 4 ciclos

Naúseas G2

Neutropenia G2

RT

lech

o m

am

a y

axi

la

Zoladex mensual + tamoxifeno

Junio 2012

Respuesta patológica parcial

Criterios de riesgo CHF : pendiente de test : SEGUIMIENTO DE ALTO RIESGO.

RM mama: Realce segmentario unifocal unicéntrico localizado en el CSE de mama izquierda de 45 x 30 mm con curvas sospechosas tipo III/III (realce y lavado precoces), sugestiva de proceso neoformativo. Huecos axilares y lecho de mastectomía derecha sin alteraciones relevantes. Categoría Bi-rads 4

Mamografía: abundante tejido fibroglandular y múltiples microcalcificaciones irregulares pleomórficas en ICE Biopsia esterotáxica guiada por mamografía AP: CARCINOMA MAMARIO INTRADUCTAL, grado 3. Perfil IHQ: R.E 60% R.P: 0% P53: 40% KI67: 30% EGFR: negativo CK5/6: negativo CK 8/18/19: positivo CK 19: positivo. CISH: POSITIVO para amplificación del gen HER2 (cociente HER2/CEP17 >2,2)

Sept 2013

Segundo primario (intervalo)

MASTECTOMÍA SIMPLE CON BSGC (IO NEGATIVO) Y RECONSTRUCCIÓN INMEDIATA IZQUIERDA Y DIFERIDA DERECHA

Anatomía patológica:

• Resultado OSNA: NEGATIVOS (0/3)

• CARCINOMA MAMARIO INTRADUCTAL RESIDUAL DE 15 MM DE EJE MAYOR, GRADO 3, que respeta los márgenes quirúrgicos de resección. MASTOPATÍA FIBROQUÍSTICA DE PREDOMINIO FIBROSO. Cicatriz fibrosa dérmica. Tejido fibroso colágeno de aspecto cicatricial en I nivel axilar derecho

Re-estadificación

• TC TAP: Cambios por radioterapia en región subpleural anterior del LSD. Alteraciones perfusionales adyacentes a la cisura ligamento redondo. Sin datos de diseminación tumoral

• Rastreo óseo: Aumento de actividad ósea en borde anterosuperior de acetábulo izquierdo que aconseja valoración con estudio radiológico selectivo (cambios mecánicos vs afectación secundaria)

Re-estadificación

• RM caderas: Alteración en la señal ósea en la

región supraacetabular del coxal izquierdo, con área mal definida >5 cm hiperintensa en imágenes T2 justificada al menos en parte por edema óseo e imagen de menor tamaño, de unos 3,5 cm irregularmente hipointensa en imágenes T1 e hipointensa en T2

No clara destrucción de la cortical, podría existir leve afectación endostal en la cortical anterior del coxal. No se visualiza imagen que indique la presencia de fractura ósea.

Lesión ósea en techo acetabular que por sus características y en paciente con antecedente de carcinoma de mama

requiere descartar la posibilidad de una metástasis ósea

BIOPSIA GUIADA POR TC

BIOPSIA ÓSEA guiada por TC:

Cilindro con una aguja de 11 G de tejido óseo con una longitud de 2 cm del ala ilíaca izquierda utilizando un abordaje anterior a través del músculo psoas ilíaco izquierdo, de la lesión de aspecto mixto supraacetabular izquierda que ha sido visualizada en RM

AP biopsia ósea: Proliferación neoplásica de estirpe epitelial integrada por elementos de núcleos hipercromáticos y pleomórficos que se organizan formando cordones, o yacen como células sueltas, dispuestos entre IHQ: (+): CK8/18, CK19. (-): CK 5/6. RE: 40%. RP: 0% Metástasis por carcinoma, cuyo perfil IHQ es sugestivo de un origen primitivamente mamario CISH no valorable (caracts muestra)

DIMENSIÓN DEL PROBLEMA

• El hueso es un lugar de recaída y de metástasis muy frecuente en los tumores sólidos (cáncer de mama, próstata y pulmón).

• Constituye el tercer órgano más frecuente de metástasis, después del pulmón y el hígado.

• Hasta un 65-75% de mujeres con cáncer de mama metastásico desarrollarán metástasis óseas a lo largo de su enfermedad

– 20% enfermedad "limitada” al hueso

– Más frecuente en CMM RE positivos

Mundy GR. Nat Rev Cancer. 2002

DIMENSIÓN DEL PROBLEMA

Afectación de huesos con alta vascularización: columna, pelvis, costillas y fémur, húmero

Kuchuk et al J Bone Oncol 2013

DIMENSIÓN DEL PROBLEMA

• La afectación esquelética se asocia a considerable morbilidad (75% casos sintomáticas) ->EVENTOS RELACIONADOS CON EL ESQUELETO

– Fractura patológica

– Alteración de la movilidad

– Dolor

– Compresión medular

– Hipercalcemia

• La fractura patológica es el SRE más frecuente en pacientes con CM

≈ 20% desarrollan hipercalcemia

≈ 10% desarrollan compresión medular

- 2.2-4.0 numero medio anual de SRE en pacientes con CM sin terapia dirigida al hueso (aumenta el costo por las complicaciones)

Coleman et al Ann Oncol 2014

TIPOS DE METÁSTASIS ÓSEAS

Patel et al Fut Oncol 2011

MIXTAS

DIAGNÓSTICO

• Será fundamental establecer un diagnóstico preciso y un tratamiento óptimo

• Esencial la detección de lugares de metástasis y evaluación de las posibles localizaciones susceptibles de presentar fracturas o compresión medular

• A veces las pruebas de imagen pueden ser útiles para guiar biopsias.

No existe un consenso ni un abordaje estándar para la detección de metástasis óseas

• La elección de pruebas de imagen debe estar guiada por la presentación clínica, el tipo histológico de tumor, para diferenciar las lesiones líticas de las blásticas.

RECAIDA ÓSEA ÚNICA ACETABULAR

ILP 28 meses (desde el diagnóstico)

CMM PRIMERA LÍNEA (enfermedad

oligometastásica)

OOFORECTOMÍA BILATERAL

(ovarios libres de afectación neoplásica)

EC PALOMA 2 (letrozol +/- palbociclib)

ANTIRRESORTIVOS (Denosumab 120 mg/4 sem)

Hueso de carga

Dolor e impotencia funcional leves

Paciente con gran actividad física

Volviendo a nuestra paciente….

Assesing response to treatment of bone metastases from breast cancer: what should be the standard of care?

Cuestionario electrónico para oncólogos (UK Breast Cancer Metting 2013)

– EVALUACIÓN DE LA SINTOMATOLOGÍA ……………….96.8%

– EVALUACIÓN POR IMAGEN…………………………………92.1%

– ANÁLISIS DE SANGRE (MARCADORES ÓSEOS)…….72.4%

– MARCADORES TUMORALES………………………………..55.6%

EVALUACIÓN POR IMAGEN

GAMMAGRAFÍA ÓSEA……….........................72.1%

TC…………………………………………………………….70.5%

RM y Rx planas en áreas de metástasis……41 y 34.4%

RM cuerpo entero……………………………………19.7%

CADA 3 MESES

(74.6%)

Cada 3 m (35.9%) Cada 6 m (39.6%)

Adicionales (37.7%)

Woolf et al. Annals of Oncology. 2014

Ca 15.3 y CEA :

• Datos limitados que demuestren su utilidad clínica en la evaluación de respuesta al tratamiento en el cáncer de mama.

• Los cambios en los MT no deben usarse como criterio único para decidir cambios de tratamiento

(Cardoso F. 1st International consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC1). Breast. 2012)

NTX (N-telopeptide of type I collagen) y FA ósea:

• La elevación de estos marcadores se han asociado a un incremento de los eventos relacionados con el esqueleto

(Brown JE. Breast Cancer Res Treat 2010)

EVALUACIÓN DE RESPUESTA Marcadores tumorales

• 99mTC-difosfonato

• Útil por su sensibilidad para detectar metástasis óseas (aunque inferior al PET o la RM de cuerpo entero)

• Hay que tener en cuenta que el 99mTC-difosfonato se une al hueso como parte de su actividad osteoblástica y no refleja necesariamente la carga completa de enfermedad

• La evaluación de respuesta es indirecta

• Efecto “Flare” : incremento de la captación en paciente que está respondiendo al tratamiento

EVALUACIÓN DE RESPUESTA Gammagrafía ósea

Caso clínico Gammagrafía ósea: efecto FLARE

Rastreo óseo positivo en ilíaco izquierdo probablemente con mayor actividad osteogénica en la actualidad en comparación con estudio previo. Sin otras áreas hipercaptantes posteriormente se estabiliza en RO sucesivos

EFECTO “FLARE”

RECOMENDACIÓN NICE (UK National Institute of Clinical and Care Excellence)

No se recomienda el uso de la gammagrafía ósea en la evaluación de respuesta: “there is no evidence that bone

scintigraphy can be used to assess the response to treatment”

EVALUACIÓN DE RESPUESTA Gammagrafía ósea

• Juega un papel importante en la evaluación de respuesta al tto en el cáncer de mama, en especial de los tejidos blandos: detección y medición de las lesiones, extensión de la enfermedad y cuantificación de la respuesta al tto.

• La medición de respuesta de la enfermedad de tejidos blandos a través del TC está incorporada en los criterios RECIST, pero las lesiones óseas se consideran NO MEDIBLES si no se acompañan de componente de partes blandas.

EVALUACIÓN DE RESPUESTA TOMOGRAFÍA COMPUTERIZADA

Diferencias entre RECIST1.1 y RECIST: las metástasis óseas con masas de partes blandas ≥ 10 mm se aceptan como lesión diana. RECIST 1.1 : “CT is the best currently avaliable and reproducible method to measure lesions selected for response assesment”. Sin embargo, la RM es superior que el TC en la delimitación de la extensión de los tumores primarios óseos, así como de las metástasis óseas.

Costelloe et al. Journal of Cancer. 2010

RECIST 1.1

Costelloe et al. Journal of Cancer. 2010

MDA criteria

May-14 BASAL

Caso clínico: EVOLUCIÓN

Abr-15 Oct-14

May-14

Caso clínico: EVOLUCIÓN

Ventajas:

• Valoración de la MO y del hueso con diversas secuencias:

Densidad celular: diffusion-weighted (DW) MRI

Vascularización: dynamic contrast-enhaced MRI

Densidad trabecular ósea: ultra-short echo time MRI

Grasa MO: water-ratio

• Combinación de distintas técnicas en la misma exploración proporcionando evaluación de respuesta morfológica y funcional.

EVALUACIÓN DE RESPUESTA RESONANCIA MAGNÉTICA

Woolf et al. Annals of Oncology 2014

• Distintos metaanálisis han mostrado que la RM y el PET-TC son similares pero más precisos que el RO o el TC en la detección de metástasis óseas.

• Criterios morfológicos de progresión y respuesta (evidencia limitada)

EVALUACIÓN DE RESPUESTA RESONANCIA MAGNÉTICA

PROGRESSION REGRESSION

•new focal/diffuse area(s) of metastatic infiltration within normal marrow • increase in number/size of focal lesions • evolution of focal lesions to a diffuse neoplastic pattern • appearance of or increases in soft tissue associated with bone disease

• emergence of intra/peri-tumoral fat within/around lesions (fat dot/fat halo signs) • decreases in contrast enhancement • development of dense lesion sclerosis (edge to edge) with sharply defined/very thin or disappearance of hyperintense rims on T2Wfat-suppressedMR images.

Distintos tipos de radiotrazadores para el estudio del hueso: • 18F-sodium fluoride: marcador de acción osteoblástica (RO) • HER-2 neu / 18F-fluroestradiol: específico cáncer mama • [18F]2-fluoro-2-d-glucosa (FDG): trazador metabólico (mide la

captación de glucosa) El PET-TC ventajas sobre los estudios de imagen anatómicos ya que

los cambios en la actividad metabólica pueden ocurrir antes que los morfológicos.

Efecto “Flare” en la MO con el uso de G-CSF Menos sensible en las lesiones osteoblásticas que en las osteolíticas

EVALUACIÓN DE RESPUESTA PET-TC

Woolf et al. Annals of Oncology 2014

EORTC/ PERCIST

Costelloe et al. Journal of Cancer. 2010 FE Lecouvet European Journal of Cancer 2014

Recomendación NICE:

“There is no evidence that monitoring with PET-CT improves management compared to standard imaging modalities”

International guidelines for management of metastatic breast cancer (MBC) from the European School of Oncology (ESO)-MBC Task Force:

“The role of PET-TC in monitoring bone response to therapy has been reported in a few small studies and appears potentially promising; however, prospective trials are needed to establish its true clinical utility”

EVALUACIÓN DE RESPUESTA PET-TC

Lin UN et al. Breast. 2013

• Técnica prometedora para la detección y monitorización de respuesta de las metástasis óseas

• Se puede realizar en un periodo más corto de tiempo (15-25 min)

• DW-MRI mide la difusión de moléculas de agua sin el uso de contrastes (los tumores presentan una restricción de la difusión en comparación con los tejidos normales-> Cuantificación: Apparent Diffussion Coefficient (ADC)

• ADC se incrementará a consecuencia de respuesta al tto: citotoxicidad, disminución de la celularidad o pérdida de la integridad de la membrana.

• Las lesiones escleróticas pueden producir descenso en el ADC por una disminución de la difusión -> DIFICULTAD PARA DIFERENCIAR LA ESCLEROSIS REPARATIVA DE LA ENFERMEDAD PROGRESIVA

EVALUACIÓN DE RESPUESTA Whole-Body diffusion-weighted MRI

Cook et al. 2015 / Wu et al. J Magn Reson Imaging 2011

• Combinación de técnicas (T1, T2-weighted and whole body diffusion weighted)

• En un metaanálisis de varios estudios de tumores con metástasis óseas se confirmó la alta sensibilidad (90%) y especificidad (92%) para la RM de cuerpo entero.

EVALUACIÓN DE RESPUESTA Whole-Body diffusion-weighted MRI

Cook et al. 2015 / Wu et al. J Magn Reson Imaging 2011/Woolf et al. Annals of Oncology 2014

MULTIPARAMETRIC IMAGING OF PREDOMINANTLY OSTEOLYTIC BONE DISEASE. Paciente de 70 años con carcinoma ductal infiltrante RH positivo HER2 negativo

RASTREO OSEO TC 3D

MULTIPLANAR RM T1-weighted / DW-MRI

Woolf et al. Annals of Oncology 2014

MULTIMODALITY IMAGING OF PREDOMINANTLY OSTEOSCLEROTIC BONE DISEASE. Paciente de 36 años con carcinoma lobulillar infiltrante MD, RH positivo HER2 negativo

TC body (Proyección) PET-TC DW-MRI TC sagital

Woolf et al. Annals of Oncology 2014

“ It has often been said that a person does not really understand something until he teaches it to someone else.

Actually, a person does not really understand something until he/she…can express it as an algorithm.”

D.E. Knuth Coinventor of BASIC computer language ( ~ 1965)

DETECCIÓN

Rastreo óseo (mtx blásticas)

Tomografía computerizada (mtx líticas)

+

Negativo o equívoco/mtx única

Resonancia magnética selectiva

FDG-PET/TC

+ Duda diagnóstica/mtx única

Biopsia ósea +

Inicio tratamiento

EVALUACIÓN DE RESPUESTA

ALGORITMO DIAGNÓSTICO/EVALUACIÓN DE RESPUESTA CÁNCER DE MAMA CON

METÁSTASIS ÓSEAS

Inicio tratamiento

EVALUACIÓN DE RESPUESTA

ESTÁNDAR ACTUAL PERSPECTIVAS FUTURAS

Tomografía computerizada +/-

RM selectiva (cada 3-6 meses dependiendo de

situación clínica)

FDG-PET/TC (*lesiones

líticas)

WB-MRI T1+DW

ALGORITMO DIAGNÓSTICO/EVALUACIÓN DE RESPUESTA CÁNCER DE MAMA CON

METÁSTASIS ÓSEAS

Gammagrafía ósea no recomendada

en guías clínicas

Gracias por vuestra atención