DESARROLLO DE LA FORMULACIÓN DE METRONIDAZOL EN PRESENTACIÓN CREMA Y

GEL ANTIACNÉ

Equipo: 15

Galván Cheverría Lady ArelyPerea Díaz Dámaris

Ruiz Pedraza Paola EstefaniaTorres Cruz Gerardo Antonio

Universidad Nacional Autónoma de México

Facultad de Estudios Superiores ZaragozaTecnología Farmacéutica III

Metronidazol

2-metil-5-nitroimidazol-1-etanol

Propiedades generalesFormula condensada C6H9N3O3

Peso molecular 171.15

Merck & Co; Inc. The Merck Index. Merck Research Laboratories. USA. 1996. p. 1051.

Descripción Cristales o polvo cristalino

Olor Inodoro

Color Blanco a amarillo pálido

Propiedades químicas

Reactividad química Pertenece a los Nitroimidazoles, siendo el principal a reaccionar el grupo nitro (NO2), además de que tiene un alcohol en la molécula.

Vías degradativas El grupo nitro del metronidazol es degradado por reacciones de reducción.

Propiedades fisicoquímicas

Solubilidad Ligeramente soluble en agua, acetona, alcohol y cloruro de metileno, muy ligeramente soluble

en éter dietílico

Punto de ebullición 158°C – 160°C

pH 5.8

pKa 2.62

Merck & Co; Inc. The Merck Index. Merck Research Laboratories. USA. 1996. p. 1051.Remington J. Pharmaceutical sciences. 16th ed. Mack Publishing Company. USA. 1980. p. 1168

Propiedades biológicas

Acción farmacológica Actúa introduciéndose entre las cadenas de ADN inhibiendo la síntesis de ácidos nucleicos.

Toxicidad DL50 Oral - rata - 3.000 mg/kg

Metabolismo y farmacocinética

Absorción: Se absorbe en forma casi completa y rápida cuando se administra por vía oral.

Metabolización y eliminación: Se metaboliza en el hígado.

La eliminación del fármaco original y sus metabolitos se realiza fundamentalmente por

vía renal (60 a 80%).

Dosis y vías de administración

Vías de administración: oral, intravenosa y tópica.

Dosis: aplicar una crema o gel al 0.75% o 1% sobre la zona afectada dos veces al día.

Facts and comparisons St Louis. Drug facts and comparisons. 47 th ed. Walters Kluver Company. USA. p. 2301..

Contraindicaciones

El metronidazol está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al fármaco o a

otros derivados nitroimidazólicos, primer trimestre de embarazo, antecedentes de discrasias sanguíneas o con padecimiento

activo del SNC.

Efectos adversos

Por lo general es bien tolerado y las reacciones adversas no suelen ser graves, puede ocasionar

trastornos gastrointestinales como náuseas, vómitos, diarrea, estomatitis, sequedad de

boca, gusto metálico, sobreinfección por Candida sp. en boca o vagina, mareos,

sensación de quemazón uretral o vaginal y cambio en el color de la orina.

Facts and comparisons St Louis. Drug facts and comparisons. 47 th ed. Walters Kluver Company. USA. p. 2301..

BANDA () ASIGNACIÓN

3230

3150

1538 y 1375

1078

830

Espectros de absorción infrarrojo

Spectral Database for Organic Compounds SDBS [http://sdbs.db.aist.go.jp] Japón: National Institute of Advanced Industrial Science and Technology (AIST); c2013 [actualizada 22 de enero 2013; consultado 29 de enero 2015]. Disponible en: http://sdbs.db.aist.go.jp/sdbs/cgi-bin/cre_index.cgi

Espectros de absorción NMR

Asignación ppm

A 8.027

B 5.03

C 4.360

D 3.688

E 2.462

Spectral Database for Organic Compounds SDBS [http://sdbs.db.aist.go.jp] Japón: National Institute of Advanced Industrial Science and Technology (AIST); c2013 [actualizada 22 de enero 2013; consultado 29 de enero 2015]. Disponible en: http://sdbs.db.aist.go.jp/sdbs/cgi-bin/cre_index.cgi

Espectros de absorción ultravioleta

Florey K. Analytical profiles of drug substances. 5 Vols. USA: Academic Press Inc; 1976. p.329-341.

El metronidazol exhibe un máximo de absorción a 274 nm. usando 0.1 N de ácido sulfúrico en metanol como disolvente.

Análisis Cromatográfico.

Florey K. Analytical profiles of drug substances. 5 Vols. USA: Academic Press Inc; 1976. p.329-341.

Sistema de Solvente Absorbente Detección

Acetona Gel de Sílice 1 0.65

Cloroformo: Metanol: Ácido acético 74:20:4:2

Gel de Sílice 1 0.76

Benceno: Metanol: Hidróxido de amonio 79:20:1

Gel de Sílice 1 0.36

Cloroformo: Metanol: Agua: Ácido acético 70:24:4:2

Gel de Sílice 1,2 0.66

Cromatografía de capa fina- varios sistemas de cromatografía de capa fina y los valores de correspondientes se resumen a continuación:

Acné El acné es una enfermedad que se caracteriza por la aparición de lesiones en la piel como consecuencia de una foliculitis, una inflamación y posterior infección del poro folicular (orificio de salida del pelo). Es una afección cutánea que causa la formación de granos o "barros".

Acné: tratamiento Año 2010, Volumen 26 nº 1 Grimalt Santacana R. Acné. En: Asociación Española de Pediatría 2006. Disponible en URL: http://www.aeped.es/protocolos/dermatologia/uno/acne.p

Presentación del metronidazol

Cada 100 g, contiene 0.75 g de Metronidazol.

Cada 100 g, contiene 1.0 g de Metronidazol.

Cada 100 g, contiene 0.75 g de Metronidazol.

Cada 100 g, contiene 0.75 g de Metronidazol.

Forma farmacéutica: Gel

Preparación semisólida que contiene fármaco y aditivos, constituido por lo general por macromoléculas dispersas en un líquido que puede ser agua, alcohol o aceite, que forman una red que atrapa al líquido y que le restringe su movimiento, por lo tanto son preparaciones viscosas.

C

omisión Permanente de la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos , 10ª edición, México , Secretaria de Salud Publica , pag 7.

Las bases son parafina líquida con polietileno o aceites grasos gelificados con sílica coloidal (oleogeles).

Su base es agua, glicerol o propilenglicol gelificados con tragacanto, almidón, derivados de celulosa, polímeros de carboxivinilo y silicatos de magnesio y aluminio (hidrogeles).

Hidrófobos Hidrófilo

ALLEN Popovich Ansel , pharmaceutical dosage forms and drugs delivery systems , university of Oklahoma ninth edition , pag 405-414

Fácilmente tolerables.Fácilmente lavables.Producen frescor.

Tiende a la desecación. Bajo poder de penetración.

Ventajas Desventajas

ALLEN Popovich Ansel , pharmaceutical dosage forms and drugs delivery systems , university of Oklahoma ninth edition , pag 405-414

Método GeneralPesar los componentes

Dispersar el gelificante en parte del diluyente por toda la superficie, evitando la formación de grumos

Dejar reposar el tiempo suficiente hasta la total imbibición del diluyente.

Agitar evitando la incorporación de aire, hasta obtener un gel uniforme.

La velocidad, tiempo de agitación, temperatura, se especificarán en cada formulación en concreto.

Si son insolubles en el diluyente, disolverlos o dispersarlos en el mínimo volumen posible de un solvente con la polaridad adecuada

Incorporar el resto de diluyente con los principios activos solubles.

Agregar la sustancia reguladora del pH si procede, ajustando al pH deseado y controlándolo según procedimiento de medición de pH.

http://depa.fquim.unam.mx/amyd/archivero/Geles_5454.pdf

Formula patrónExcipientes Función

Principio activo Actividad farmacológica

Gelificante Da viscosidad y cuerpo

Vehículo Diluye a los excipientes

Cosolvente Mantiene al fármaco en suspensión

Conservador Evita el crecimiento de microorganismos

Amortiguadores Resiste cambios de pH

Base Aumenta viscosidad y disminuye la turbidez

Controles de calidad

Descripción Irritabilidad

Ensayo de identidad pH

Valoración Penetrabilidad

Densidad Diámetro de dispersión

Viscosidad Limites microbianos

http://depa.fquim.unam.mx/amyd/archivero/Geles_5454.pdfComisión Permanente de la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos, 10ª edición, México , Secretaria de Salud Publica.

Forma farmacéutica: Crema

Preparación líquida o semisólida que contiene el o los fármacos y aditivos necesarios para obtener una emulsión, generalmente aceite en agua, comúnmente con un contenido de agua superior al 20 %.

Vía de administración: tópica, vaginal, cutánea.Comisión Permanente de la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos , 10ª edición, México , Secretaria de Salud Publica , pag 7.

Emulsión Sistema heterogéneo, constituido de dos líquidos no miscibles entre sí, la fase dispersa (fase interna) está compuesta de pequeños glóbulos distribuidos en el vehículo en el cual son inmiscibles (fase externa). Existen emulsiones del tipo O/W o W/O y se pueden presentar como semisólidos o líquidos. El fármaco y aditivos pueden estar en cualquiera de las fases.

Como son sistemas inestables, pues tienden a separase las fases que los componen, a este se le conoce como desemulsificación, y para evitarlo han de elegirse correctamente los emulgentes.

Remington J. Farmacia. Médica Panamericana. México. 2003.

Eficacia de absorción y biodisponibilidad del p.a.

Elegantes, uso cosmético.

Tópicas: emolientes, fáciles de lavar, sin sensación grasosa.

Dificultad de preparación.

VENTAJAS DESVENTAJAS

ALLEN Popovich Ansel , pharmaceutical dosage forms and drugs delivery systems , university of Oklahoma ninth edition , pag 303-305

Método General.

Formulario Nacional. 1ª Ed. Coedición del Ministerio de Sanidad y Consumo. Secretaría General Técnica y el Boletín General de Estado. Ministerio de Sanidad y Consumo. Madrid. 2003.

Pesar y agrupar los componentes por su solubilidad

Disolver o fundir componentes liposolubles y emulsivos en la base oleosa. Calentar a una temperatura 5-10°C sobre el componente con mayor p.f., máximo 70-80°C (por degradación de componentes).

Disolver los componentes hidrosolubles en la base acuosa (excepto ácidos y sales). Calentar la fase acuosa a una temperatura 3-5°C mayor que la fase oleosa.

Si el principio activo es termoestable y soluble en agua agregarlo, de lo contrario hacerlo hasta que la emulsión se ha formado y enfriado.

Si se utilizan ácidos o sales disolverlos en agua y agregar a la emulsión fría.

La velocidad de enfriamiento es lenta para permitir un mezclado adecuado mientras la emulsión es líquida y evitar cristalización o coagulación.

Agregar la fase acuosa a la oleosa con agitación a 70-72°C. La temperatura puede disminuir si el p.f. de la fase oleosa es bajo y no hay cristalización o coagulación de sus componentes

Formula patrónExcipientes Función

Principio activo Actividad farmacológica

Emulsificante Estabiliza la emulsión y determina si la emulsión es O/W o W/O

Fase acuosa Disuelve excipientes hidrofilicos

Fase oleosa Se disuelven los excipientes hidrofóbicos

Conservador Evita el crecimiento de microorganismos

Antioxidantes Evita la oxidación de compuestos orgánicos

Controles de calidad

Descripción Irritabilidad

Ensayo de identidad pH

Valoración Penetrabilidad

Densidad Diámetro de dispersión

Viscosidad Límites microbianos

http://www.fcm.uncu.edu.ar/medicina/posgrado/dermatologia/teoricos/Formulaciones_Magistrales_Topicas.pdf

Hipótesis

Al realizar el estudio de preformulación para el Metronidazol se espera obtener dos formas farmacéuticas de uso tópico, un gel y una crema de uso antiacné, con propiedades físicas y químicas para mantener la estabilidad de ambas.

Objetivos Objetivo general:

Desarrollar un estudio de preformulación y formulación para la presentación del metronidazol en crema y gel como anti acné.

Objetivos particulares:1) Realizar la caracterización Fisicoquímica del principio activo2) Establecer compatibilidad del p.activo y con los excipientes

para una crema y un gel3) Efectuar el estudio de formulación para la obtención de dos

formas farmacéuticas ( crema y gel ) 4) Establecer una formulación final para ambas formas

farmacéuticas

Revisión Bibliográfica

Preformulación

Estabilidad intrínseca del fármaco

Formulación

Control de calidad

Escalamiento

Formulación final

Establecer condiciones de proceso

Seguimiento analítico

Caracterización fisicoquímica Compatibilidad fármaco-excipiente

Formulaciones propuestas

Metodología

ACTIVIDADES SESIONES1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA

CARACTERIZACIÓN FISICOQUÍMICA

ESTABILIDAD INTRÍNSECA DE

FÁRMACO

COMPATIBILIDAD FÁRMACO-EXCIPIENTE

FORMULACIÓN

ESCALAMIENTO

Cronograma

Bibliografía 1. Merck & Co; Inc. The Merck Index. Merck Research Laboratories. USA.

1996. p. 1051.2. Remington J. Pharmaceutical sciences. 16th ed. Mack Publishing Company.

USA. 1980. p. 11683. Spectral Database for Organic Compounds SDBS [http://sdbs.db.aist.go.jp]

Japón: National Institute of Advanced Industrial Science and Technology (AIST); c2013 [actualizada 22 de enero 2013; consultado 29 de enero 2015]. Disponible en: http://sdbs.db.aist.go.jp/sdbs/cgi-bin/cre_index.cgi

4. Florey K. Analytical profiles of drug substances. 5 vols. USA. Academic Press Inc. 1976. p. 329-341.

5. Facts and comparisons St Louis. Drug facts and comparisons. 47th ed. Walters Kluver Company. USA. p. 2301.

6. Sitting M. Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia. 2da ed. Noyes Publications. USA. 1988. Vol 2. p. 1011-1013.

7. Comisión Permanente de la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos, 10ª edición, México , Secretaria de Salud Publica. p. 7.

8. Popovich A. Pharmaceutical dosage forms and drugs delivery systems. University of Oklahoma. 9ª ed. P. 303-305.