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EVOLUCIÓN DE PATRONES EPIGENÉTICOS METILACIÓN DEL ADN Evolución Molecular Guillermo Barturen http://bioinfo2.ugr.es/EvolMol/ [email protected]
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EVOLUCIÓN DE PATRONES EPIGENÉTICOS
METILACIÓN DEL ADN
Evolución Molecular Guillermo Barturen http://bioinfo2.ugr.es/EvolMol/ [email protected]
EVOLUCIÓN DE PATRONES EPIGENÉTICOS METILACIÓN DEL ADN
BASE BIOQUÍMICA DE LA METILACIÓN
Grupo Metilo Unión covalente
Mediada por DNMTs
PROCARIOTAS
EUCARIOTAS
Metil-Citosina Metil-Adenina
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CONTEXTOS DE METILACIÓN Arabidopsis thaliana Homo sapiens
Lister et al. (2008) Lister et al. (2009)
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Datos Capullos inmaduros
Datos H1: Células Madre
IMR90: Fibroblasto de pulmón
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DISTRIBUCIÓN DE LA METILACIÓN
Suzuki et al. (2008)
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Elementos transponibles
Zonas metiladas
TSSs Zonas no metiladas
f Species without methylation (Saccharomyces cerevisiae or Caenorhabditis elegans)
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EVOLUCIÓN DE LA DISTRIBUCIÓN
Suzuki et al. (2008)
MOSAICO GLOBAL (Toll-like Receptor 9?)
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EVOLUCIÓN DE PATRONES EPIGENÉTICOS METILACIÓN DEL ADN
ISLAS CpGs (CGIs)
CARACTERÍSTICAS • Regiones con alta densidad de CpGs • Regiones libres de metilación en algún
tejido o condición
TIPOS DE GENES
Illinworth et al. (2009)
CLASIFICACIÓN • Constitutivamente no metiladas • Diferencialmente metiladas • Intermediamente metiladas
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EVOLUCIÓN DE PATRONES EPIGENÉTICOS METILACIÓN DEL ADN
HIPÓTESIS DE LA FORMACIÓN DE CGIs
Illinworth et al. (2009)
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EVOLUCIÓN DE PATRONES EPIGENÉTICOS METILACIÓN DEL ADN
CONSERVACIÓN DE LAS PROTEÍNAS IMPLICADAS EN LA METILACIÓN
Law et al. (2010)
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EVOLUCIÓN DE PATRONES EPIGENÉTICOS METILACIÓN DEL ADN
METILACIÓN DE NOVO (Mamíferos)
Smallwood et al. (2012)
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EVOLUCIÓN DE PATRONES EPIGENÉTICOS METILACIÓN DEL ADN
METILACIÓN MANTENIMIENTO (Mamíferos)
Law et al. (2010)
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EVOLUCIÓN DE PATRONES EPIGENÉTICOS METILACIÓN DEL ADN
METILACIÓN E INHIBICIÓN DE LA TRANSCRIPCIÓN
Bell et al. (2011)
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EVOLUCIÓN DE PATRONES EPIGENÉTICOS METILACIÓN DEL ADN
HIPÓTESIS DE INHIBICIÓN DE LA TRANSCRIPCIÓN
Klose et al. (2006)
a. Evitando la unión de TFs b. MBPs (Methyl-Binding Proteins) reclutan co-represores c. Represión de la transcripción por modificación de histonas
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ANATOMÍA MOLECULAR DE SITIOS CpG
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Jones (2012)
EVOLUCIÓN DE PATRONES EPIGENÉTICOS METILACIÓN DEL ADN
FUNCIONES DE LA METILACIÓN (Diferenciación Tisular)
Laurent et al. (2010)
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EVOLUCIÓN DE PATRONES EPIGENÉTICOS METILACIÓN DEL ADN
FUNCIONES DE LA METILACIÓN (Diferenciación Tisular)
Laurent et al. (2010)
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EVOLUCIÓN DE PATRONES EPIGENÉTICOS METILACIÓN DEL ADN
FUNCIONES DE LA METILACIÓN (Impronta Génica e Inactivación del cromosoma X)
Bell et al. (2011)
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EVOLUCIÓN DE PATRONES EPIGENÉTICOS METILACIÓN DEL ADN
METILACIÓN Y ENFERMEDAD
• Desórdenes de Impronta
• Beckwith–Wiedemann syndrome (BWS) • Prader–Willi syndrome (PWS) • Angelman syndrome (AS) • Transient neonatal diabetes mellitus (TNDM)
• Inestabilidad de elementos repetidos
• Fragile X syndrome (FRAXA) • Facioscapulohumeral muscular dystrophy (FSHD)
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METILACIÓN Y ENFERMEDAD
• Cáncer
Robertson et al. (2005)
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EVOLUCIÓN DE LOS PATRONES DE METILACIÓN
• Valores de metilación y Árboles filogenéticos
Feng et al. (2010)
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EVOLUCIÓN DE PATRONES EPIGENÉTICOS METILACIÓN DEL ADN
EVOLUCIÓN DE LOS PATRONES DE METILACIÓN • Metilación en genes codificantes
Feng et al. (2010)
Incremento de Metilación en el Cuerpo Génico
Animales metilación CG mayoritaria
Mayor metilación cuanta mayor
diferenciación tisular
Excepción A.mellifera
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EVOLUCIÓN DE LOS PATRONES DE METILACIÓN • Metilación en ADN repetido
Feng et al. (2010)
Alta metilación en elementos repetidos
Mayor metilación cuanto mayor
diferenciación tisular
Excepción A.mellifera
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EVOLUCIÓN DE LOS PATRONES DE METILACIÓN • Metilación en exones e intrones
Feng et al. (2010)
Mayor metilación en exones que intrones
Plantas cae metilación en no-CpGs
Mayor metilación cuanto mayor
diferenciación tisular
Mayor metilación en animales
Excepción A.mellifera
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EVOLUCIÓN DE PATRONES EPIGENÉTICOS METILACIÓN DEL ADN
EVOLUCIÓN DE LOS PATRONES DE METILACIÓN • Resumiendo
• Animales metilación mayoritaria en CG • Plantas CG, CHG & CHH • TEs & Cuerpo Génico metilación conservada • Metilación reducida o ausente en:
- S. cerevisae - S. pombe - D. melanogaster - C. elegans
• Exones mayor metilación que intrones • Extremos de genes caída de metilación
- Región promotora - Extremos 3’
• Organismos con gran desarrollo multicelular, mayor metilación
Lee et al. (2010)
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EVOLUCIÓN DE LOS PATRONES DE METILACIÓN • Conclusiones
• Metilación en transposones, cuerpo génico y falta de metilación en
promotores (Conservado Plantas y Animales) IMPORTANCIA INICIO TRANSCRIPCIÓN Y PROTECCIÓN
• Alta conservación de DNMTs (Diferencias generan variación en patrones) ANCESTRO COMÚN METILACIÓN FUNCIONAL
• Algunas especies no muestran metilación (No es fundamental) PERDIDA POR DESAMINACIÓN DE PATRONES
• Metilación diferencial entre exones e intrones y caída en extremo 3’ IMPORTANCIA EN ELONGACIÓN, TERMINACIÓN Y SPLICING ALTERNATIVO
• Alta diferenciación tisular mayor metilación y variación entre tejidos IMPORTANCIA EN LA DIFERENCIACIÓN TISULAR Y EN EL DESARROLLO
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