Evaluando los Resultados en los Ensayos Clínicos · recordamos que un resultado estadísticamente...
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Contenido - o v i t a m r o f n I n í t e l o B CENADIM 1 Evaluando los Resultados en los Ensayos Clínicos 1 Evaluando los Resultados en los Ensayos Clínicos 5 Clinical Queries de PubMed: una herramienta de búsqueda de literatura medica para la práctica basada en la evidencia. La interpretación de los resultados que se muestra en un artículo científico, con frecuencia se torna un poco tediosa debido a la forma poco amigable como se presentan, esto se complica aún más cuando recordamos que un resultado estadísticamente significativo puede no ser clínicamente relevante. No es suficiente ver si los resultados son o no estadísticamente significativos; si no que deben ser anali- zados según su importancia clínica y por tanto evaluar la magnitud del efecto hallado. La relevancia clínica se evalúa a partir de la estimación de la magnitud del efecto del tratamiento. Para cuantificar la magnitud de los resul- tados pueden utilizarse medidas absolutas o relativas. Las medidas absolutas (reducción absoluta del riesgo, número necesario a tratar) se basan en la diferencia entre las frecuencias del resultado o suceso de interés observadas en cada grupo de sujetos, mientras que las medidas relativas (riesgo relativo, reducción relativa del riesgo, co- cientes de probabilidad) se basan en la razón que existe entre dichas frecuencias, cuantificando cuántas veces es más probable que ocurra un suceso en un grupo que en otro. Las medidas útiles para tomar decisiones en relación a la eficacia de un tratamiento, son el número necesario de pacientes a tratar para reducir un evento (NNT) y la Reducción Absoluta del Riesgo (RAR). Si estas medidas no son proporcionadas, uno puede calcularlos fá- cilmente con los datos presentados en los artículos. ¿Qué es la RAR? Es la diferencia de riesgos entre los grupos, lo que indica que el tratamiento ha reducido en un porcentaje dado la incidencia de un evento o suceso. Cuando en el ensayo clínico aleatorio se compara la posibilidad de desarrollar un suceso deseable (curación, mejoría), es más correcto denominar a esta medida “aumento absoluto del beneficio (AAB)”. ¿Qué es el NNT? Es una medida de beneficio clínico que representa el número de pacientes que necesitarían ser tratados para prevenir un evento ad- ISSN: 1990 - 6528 Boletin Informativo CENADIM - Año 4. Edición 13. Marzo 2009
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Evaluando los Resultados en los Ensayos Clínicos
1 Evaluando los Resultados en los Ensayos Clínicos
5 Clinical Queries de PubMed: una herramienta de búsqueda de literatura medica para la práctica basada en la evidencia.
La interpretación de los resultados que se muestra en un artículo científico, con frecuencia se torna un poco tediosa debido a la forma poco amigable como se presentan, esto se complica aún más cuando recordamos que un resultado estadísticamente significativo puede no ser clínicamente relevante. No es suficiente ver si los resultados son o no estadísticamente significativos; si no que deben ser anali-zados según su importancia clínica y por tanto evaluar la magnitud del efecto hallado.
La relevancia clínica se evalúa a partir de la estimación de la magnitud del efecto del tratamiento. Para cuantificar la magnitud de los resul-tados pueden utilizarse medidas absolutas o relativas. Las medidas absolutas (reducción absoluta del riesgo, número necesario a tratar) se basan en la diferencia entre las frecuencias del resultado o suceso de interés observadas en cada grupo de sujetos, mientras que las medidas relativas (riesgo relativo, reducción relativa del riesgo, co-cientes de probabilidad) se basan en la razón que existe entre dichas frecuencias, cuantificando cuántas veces es más probable que ocurra un suceso en un grupo que en otro.
Las medidas útiles para tomar decisiones en relación a la eficacia de un tratamiento, son el número necesario de pacientes a tratar para reducir un evento (NNT) y la Reducción Absoluta del Riesgo (RAR). Si estas medidas no son proporcionadas, uno puede calcularlos fá-cilmente con los datos presentados en los artículos.
¿Qué es la RAR?Es la diferencia de riesgos entre los grupos, lo que indica que el tratamiento ha reducido en un porcentaje dado la incidencia de un evento o suceso.
Cuando en el ensayo clínico aleatorio se compara la posibilidad de desarrollar un suceso deseable (curación, mejoría), es más correcto denominar a esta medida “aumento absoluto del beneficio (AAB)”.
¿Qué es el NNT?Es una medida de beneficio clínico que representa el número de pacientes que necesitarían ser tratados para prevenir un evento ad-ISSN: 1990 - 6528
Boletin Informativo CENADIM - Año 4. Edición 13. Marzo 2009
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verso adicional. Este se calcula como la inversa de la reducción absoluta del riesgo entre dos tratamientos.
Mientras mayor sea el beneficio del tratamiento, menor será el NNT; no obstante, no hay un valor absoluto para el NNT que diga si determinado tratamiento es útil o no.
Un NNT negativo se llama número necesario para dañar (NND) que es el número de pacien-tes a los que, si ellos recibieran el tratamiento experimental, supondría un perjuicio adicional.
La expresión de los resultados exclusivamente como medidas relativas, lo que ocurre a me-nudo, puede resultar engañosa y hacer que se sobrevalore el efecto beneficioso real de un tra-tamiento; por ejemplo cuando analizamos los resultados del estudio JUPITER (Justification for the Use of statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin), en términos de medidas absolutas como NNT y ARA, podemos llegar a conclusiones diferentes a la de los auto-res y por consiguiente sus resultados no deben cambiar la práctica clínica de los clínicos.
Si uno observa los resultados presentados por los autores, notará que los datos expresados como Hazard ratio (HR) son impresionantes; existe una disminución del riesgo de 44% para la variable principal (infarto de miocardio no fatal, ACV
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no fatal, hospitalización por angina inestable, procedimiento de revascularización arterial o muerte de causa cardiovascular). Es decir, luego de 02 años de tratamiento el grupo que recibió rosuvastatina disminuyó en un 44% el riesgo de desarrollar un evento cardiovascular mayor en comparación al grupo que recibió placebo.
Sin embargo, cuando deseamos saber cuales son los resultados en términos de beneficio (número necesario para tratar) tendremos que, al tratar durante dos años a 82 personas aparen-temente sanas con rosuvastatina en lugar de placebo evitaremos un evento cardiovascular mayor (NNT = 82).
Para cada resultado primario y secundario, se debe reportar:• Unresumenderesultadosdecadagrupo(porejemplo,laproporcióndeparticipantesconosinelevento,ola
media y desviación estándar de las mediciones)• Elcontrasteentregrupos(efectoestimadodelamuestra).• Suprecisión(porejemploIntervalodeConfianzade95%)Para resultados binarios (por ejemplo muerte, sobrevida), la medición del efecto puede darse como Riesgo Relativo (RR), odds ratio (OR) o diferencia de riesgos; para datos de tiempo de sobrevida, la medición puede expresarse como Hazard ratio (HR) o diferencia en medianas del tiempo de sobrevida; y para datos continuos, es usual la diferencia de medias.Expresar los resultados para datos binarios y de sobrevida, como número necesario a tratar para obtener un beneficio (NNT) o Número necesario para dañar (NND) puede ser de utilidad.
The CONSORT Statement for Reporting Randomized Trials.
Las conclusiones del estudio JUPITER fueron que “la Rosuvastatina reduce significativamente la incidencia de eventos cardiovasculares mayores en personas aparente-mente sanas sin hiperlipidemia pero con niveles elevados de Proteina C Reactiva”. El HR para el resultado principal (infarto de miocardio no fatal, ACV no fatal, hospitalización por angina inestable, procedimiento de revascularización arterial o muerte de causacardiovascular)fuede0.56(ICdel95%0.46–0.69)
Resultado Rosuvastatina Placebo HR RRR (n=8901) (n=8901) (IC95%)Variable 142 251 0.56(0.46-0.69) 0.44principal
Resultado Rosuvastatina Placebo RAR NNT (n=8901) (n=8901)Resultado 142(1.6%) 251(2.8%) 1.2 82principal
Si expresamos los resultados como RAR, ten-dremosqueenelgrupoplacebo3decada100tendrán un evento cardiovascular en 2 años, comparadoa2decada100enelgrupoquerecibiórosuvastatina;esdecirde100pacientestratados con Rosuvastatina durante 2 años, solo un paciente se beneficia.
Fig.Nº1:Resultadosdelavariableprincipalderosuvastatinavsplacebo
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Analizando los eventos adversos y el número necesario para dañar (NND)En el estudio JUPITER se observó también, entre los eventos adversos, un mayor número de nuevos casos de diabetes en el grupo que recibió rosuvastatina frente al grupo placebo.
pacientes, tenemos que seis pacientes desa-rrollaran diabetes.
En términos de beneficio y daño absoluto, ob-servamosquede1000pacientestratadosconRosuvastatinadurante2años,en12seevitaraque aparezca un evento cardiovascular mayor y6desarrollarandiabetes.
Es tiempo ahora de respondernos ¿Qué me-dida nos permite tomar una decisión más fácilmente?
Los resultados expresados en términos de re-ducción del riesgo (una disminución del riesgo de 44%) o los resultados expresados en medi-das absolutas (NNT, NND, RAR y ARA).
1. Straus S.E.; Richardson W.S.; Glasziou; Haynes R.B. Medicina Basada en la Evidencia. Como practicar y enseñar la MBE. Tercera edición. Madrid. Elselvier, 2006.
2. Guyatt G. User´s Guides to the Medical Literature: Essentials of Evidence –based Clinical Practice. 2008.3. Gayoso Pilar. Lectura crítica de un artículo sobre tratamiento. Disponible en: http://www.fisterra.com/
guias2/fmc/tratamiento.asp#escenario4. CONSORT. The Revised Consort Statement for Reporting Randomized Trials: Explanation and Elaboration.
Ann Inter Med 2001;134:663-694. Disponible en: http://www.consort-statement.org/mod_product/uploads/CONSORT%20Statement%202001%20-%20Explanatory%20document.pdf
5. La Declaración CONSORT: Recomendaciones Revisadas para mejorar la calidad de los informes de en-sayos aleatorizados de grupos paralelos. Disponible en: http://www.consort-statement.org/mod_product/uploads/CONSORT%20Statement%202001_Spanish.pdf
6. Pita S. López de Ullibarri G. Número necesario de pacientes a tratar para reducir un evento. En Fisterra Atención Primaria en la Red. Disponible en: http://www.fisterra.com/mbe/investiga/5nnt/5nnt.asp
7. Ridker P., Danielson E., Fonseca F., Genest J., Gotto A., Kastelein J., Koenig W., Libby P., Lorenzatti A., MacFadyen J., Nordestgaard B., Shepherd J., Willerson J., Glynn R. Rosuvastatin to Prevent Vascular Events in Men and Women with Elevated C-Reactive Protein. N Engl J Med 2008;359:2195-207
8. Carney S. Doll H. Introduction to biostatistics: Part 2. Measures of association as used to address therapy, harm, and etiology questions. ACP Journal Club. 2005, 143(2):A-8 – A-9
9. Dr. Chris Cates EBM Web Site. Visual Rx. Disponible en: http://www.nntonline.net/visualrx/
Referencias:
Fig. Nº 2: Resultados de evento adverso (diabetes) de rosuvastatina vs placebo.
Resultado Rosuvastatina Placebo RR(IC95%) (n=8901) (n=8901)Evento adverso 270(3.0%) 216(2.4%) 1.25(1.05-1.49)(Diabetes)
Resultado Rosuvastatina Placebo AAR1 NND (n=8901) (n=8901)
Diabetes 270(3.0%) 216(2.4%) 0.6% 165
CuandocalculamoselNNDseobtiene165,esdeciral tratara165personasaparentementesanas con rosuvastatina en lugar de placebo, ocasionaremos que en una aparezca diabetes.
Si expresamos los resultados en AAR, tenemos queenelgrupocontrol2decada100pacientesdesarrollará diabetes en un período de 2 años, comparadoa3decada100pacientesenelgru-po que recibió Rosuvastatina; es decir por cada 100pacientesquetratemosconrosuvastatina,produciremos diabetes en uno de ellos.
Si expresamos los resultadospor cada1000
1 AAR (Aumento absoluto del riesgo): Diferencia aritmética absoluta en los índices de resultados desfavora-bles entre los pacientes del grupo experimental y control en un ensayo.
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Como calcular el NNT
(a) Medicamento de interés (c) Medicamento Control
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1. RIESGO ABSOLUTO (RAa) o Tasa del evento desfavorable con el medicamento (a) a los ___ (días), (meses), (años) de tratamiento
RAa = = En términos porcentuales: %
2. RIESGO ABSOLUTO (RAc) o Tasa del evento desfavorable con el control (c) a los ___ (días), (meses), (años) de tratamiento.
RAc = = En términos porcentuales: %
3. RIESGO RELATIVO (RR)
RR = RAa
= RAc
Medicamento
(a)(b)
N° de Pacientes N° de pacientes que presentaronel evento desfavorable
Ejemplo del cálculo del NNT a partir de resultados expresadoscomo Riesgo Relativo
GrupoconTratamientodeinterés:Mueren15%depacientes(Riesgodemorir15%)Grupo control: Mueren un 20% de pacientes (Riesgo de morir 20%)
Resultados:Riesgo Relativo (RR): cociente entre el riego de morir en el grupo de intervención y el grupo control. RR=0.15/0.20=0.75.
El riesgo de muerte de los pacientes que reciben el nuevo tratamiento relativo al de lospacientesdelgrupocontrolfuede0.75.
Reducción del Riesgo Relativo (RRR): complemento del RR.
RRR=(1-0.75)x100=25%.
Elnuevotratamientoreduceelriesgodemuerteenun25%enrelaciónalquehaocurridoenelgrupocontrol. Reducción absoluta del riesgo (RAR): Diferencia entre riesgos;
RAR=0.20-0.15=0.05(5%)
Esdecir,quedecada100personastratadasconelnuevotratamientopodemosevitar5casosdemuerte.
Entonces,sidecada100personastratadasconelnuevotratamientopodemosevitar5casosdemuerte. ¿Cuántostendríamosquetratarparaevitarunsolocasodemuerte?,en otras palabras ¿Cuál es el NNT?Sucálculorequiereunasimpleregladetresqueseresuelvedividiendo1/RAR. Enestecaso1/0.05=20. Por tanto necesitamos tratar a 20 pacientes con el nuevo tratamiento para evitar un caso de muerte.
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El Clinical que-ries (preguntas clínicas) es un b u s c a d o r d e PubMed, orien-tado especial-mente a los clíni-cos. Tiene incorporados “filtros metodológicos” para la confección de la estrategia de búsque-das. Los filtros de búsqueda se basan en gran medida en el trabajo de Brian Haynes y sus colaboradores, en el que se combinan palabras de texto y términos MeSH para optimizar la
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Clinical Queries de PubMed:una herramienta de búsqueda
de literatura medicapara la práctica basada en la evidencia.
recuperación de los estudios clínicos metodo-lógicamente sólidos.
Uno de los beneficios de realizar la búsqueda a través del clinical queries es que uno no nece-sita estar familiarizado con los términos MeSH (Medical Subject Heading), vocabulario que es la base de la indexación de citas de MEDLINE. Otro beneficio es la recuperación de un sub-conjunto más pequeño de estudios metodo-lógicamente sólidos de acuerdo a 4 categorías relevantes para la medicina general: terapia, diagnóstico, etiología, pronóstico y guías de predicción clínica. Se puede utilizar la estrategia
Interpretación: Luego de …. (días), (meses), (años) de tratamiento, la posibilidad de evento desfavorable ……………………………… en el grupo que recibió el medica-mento (a) es ……….. en relación al grupo que recibió el medicamento (c).
4. Disminución del RR (RRR)
RRR = (1 − RR)x100= Interpretación:
Luego de ….. (dias), (meses), (años) de tratamiento el grupo que recibió el medica-mento (a) disminuyó en ……% el riesgo de desarrollar………………….
………………………… en relación al grupo que recibió el medicamento (c)
5. Reducción absoluta del riesgo (RAR)
RAR = RAc − RAa = Interpretación:
Luego de ….. (días), (meses), (años) de tratamiento el …..% de los pacientes se be-neficiarían de no desarrollar……………………………………………….. si reciben el medicamento(a)enlugardelmedicamento(c);oporcada100pacientesquetrate-mos con el medicamento (a) en lugar del medicamento (c) evitaremos ….. eventos desfavorables.
6. Número necesario a tratar para evitar un resultado desfavorable o daño
NNT = 1
= RRA
Interpretación:
Al tratar durante….. (días), (meses), (años) a ……. pacientes con el medicamento (a) en lugar del medicamento control, evitaremos un evento desfavorable.
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El Boletín del CENADIM es una publicación trimestral de difusión libre en formato electrónico, que está destina-do a los profesionales de salud, con el fin de informar y contribuir a promover el Uso Racional de Medicamentos.
Boletín del CENADIM: Coordinación: Jefa del CENADIM: Q.F. Sofía Salas Pumacayo; Redacción: CentroNacional de Documentación e Información de Medicamentos -CENADIM.
Comité de redacción: Q.F. Sofía Salas P; Q.F. Julio Chenguayen F.; Q.F. Maribel Torres M.
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de búsqueda sensible si se desea recuperar los artículos más relevantes, o se puede utilizar una estrategia de búsqueda específica si se desea que se excluyan las citas menos relevantes. Las características operativas de estos filtros de búsqueda están disponibles en el sitio Web de PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/coreht-ml/query/static/clinicaltable.html
¿Cómo buscar estudios clínicos en el Clinical Queries?
Para buscar en el Clinical Queries, debemos seguir los siguientes pasos:1.SeleccionardelacolumnadeServicios de
PubMed la opción Clinical Queries.2. Al hacer clic en esta opción se abrirá una
ventana similar a la figura mostrada.3. Ubicarse en el casilleros de búsqueda de
Search by Clinical Study Category e ingresar
los términos de búsqueda.4. Seleccionar la categoría del estudio clínico
(terapia, diagnóstico, etiología, pronóstico y guías de predicción clínica).
5.Seleccionarlaestrategiadebúsqueda(es-pecífica o sensible)
6.Parainiciarlabúsquedadebemoshacerclicen el botón Go.
7. PubMed devolverá como resultados refe-rencias bibliográficas con los filtros selec-cionados.
Por ejemplo si deseamos encontrar artículos que muestren la eficacia del etoricoxib frente al naproxeno en artritis reumatoidea y utili-zamos el clinical queries, categoría terapia y búsqueda específica, se recuperan 07 artículos y si utilizamos la búsqueda sensible se recu-peran18artículos.
