Factores asociados con la falta de complecion del ... · celamiento, el tabaquismo, la ausencia a...

INT J TUBERC LUNG DIS 21(3):286–296© 2017 The Union

Factores asociados con la falta de complecion del seguimiento:ensayo clınico de 33 meses sobre el tratamiento de la infecciontuberculosa latente

R. N. Moro,*† T. R. Sterling,‡ J. Saukkonen,§ A. Vernon,* C. R. Horsburgh Jr,§ R. E. Chaisson,¶

C. D. Hamilton,#** M. E. Villarino,* S. Goldberg*

*Centers for Disease Control and Prevention (CDC), Atlanta, †CDC Foundation Research Collaboration, Atlanta, Georgia,‡Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tennessee, §Boston University Schools of Public Health andMedicine, Boston,Massachusetts, ¶Johns Hopkins University School ofMedicine, Baltimore,Maryland, #Duke UniversitySchool of Medicine, Durham, **Family Health International 360, Durham, North Carolina, USA

R E S UM E N

MARCO DE R E F E R ENC I A : Un analisis a posteriori de unensayo clınico aleatorizado sin anonimato, en el cualparticiparon 8053 personas de Estados Unidos, Canada,Brasil y España.OB J E T I VO : Evaluar los factores que se asocian con elincumplimiento de la integridad del seguimiento delestudio en un ensayo clınico de 33 meses sobre el tra-tamiento de la infeccion tuberculosa latente (PREVENTTB).MÉTODO : Los participantes fueron asignados alea-toriamente para recibir un tratamiento semanal direc-tamente observado durante 3 meses o un tratamientodiario autoadministrado durante 9 meses. Se definio elincumplimiento de la integridad del seguimiento delestudio como la falta de un seguimiento mınimo de 993dıas (33 meses) a partir de la inscripcion en el estudio. Seexaminaron los posibles factores asociados con elincumplimiento de la integridad del seguimiento delestudio mediante analisis de regresion univariante ymultivariante, con un modelo de riesgos instantaneosproporcionales de Cox.R E SU L TADOS: De los 7061 adultos escogidos para elanalisis, 841 no completaron el seguimiento del estudio

(11,9%). Los factores que se asociaron de manerasignificativa con el incumplimiento del seguimiento delestudio fueron la falta de domicilio, la juventud, elbajo grado de instruccion, el antecedente de encar-celamiento, el tabaquismo, la ausencia a una de lasconsultas iniciales, la administracion exclusiva deisoniazida y el sexo masculino. Estos resultados seobservaron solo en la region de Norteamerica (EstadosUnidos y Canada). En Brasil y España, el unico factorimportante fue haber faltado a una de las consultasiniciales.CONC LU S I ÓN : Fue posible reconocer a los parti-cipantes con riesgo de incumplimiento del seguimientodel estudio a partir de caracterısticas que se conocıan enel momento de la inclusion en el estudio o durante la faseinicial del seguimiento. La evaluacion del seguimientode otros ensayos clınicos podrıa contribuir a determinarsi los factores destacados en el presente estudio secorrelacionan de manera constante con la permanenciaen los estudios.PALABRAS CLAVE: infeccion tuberculosa latente; perdidadurante el seguimiento; adherencia; cumplimiento;retencion

UNA META IMPORTANTE de todo ensayo clınicoconsiste en cumplir con un seguimiento completo, locual plantea dificultades sobre todo en los estudiosque implican un seguimiento prolongado, como elque se precisa cuando se trata de la tuberculosis (TB).La incapacidad de retener a los participantes da lugara muestras de menor tamaño, menos resultados yeventualmente a una insuficiencia de la potenciaestadıstica del estudio. Tambien puede introducirsesgos y alterar la validez y la posibilidad de ge-neralizar los resultados.1–5

Existen numerosas investigaciones sobre los fac-tores asociados con un tratamiento incompleto. Sinembargo, son menos frecuentes los estudios queabordan las razones de un seguimiento incompleto.Esta informacion adquiere una importancia especialen los ensayos sobre el tratamiento preventivo de laTB, cuyos criterios de valoracion (por ejemplo, laaparicion de TB) son infrecuentes y precisan unseguimiento prolongado.

Las diferencias entre los participantes que com-pletan el per ıodo de seguimiento fijado por el

Correspondencia: Ruth Moro, Clinical Research Branch, Division of Tuberculosis Elimination, Centers for Disease Controland Prevention, Building 12, Corporate Boulevard, Mailstop E-10, CDC Foundation Research Collaboration, Atlanta,GA30329, USA. Correo electronico: [email protected][Traduccion del artıculo: ‘Factors associated with non-completion of follow-up: 33-month latent tuberculous infectiontreatment trial.’ Int J Tuberc Lung Dis 2017; 21(3): 286–296. http://dx.doi.org/10.5588/ijtld.16.0469]

mailto:[email protected]

http://dx.doi.org/10.5588/ijtld.15.0558

protocolo y los participantes que no lo terminanpueden incluir caracterısticas demograficas, clıni-cas, sociales y comportamentales.6,7 Los factoresasociados con el seguimiento incompleto en 1075participantes inscritos en un ensayo clınico sobreel tratamiento antituberculoso en centros deEstados Unidos y Canada fueron de tipo cultural,

linguıstico o la falta de domicilio estable.1 En unensayo clınico de 3 años sobre la prevencion de laTB realizado en Botswana, en adultos aquejadosde infeccion por el virus de la inmunodeficien-cia humana (VIH), la probabilidad de completar eltratamiento y el seguimiento fue menor en loshombres.2

No aptos†

(n = 63)

Personas <18 años de edad* (n = 114)

Cohorte para análisis (n = 743)

Participantes inscritos, de junio del 2001 a febrero del 2008

(n = 8053)

Personas <18 años de edad* (n = 592)

No aptos†

(n = 196)

Centros en Norteamérica(n = 7133)

Centros fuera de Norteamérica(n = 920)

(n = 806)

(n = 6345)

Cierre del centro‡

(n = 27)

(n = 743)

Cierre del centro‡

(n = 0)

(n = 6541)

Cohorte para análisis (n = 6318)

Figura Diagrama de flujo de los participantes evaluados segun los factores asociados a la falta definalizacion del seguimiento en el ensayo clınico PREVENT TB, que estudiaba el tratamiento de lainfeccion tuberculosa latente y cuya duracion fue de 33 meses. La figura presenta el numero departicipantes inscritos en el ensayo, los grupos excluidos del analisis y la cohorte restante, en la cualse evaluaron los factores asociados con la falta de complecion del seguimiento del estudio porregiones. Los criterios de inclusion fueron los siguientes: 1) contacto directo con un paciente condiagnostico de TBP confirmada por cultivo (en los 2 años que precedieron la inscripcion al estudio) yreaccion PCT positiva; 2) conversion reciente a una reaccion positiva a la PCT; 3) infeccion por el VIH,mas reaccion PCT positiva o contacto directo reciente con un caso de TBP confirmada por cultivo, sintener en cuenta el resultado de la PCT; o 4) reaccion PCT positiva con lesiones fibroticas en laradiografıa de torax, indicativas de una TB no tratada en el pasado. Los siguientes fueron los criteriosde exclusion del estudio: 1) TB actual confirmada; 2) presuncion clınica de TB; 3) TB resistente a laINH o RMP del caso fuente; 4) antecedente de tratamiento durante .14 dıas consecutivos conrifamicina o.30 dıas con INH durante los 2 años anteriores; 5) antecedente documentado de habercompletado un tratamiento adecuado por TB activa o infeccion latente porM. tuberculosis en unapersona negativa frente al VIH; 6) antecedente de hipersensibilidad o intolerancia a la INH o lasrifamicinas; 7) concentracion serica de AST cinco veces superior al lımite normal, cuando sedeterminaba; 8) las embarazadas o las mujeres que amamantan (no excluidas en esta cohorte paraanalisis); 9) las personas que reciben actualmente o planean recibir un tratamiento contra el VIH-1en los 90 dıas que siguen a la inscripcion en el estudio; o 10) un peso ,10,0 kg. Las razones deinaptitud para participar en el estudio PREVENT TB fueron las siguientes: resistencia a la INH o RMPen el caso fuente (50%), caso fuente con cultivo negativo (31%) y otros (19%). En el presenteanalisis se incluyen participantes de todos los centros de inscripcion, a saber: Estados Unidos,Canada, Brasil y España. *En este analisis se consideran solo los adultos a partir de los 18 años deedad. †Inaptos por razones microbiologicas o no microbiologicas. ‡Participantes que no tuvieron laoportunidad de completar como mınimo 993 dıas de seguimiento del estudio debido al cierre delcentro de inscripcion, al agruparlos antes o despues de 900 dıas: el 59,3% (16/27) participo en elseguimiento del ensayo durante 687‒889 dıas y el 40,7% (11/27) durante 915‒991 dıas. TBP 5tuberculosis pulmonar; PCT 5 prueba cutanea de la tuberculina; VIH 5 virus de la inmunodefi-ciencia humana; INH 5 isoniazida; RMP 5 rifampicina; AST 5 aspartato-transaminasa.

2 The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease

La finalidad del presente analisis consistio enreconocer los factores asociados con la falta decomplecion del seguimiento en un ensayo clınico de33 meses: el estudio PREVENT TB.

POBLACIÓN Y METODOS DEL ESTUDIO

Se llevo a cabo un analisis exploratorio a posteriori,segun un plan elaborado despues de haber termi-nado el ensayo clınico PREVENT TB, que fue unensayo aleatorizado sin anonimato sobre el trata-miento de la infeccion tuberculosa latente (ITBL). Seincorporaron al estudio pacientes infectados porMycobacterium tuberculosis que presentaban unalto riesgo de progresion hacia la enfermedad activa,de junio del 2001 hasta finales de febrero del 2008,en 28 centros de paıses con carga de morbilidad porTB baja (Estados Unidos, Canada y España) y alta(Brasil).8,9 En el presente analisis se excluyeron losparticipantes de edad ,18 años, pues la compleciondel seguimiento podrıa corresponder mas a lascaracterısticas de los padres que a las del niño.

Los participantes se asignaron a un tratamientoen observacion directa con 12 dosis de isoniazida(INH; 900 mg) y rifapentina (RPT; 900 mg) una vezpor semana (3HP-DOT) o a un tratamiento de 9meses de INH autoadministrada (300mg) (9H-TAA)mediante una aleatorizacion simple con estra-tificacion segun el centro de inscripcion y la situacionfrente al VIH del participante. En los conglomeradosdomiciliarios de los contactos directos se aleatorizoel primer participante inscrito y, en adelante, losparticipantes del domicilio recibıan el mismo tra-tamiento. Durante el tratamiento se practicaronevaluaciones mensuales. En las personas que recibıanla pauta 3HP-DOT se programaron citas de eval-uacion a las semanas 4, 8 y 12, y los participantes querecibieron la pauta 9H-TAA tuvieron nueve citasmensuales durante el tratamiento. Todos los par-ticipantes fueron evaluados cada 3 meses despuesde haber completado el tratamiento o haberlo

abandonado hasta el mes 21, y luego cada 6 meseshasta el mes 33 del ensayo clınico. La evaluacion encada consulta comprendio el peso, la presencia designos y sıntomas indicativos de TB, todos losmedicamentos antituberculosos recibidos y los nue-vos diagnosticos o la hospitalizacion.10

El cumplimiento del tratamiento asignado seevaluo en cada consulta de la siguiente manera:observacion de los registros de tratamiento con el3HP-DOT y recuento de comprimidos y autono-tificacion con el 9H-TAA. En el presente ensayo secomparo la eficacia del regimen combinado con laeficacia el regimen 9H-TAA, despues de que losparticipantes hubieran completado un seguimientode 33 meses a partir de la inscripcion. La inscripcional estudio comenzo en 22 centros norteamericanosen el 2001, en el 2002 se agregaron dos centros, uncentro en el 2003 y otro en el 2008. Los centros fuerade Norteamerica (en Brasil y España) se incorpo-raron al estudio en el 2003 y el 2004.

Todos los participantes aportaron su consen-timiento informado por escrito. Los comites insti-tucionales de etica de los Centros para el Control y laPrevencion de las Enfermedades (CDC) (Atlanta, GA,EE. UU.) y de los centros clınicos inscritos aprobaronel protocolo del estudio.

Los factores posiblemente asociados con el se-guimiento incompleto se clasificaron en las siguientescategorıas: demograficos (edad, sexo, raza, grupoetnico, paıs de origen, instruccion, desempleo, faltade domicilio estable, antecedente de encarcelacion ynecesidad de un interprete), clınicos (ındice de masacorporal, situacion frente al VIH, cirrosis [autono-tificada], tratamiento con metadona y posibilidad deembarazo [segun se define abajo]), sociales (consumode alcohol [segun se define abajo], todo antecedentede consumo de drogas intravenosas y tabaquismo enel momento de la inscripcion), comportamentales(ausencia a una de las consultas iniciales [segun sedefine abajo]), regimen asignado y centro de ins-cripcion. La posibilidad de embarazo se categorizo como

Cuadro 1 Situacion frente a la complecion del seguimiento segun la finalizacion del tratamiento en las regiones de Norteamerica yfuera de Norteamerica combinadas*

Regimen

No completaron el tratamiento(n 5 1601)

Completaron el tratamiento(n 5 5460)

No completaron elseguimiento (n 5 419)

n (%)

Completaron el seguimiento(n 5 1182)

n (%)

No completaron el seguimiento(n 5 422)n (%)

Completaron el seguimiento(n 5 5038)

n (%)

3HP-DOT (n 5 3643)†

9H-TAA (n 5 3418)†

Total (n 5 7061)

155 (37,0)264 (63,0)

419 (26,2)‡

485 (41,0)697 (59,0)

1182 (73,8)‡

238 (56,4)184 (43,6)

422 (7,7)§

2765 (54,9)2273 (45,1)

5038 (92,3)§

* La proporcion de seguimiento incompleto en las personas que no completaron el tratamiento (419/1601; 26,2%) contra las que completaron el tratamiento (422/5460; 7,7%) fue estadısticamente significativa (P , 0,001).† 3HP-DOT5 3 meses de tratamiento directamente observado una vez por semana, con RPT (dosis maxima, 900 mg) mas INH (dosis maxima, 900 mg); 9H-TAA5 9meses de INH autoadministrada (dosis maxima, 300 mg). Los participantes tuvieron la oportunidad de continuar el seguimiento del estudio despues de habercompletado o interrumpido el tratamiento.‡ El denominador del porcentaje son todos los participantes que no completaron el tratamiento (n 5 1601).§ El denominador del porcentaje son todos los participantes que completaron el tratamiento (n 5 5460).H, INH 5 isoniazida; P, RPT 5 rifapentina; DOT 5 tratamiento directamente observado; TAA 5 tratamiento autoadministrado.

Incumplimiento del seguimiento del estudio 3

Cuadro 2 Analisis univariante y multivariante de los factores asociados con el seguimientoincompleto del estudio (n 5 841) en comparacion con los pacientes que sı lo completaron (n 56220) en las regiones de Norteamerica y fuera de Norteamerica combinadas: modelo de riesgosproporcionales de Cox (n 5 7061)

Seguimientoincompleto

%

Analisis multivariante

CRI (IC95%) CRIa (IC95%)

Regimen*3HP-DOT (n 5 3643) 10,8 Referencia Referencia9H-TAA (n 5 3 418) 13,1 1,2 (1,07–1,41) 1,2 (1,04–1,37)

Edad, años (mediana 5 37),37 (n 5 3413) 13,5 1,3 (1,15–1,50) 1,4 (1,21–1,62)737 (n 5 3648) 10,4 Referencia Referencia

SexoMujer en edad fecunda (n 5 3194) 10,4 Referencia ReferenciaHombre (n 5 3867) 13,2 1,3 (1,14–1,50) 1,2 (1,01-1,36)

RazaBlanca (n 5 3530) 13,2 Referencia ReferenciaNegra (n 5 1642) 12,8 0,98 (0,83–1,15) 0,87 (0,72–1,05)Asiatica (n 5 888) 7,4 0,5 (0,42–0,71) 0,6 (0,45–0,80)Otra (n 5 1001)† 9,8 0,7 (0,58–0,90) 0,9 (0,57–1,31)

Grupo etnicoNo hispanico (n 5 3668) 10,9 ReferenciaHispanico (n 5 2650) 14,1 1,3 (1,14–1,51)Brasil (n 5 248) 10,5España (n 5 495) 8,9

Situacion frente al VIHNegativa (n 5 3509) 12,3 ReferenciaPositiva (n 5 206) 12,1 1,0 (0,67–1,49)Desconocida (n 5 3346) 11,5 0,9 (0,81–1,06)

Paıs de origenDiferente de EE. UU. (n 5 4542) 12,1 ReferenciaEE. UU. (n 5 2519) 11,5 1,0 (0,83-1,10)

Grado de instruccion8° grado maximo (n 5 1444) 13,0 1,4 (1,12–1,78) 1,4 (1,05‒1,73)9° grado, universidad incompleta (n 5 4384) 12,3 1,3 (1,08–1,61) 1,1 (0,92‒1,40)Universidad o superior (n 5 1233) 9,4 Referencia Referencia

Encarcelacion‡

No (n 5 6665) 11,5 Referencia ReferenciaSı (n 5 396) 18,7 1,7 (1,36–2,19) 1,4 (1,03–1,82)

DesempleoNo (n 5 6252) 11,7 Referencia ReferenciaSı (n 5 809) 13,4 1,2 (0,95–1,43) 0,8 (0,6‒0,99)

Sin domicilio estable§


Consumo de alcohol¶

No (n 5 3306) 11,2 ReferenciaConsumo (n 5 3229) 12,3 1,1 (0,97–1,29)Abuso (n 5 526) 14,8 1,4 (1,10–1,80)

Consumo de drogas inyectablesNo (n 5 6780) 11,7 ReferenciaSı (n 5 281) 16,4 1,4 (1,07–1,95)

Hepatopatıa cronica (cirrosis)No (n 5 6787) 11,9 ReferenciaSı (n 5 274) 11,3 1,0 (0,67–1,37)

Tabaquismo actualNo (n 5 4941) 10,6 Referencia ReferenciaSı (n 5 2 120) 14,9 1,5 (1,27–1,67) 1,4 (1,16-1,59)

Tratamiento con metadonaNo (n 5 6920) 11,9 ReferenciaSı (n 5 141) 11,4 1,0 (0,58–1,57)

Posibilidad de embarazoImposible (n 5 4447) 12,5 ReferenciaMujer en edad fecunda (n 5 2506) 11,1 0,9 (0,75–1,0)Embarazo (n 5 108) 8,3 0,6 (0,33–1,23)

Centro de inscripcion#


embarazo confirmado, participantes en quienes elembarazo era imposible (las mujeres de edad de .51años o los hombres) y mujeres en edad fecunda (18‒51años). El consumo de alcohol se definio como unarespuesta afirmativa a la pregunta de si el participantehabıa consumido bebidas alcoholicas en algunaocasion. El abuso de bebidas alcoholicas se definiocomo una puntuacion 72 en el cuestionario CAGE(Cut down, Annoyed, Guilty, Eye-opener).11 Se de-finio la ausencia a una consulta inicial con el regimen3HP-DOT cuando el paciente no asistio comomınimoa una de las tres primeras dosis observadas, despues delo cual recibio la dosis observada en algun momentodurante el perıodo de tratamiento; y con el regimen9H-TAA cuando el paciente falto como mınimo a unade las tres primeras citas mensuales, despues de lo cualacudio a una cita mensual en algun momento duranteel perıodo de tratamiento.

Un tratamiento incompleto se definio como el hechode no haber tomado como mınimo 11 de las 12 dosisdel regimen 3HP-DOT en 10‒16 semanas, y comomınimo 240 de las 270 dosis de 9H-TAA en 35‒52semanas. Se estimulo a los participantes a continuarcon el seguimiento del estudio despues de haber ter-minado o interrumpido el tratamiento. Un segui-miento incompleto del estudio se definio como elhecho de no haber participado, comomınimo, durante993 dıas despues de la inscripcion (33 meses [equivaleal regimen de 9 meses, mas 2 años de seguimiento]),cuando entre tanto no ocurrio la enfermedad tuber-culosa o la muerte. Las evaluaciones durante elseguimiento se realizaron por telefono, correo elec-tronico, correo postal o en persona. Los participantesseguidos por correo electronico o postal recibieron uncuestionario con preguntas corrientes de seguimientodel estudio. El seguimiento se continuo en los pacientesque cambiaron de domicilio o que fueron encarcela-dos. Se programaron consultas presenciales cuando el

participante notificaba sıntomas de TB en cualquiermomento del estudio, o sıntomas de un aconteci-miento adverso en los primeros 60 dıas despues de laultima dosis de medicamento del estudio y para laconsulta de final del estudio. Los participantes quecompletaron al menos 993 dıas de seguimiento, pre-sentaron la enfermedad tuberculosa o fallecieron seconsideraron con seguimiento completo. El analisisestadıstico se realizo con la version 9.3 del programaSAS para Windows (Statistical Analysis System, Cary,NC, EE. UU.).

Se calculo la proporcion de seguimiento incom-pleto con todos los posibles factores descritos. Laedad se estratifico por encima y por debajo de lamediana de edad de la poblacion del estudio. Lascaracterısticas clınicas y demograficas se analizaronen las cohortes combinadas de Norteamerica (Esta-dos Unidos y Canada), fuera de Norteamerica (Brasily España) y en cada cohorte separadamente. Secalculo el cociente de riesgos instantaneos (CRI), elintervalo de confianza (IC) del 95% y el valor P contodos los posibles factores asociados con el segui-miento incompleto. Se verifico la hipotesis de losriesgos proporcionales con cada factor mediante unmetodo grafico de Kaplan-Meier y la prueba deproporcionalidad de las variables binomiales. Seevaluo la colinealidad de todos los factores con P 60,2 en los analisis univariantes utilizando el proce-dimiento PROC REG del programa SAS (ındice decondicion alrededor de 10). Los terminos de inte-raccion se escogieron segun la opinion de un experto(vease el Apendice). Se definio un modelo final deriesgo proporcional de Cox, con el cual se practicouna eliminacion regresiva con P , 0,05.

La duracion de la permanencia en la atencion sedividio en tres perıodos iguales, a saber: de 1 a 331dıas, de 332 a 662 dıas y de 663 a 993 dıas. Se cal-cularon separadamente las proporciones de las

Cuadro 2 (continuado)


%

Analisis multivariante

CRI (IC95%) CRIa (IC95%)

Ausencia a una consulta**No (n 5 6633) 11,5 Referencia ReferenciaSı (n 5 428) 18,9 1,7 (1,37–2,17) 1,4 (1,07–1,73)

* 3HP-DOT 5 3 meses de tratamiento directamente observado una vez por semana, con RPT (dosis maxima, 900 mg)mas INH (dosis maxima, 900 mg); 9H-TAA 5 9 meses de INH autoadministrada diariamente (dosis maxima, 300 mg).† Incluye a los indıgenas de Norteamerica y a otros participantes en Estados Unidos y Canada.‡ Antecedente de reclusion en centro penitenciario durante 71 mes antes de la inscripcion en el estudio.§ Antecedente de falta de domicilio estable, residencia en un albergue o una habitacion individual durante 76 mesesantes de la inscripcion al estudio.¶ Consumo: respuesta afirmativa a la pregunta de si el participante habıa consumido bebidas alcoholicas en algunaocasion. Abuso: puntuacion 72 en el cuestionario CAGE (Cut down, Annoyed, Guilty, Eye-opener).# El centro de inscripcion se analizo despues de haber escogido demanera aleatoria el valor de referencia, en general P, 0,001.** Ausencia como mınimo a una de las tres primeras consultas DOT en el grupo 3HP-DOT y al menos a una de las tresconsultas mensuales en el grupo del regimen 9H-TAA, seguida por una consulta DOT o una consulta mensual despues dela ausencia respectiva (incluye a los participantes que no recibieron ninguna dosis del estudio).Nota: El ındice demasa corporal se examino, pero debido a la falta de significacion estadıstica y de asociacion significativacon el resultado, no se incluyo en el cuadro ni en los analisis.CRI5 cociente de riesgos instantaneos; IC5 intervalo de confianza; CRIa5 CRI ajustado; H, INH5 isoniazida; P, RPT5rifapentina; DOT 5 tratamiento directamente observado; TAA 5 tratamiento autoadministrado; VIH 5 virus de lainmunodeficiencia humana.


caracterısticas clınicas y demograficas en estos tresgrupos y tambien el tiempo de seguimiento en meses-persona.

Se utilizo el coeficiente de correlacion de Pearson yun modelo de regresion lineal, a fin de evaluar lainterrelacion entre las proporciones de seguimientoincompleto y el numero de participantes inscritos encada centro. Se realizaron ademas analisis uni-variante y multivariante de la cohorte norteame-ricana de los primeros participantes inscritos en unconglomerado y en los participantes que com-pletaron al menos el 80% del seguimiento del estudio(como mınimo 793 dıas a partir de su inscripcion).Este ultimo analisis tuvo por objeto examinar si laperdida temprana comparada con la perdida tardıadurante el seguimiento diferıan en ambos regımenesdel estudio. La mayorıa de los centros ofreciocompensacion por el tiempo y el esfuerzo exigidosa los participantes en el estudio, sin embargo, losmetodos y la cuantıa de la compensacion fueron muydiversos y no fue posible realizar un analisis signi-ficativo de su influencia en la finalizacion delseguimiento.

Cuadro 3 Caracterısticas clınicas y demograficas de losparticipantes, estratificadas segun la region de inscripcion(n 5 7061)

Region de inscripcion

Norteamerica(n 5 6318)

Fuera de Norteamerica(n 5 743)

n (%) n (%)

Regimen3HP-DOT (n 5 3643)* 3254 (51,5) 389 (52,4)9H-TAA (n 53 418)* 3064 (48,5) 354 (47,6)

Edad, años (mediana 5 37),37 (n 5 3413) 3048 (48,2) 365 (49,1)737 (n 5 3648) 3270 (51,8) 378 (50,9)

SexoMujer en edad fecunda(n 5 3194)

2838 (44,9) 356 (47,9)

Hombre (n 5 3867) 3480 (55,1) 387 (52,1)

RazaAfricana (n 5 1642) 1642 (26) —

Asiatica (n 5 888) 888 (14,1) —

Otra (n 5 1001) 258 (4,1) 743 (100)Blanca (n 5 3530) 3530 (55,9)

Grupo etnicoHispanico (n 5 2650) 2650 (41,9) —

No hispanico (n 5 3668) 3668 (58,1) —

España (n 5 248) 248 (33,4)Brasil (n 5 495) 495 (66,6)

Paıs de nacimientoEE. UU. (n 5 2 519) 2519 (39,9)Diferente de EE. UU.(n 5 4542)

3799 (60,1) 743 (100)

Situacion frente al VIHNegativa (n 5 3509) 3142 (49,7) 367 (49,4)Positiva (n 5 206) 148 (2,3) 58 (7,8)Desconocida (n 5 3346) 3028 (47,9) 318 (42,8)

Indice de masa corporal, kg/m2

,18,5 (n 5 131) 108 (1,7) 23 (3,1)18,5‒24,9 (n 5 2146) 1813 (28,7) 333 (44,8)25‒29,9 (n 5 2503) 2258 (35,7) 245 (33)730 (n 5 2 81) 2139 (33,9) 142 (19,1)

Grado de instruccion8° grado maximo (n 5 1444) 1145 (18,1) 299 (40,2)9° grado, universidadincompleta (n 5 4384)

3997 (63,3) 387 (52,1)

Universidad o superior(n 5 1233)

1176 (18,6) 57 (7,7)

Antecedente de encarcelacionNo (n 5 6665) 5925 (93,8) 740 (99,6)Sı (n 5 396) 393 (6,2) 3 (0,4)

DesempleoNo (n 5 6252) 5534 (87,6) 718 (96,6)Sı (n 5 809) 784 (12,4) 25 (3,4)

Sin domicilio estableNo (n 5 6553) 5815 (92,0) 738 (99,3)Sı (n 5 508) 503 (8,0) 5 (0,7)

Consumo de alcoholConsumo (n 5 3229) 2925 (46,3) 304 (40,9)Abuso (n 5 526) 484 (7,7) 42 (5,7)No (n 5 3306) 2909 (46,0) 397 (53,4)

Consumo de drogas inyectables en algunmomento

No (n 5 6780) 6052 (95,8) 728 (98,0)Sı (n 5 281) 266 (4,2) 15 (2,0)

Hepatopatıa cronicaNo (n 5 6787) 6068 (96,0) 719 (96,8)Sı (n 5 274) 250 (4,0) 24 (3,2)

Tabaquismo actualNo (n 5 4941) 4394 (69,5) 547 (73,6)Sı (n 5 2120) 1924 (30,5) 196 (26,4)


Region de inscripcion

Norteamerica(n 5 6318)

Fuera de Norteamerica(n 5 743)

n (%) n (%)

Posibilidad de embarazoMujer en edad fecunda(n 5 2506)

2243 (35,5) 263 (35,4)

Embarazo (n 5 108) 105 (1,7) 3 (0,4)Imposible (n 5 4447) 3970 (62,8) 477 (64,2)

Tratamiento con metadonaNo (n 5 6920) 6182 (97,8) 738 (99,3)Sı (n 5 141) 136 (2,2) 5 (0,7)

Medicamentos simultaneoscuatro o mas

No (n 5 6069) 5367 (84,9) 702 (94,5)Sı (n 5 992) 951 (15,1) 41 (5,5)

Contacto con caso detuberculosis

No (n 5 2198) 2114 (33,5) 84 (11,3)Sı (n 5 4863) 4204 (66,5) 659 (88,7)

Conversion de la pruebatuberculınica

No (n 5 4749) 4074 (64,5) 675 (90,8)Sı (n 5 2312) 2244 (35,5) 68 (9,2)

FibrosisNo (n 5 6873) 6133 (97,1) 740 (99,6)Sı (n 5 188) 185 (2,9) 3 (0,4)

Tratamiento de la infeccion porel VIH o la ITBL

No (n 5 6865) 6178 (97,8) 687 (92,5)Sı (n 5 196) 140 (2,2) 56 (7,5)

* 3HP-DOT 5 3 meses de tratamiento directamente observado una vez porsemana, con RPT (dosis maxima, 900 mg) mas INH (dosis maxima, 900 mg);9H-TAA 5 9 meses de INH autoadministrada diariamente (dosis maxima,300 mg).H, INH 5 isoniazida; P, RPT 5 rifapentina; DOT 5 tratamiento directamenteobservado; TAA 5 tratamiento autoadministrado; VIH 5 virus de la inmu-nodeficiencia humana; ITBL 5 infeccion tuberculosa latente.


Cuadro 4 Analisis univariante y multivariante de los factores asociados con el seguimientoincompleto del estudio (n 5 771) en comparacion con los pacientes que sı lo completaron (n 55547) en la region de Norteamerica: modelo de riesgos proporcionales de Cox (n 5 6318)


%Analisis univariante*

CRI (IC95%)Analisis multivariante

CRIa (IC95%)

Regimen†

3HP-DOT (n 5 3254) 11,2 Referencia Referencia9H-TAA (n 5 3064) 13,3 1,2 (1,05–1,39) 1,2 (1,05–1,39)


SexoFemenino (n 5 2838) 10,7 ReferenciaMasculino (n 5 3480) 13,5 1,3 (1,12–1,49)

RazaBlanca (n 5 3530) 13,2 Referencia ReferenciaAfroamericana (n 5 1642) 12,8 1,0 (0,83–1,16) 0,9 (0,78–1,14)Asiatica (n 5 888) 7,4 0,5 (0,42–0,71) 0,5 (0,39–0,70)Otra (n 5 258)‡ 10,9 0,8 (0,55–1,19) 0,8 (0,55–1,26)

Grupo etnicoNo hispanico (n 5 3668) 10,9 ReferenciaHispanico (n 5 2650) 14,1 1,3 (1,13–1,50)


Paıs de origenDiferente de EE. UU. (n 5 3799) 12,7 Referencia ReferenciaEE. UU. (n 5 2519) 11,5 0,9 (0,79–1,05) 0,6 (0,50–0,73)

Grado de instruccion8° grado maximo (n 5 1145)

14,4 1,6 (1,27–2,05)

9° grado, universidad incompleta(n 5 3997)

12,5 1,4 (1,12–1,70)

Universidad o superior (n 5 1176) 9,2 Referencia

Encarcelacion§


DesempleoNo (n 5 5534) 12,0 ReferenciaSı (n 5 784) 13,5 1,1 (0,93–1,41)

Sin domicilio estable¶


Consumo de alcohol#




Tabaquismo actualNo (n 5 4394) 10,9 Referencia ReferenciaSı (n 5 1924) 15,3 1,5 (1,27–1,70) 1,5 (1,28–1,77)



Centro de inscripcion**


RESULTADOS

De los 8053 participantes inscritos en el ensayoPREVENT TB, 992 fueron excluidos del analisis: 706eran,18 años de edad y se considero que, despues desu inscripcion, 259 no reunıan los requisitos y 27 nopudieron completar el seguimiento debido al cierredel centro de inscripcion. Los 7061 participantesrestantes conformaron la cohorte escogida para elanalisis, 841 no completaron el seguimiento delestudio (11,9%). El seguimiento incompleto fue masalto en los participantes que no completaron el tra-tamiento (419/1601; 26,2%) que en quienes com-pletaron el regimen asignado (422/5460; 7,7%; P ,0,001) (Figura y Cuadro 1). No se observo ningunaviolacion clara del supuesto de riesgos pro-porcionales. Segun el analisis univariante, los fac-tores asociados con la falta de complecion delseguimiento fueron los siguientes: el hecho derecibir el regimen 9H-TAA (9H-TAA, 448/3 418[13,1%] contra 3HP-DOT, 393/3643 [10,8%]), lajuventud, el sexo masculino, pertenecer al grupoetnico hispanico, un bajo grado de instruccion,antecedentes de encarcelacion, falta de domicilioestable, consumo abusivo de alcohol, consumo dedrogas intravenosas, tabaquismo actual en elmomento de la inscripcion, el centro de inscripciony la ausencia a una de las consultas iniciales. En elanalisis de regresion logıstica multivariante, trasajustar con respecto a varios factores, se observoque el CRIa de seguimiento incompleto despues dela finalizacion o la interrupcion del tratamiento dela ITBL era 1,9 veces mas alto en los participantessin domicilio estable; 1,4 veces mayor en los ,37años de edad, en las personas con un grado de

instruccion inferior al 8.° grado, las personas conantecedente de encarcelacion, las que refirierontabaquismo en el momento de la inscripcion y en laspersonas ausentes a una de las consultas iniciales; yel CRIa fue 1,2 veces mas alto en los participantesque recibieron el regimen 9H-TAA que en los querecibieron el 3HP-DOT y en los participantes desexo masculino. El centro de inscripcion al estudiotuvo significacion estadıstica y revelo variabilidaden los centros, incluso despues de ajustar otrosfactores (P , 0,001) (Cuadro 2, los terminos deinteraccion se examinan en el Cuadro A.1 delApendice).

De toda la cohorte, 6318 participantes se inscri-bieron en centros norteamericanos (Estados Unidos yCanada) y 743 en centros fuera de Norteamerica(Brasil y España). En el Cuadro 3 se presentan lasdiferencias en las caracterısticas clınicas y demo-graficas entre las regiones.

De los 6318 participantes inscritos en centros deNorteamerica, 771 no completaron el seguimientodel estudio (771/6318; 12,2%) (vease el Cuadro A.2del Apendice). Los analisis univariante y multi-variante revelaron resultados equivalentes cuandose compararon con la totalidad de la cohorte delensayo (Cuadro 4, los terminos de interaccion seexaminan en el Cuadro A.3 del Apendice). De los743 participantes inscritos en centros fuera deNorteamerica, 70 no completaron el seguimientodel estudio (70/743; 9,4%; Cuadro A.4 delApendice). El unico factor que se asocio de manerasignificativa con el seguimiento incompleto en losanalisis univariante y multivariante fue la ausenciaa una de las consultas iniciales (CRI ajustado: 6,1)(Cuadro 5).





CRIa (IC95%)

Ausencia a una consulta inicial††‡‡

No (n 5 5906) 11,8 ReferenciaSı (n 5 412) 18,8 1,6 (1,24–2,0)

* En el analisis univariante, de los 2498 participantes nacidos fuera de EE. UU. o Canada, 34 recurrieron a los servicios deun interprete y 2464 no lo necesitaron. De quienes no completaron el seguimiento, el 11,9% no necesitaron interprete y el14,7% necesitaron un interprete. Esta diferencia no tuvo significacion estadıstica (CRI 1,3; IC95% 0,53‒3,10, P 5 0,58).† 3HP-DOT5 3meses de tratamiento directamente observado una vez por semana, con RPT (dosis maxima, 900mg) masINH (dosis maxima, 900 mg); 9H-TAA 5 9 meses de INH autoadministrada diariamente (dosis maxima, 300 mg).‡ Incluye a los indıgenas de Norteamerica y a otros participantes en Estados Unidos y Canada.§ Antecedente de reclusion en centro penitenciario durante 71 mes antes de la inscripcion en el estudio.¶ Antecedente de falta de domicilio estable, residencia en un albergue o una habitacion individual durante 76 mesesantes de la inscripcion al estudio.# Consumo: respuesta afirmativa a la pregunta de si el participante habıa consumido bebidas alcoholicas en algunaocasion. Abuso: puntuacion 7 2 en el cuestionario CAGE (Cut down, Annoyed, Guilty, Eye-opener).** El centro de inscripcion se analizo despues de escoger de manera aleatoria el valor de referencia, en general P, 0,001.†† Ausencia como mınimo a una de las tres primeras consultas DOT, en el grupo del regimen 3HP-DOT y al menos a unade las consultas mensuales iniciales en el grupo del regimen 9HT-TAA, seguida por una cita DOT o una consulta mensualdespues de la ausencia respectiva (incluye a los participantes que no recibieron ninguna dosis del estudio).‡‡ La relacion entre la ausencia a una de las consultas iniciales y el antecedente de encarcelacion o la falta de domicilioestable no fue significativa.Nota: El ındice demasa corporal se examino, pero debido a la falta de significacion estadıstica y de asociacion significativacon el resultado, no se incluyo en el cuadro ni en los analisis.CRI5 cociente de riesgos instantaneos; IC5 intervalo de confianza; CRIa5 CRI ajustado; H, INH5 isoniazida; P, RPT5rifapentina; DOT 5 tratamiento directamente observado; TAA 5 tratamiento autoadministrado; VIH 5 virus de lainmunodeficiencia humana.


Cuadro 5 Analisis univariante y multivariante de los factores asociados con el seguimiento incompleto del estudio (n 5 70) encomparacion con los pacientes que sı lo completaron (n 5 643) en la region de Norteamerica (n 5 743): modelo de riesgos pro-porcionales de Cox

CaracterısticaNo completaron el seguimiento



CRIa (IC95%)

Regimen†

3HP-DOT (n 5 389) 7,7 Referencia9INH-TAA (n 5 354) 11,3 1,5 (0,93–2,40)

Edad, años (mediana 5 37),37 (n 5 365) 10,4 1,3 (0,78–2,0)737 (n 5 378) 8,5 Referencia




7,7 0,5 (0,24–1,17)

9° grado, universidad incompleta (n 5 387) 10,1 0,7 (0,32–1,46)Universidad o superior (n 5 57) 14,0 Referencia

Encarcelacion‡

No (n 5 740) 9,5 ReferenciaSı (n 5 3) 0,0 ,0,001 (,0,001–.999)








Tabaquismo actualNo (n 5 547) 8,8 ReferenciaSı (n 5 196) 11,2 1,3 (0,77–2,12)

Tratamiento con metadonaNo (n 5 738) 9,5 ReferenciaSı (n 5 5) 0,0 ,0,001 (,0,001–.999,9)

Posibilidad de embarazoImposible (n 5 477) 10,7 ReferenciaMujer en edad fecunda (n 5 263) 7,2 0,7 (0,39–1,11)Embarazo (n 5 3) 0,0 ,0,001 (,0,001–.999,9)

Centro de inscripcionEspaña (n 5 248) 3,5 1,18 (0,72–1,91)Brasil (n 5 495) 8,9 Referencia

Ausencia a una consulta#

No (n 5 727) 8,7 Referencia ReferenciaSı (n 5 16) 43,8 6,1 (2,80–13,34) 6,1 (2,80‒13,34)

* En el analisis univariante, solo cinco de los participantes inscritos en centros fuera de EE. UU. y Canada necesitaron recurrir a los servicios de un interprete(n 5 743). La asociacion entre la necesidad de un interprete y el seguimiento incompleto no fue significativa (P 5 0,98).† 3HP-DOT5 3meses de tratamiento directamente observado una vez por semana, con RPT (dosis maxima, 900 mg) mas INH (dosis maxima, 900 mg); 9H-TAA5 9meses de INH autoadministrada diariamente (dosis maxima, 300 mg).‡ Antecedente de reclusion en centro penitenciario durante 71 mes antes de la inscripcion en el estudio.§ Antecedente de falta de domicilio estable, residencia en un albergue o una habitacion individual durante 76 meses antes de la inscripcion al estudio.¶ Consumo: respuesta afirmativa a la pregunta de si el participante habıa consumido bebidas alcoholicas en alguna ocasion. Abuso: puntuacion 7 2 en elcuestionario CAGE (Cut down, Annoyed, Guilty, Eye-opener).# Ausencia como mınimo a una de las tres primeras consultas DOT, en el grupo del regimen 3HP-DOT y al menos a una de las consultas mensuales en el grupo delregimen 9HT-TAA, seguida por una cita DOT o una consulta mensual despues de la ausencia respectiva (incluye a los participantes que no recibieron ninguna dosis delestudio). No se observaron interacciones significativas entre la ausencia a una de las consultas iniciales y los factores con P 6 0,2 en el analisis univariante.Nota: El ındice demasa corporal se examino, pero debido a la falta de significacion estadıstica y de asociacion significativa con el resultado, no se incluyo en el cuadroni en los analisis.CRI 5 cociente de riesgos instantaneos; IC 5 intervalo de confianza; CRIa 5 CRI ajustado; H, INH 5 isoniazida; P, RPT 5 rifapentina; DOT 5 tratamientodirectamente observado; TAA 5 tratamiento autoadministrado; VIH 5 virus de la inmunodeficiencia humana.


En la mayorıa de los casos no fue posible definirla razon del seguimiento incompleto (Cuadro 6).No se observaron diferencias importantes en lascaracterısticas clınicas y demograficas en los parti-cipantes que interrumpieron el seguimiento en losprimeros 331 dıas, del dıa 332 al dıa 662 ni del dıa663 al dıa 993. Sin embargo, el porcentaje de par-ticipantes que interrumpieron el seguimiento durantelos tres intervalos fue mas alto en las personasasignadas al regimen 9H-TAA (Cuadro A.5 delApendice).

No se encontro una asociacion entre la proporcionde seguimiento incompleto y el numero de parti-cipantes inscritos por centro (coeficiente de co-rrelacion de Pearson 5 ‒0,15; P 5 0,44; R2 5 0,02)(Cuadro A.6 del Apendice). La proporcion deseguimientos incompletos por centro de inscripcion,estratificados por regimen terapeutico, no reveloningun perfil en los centros con muchos participantes(Cuadro A.7 del Apendice).

De los 5228 participantes que fueron los primerosinscritos en un conglomerado en la region de Nor-teamerica, 1247 no completaron el tratamiento y3981 lo completaron, 330 de los participantes contratamiento incompleto (26,5%) y 320 de los par-ticipantes con tratamiento completo (80%) nocompletaron el seguimiento del estudio (P , 0,001)(Cuadro A.8 del Apendice). Los resultados de losanalisis univariante y multivariante fueron equi-valentes a los presentados en los Cuadros 2 y 4(Cuadro A.9 del Apendice).

En el analisis de sensibilidad, al evaluar la falla encompletar como mınimo 80% del seguimiento en losparticipantes inscritos en los centros de Norteame-rica, se observo que 1481 no habıan completado eltratamiento y 4837 lo habıan completado, 321 de losparticipantes con tratamiento incompleto (21,7%) y185 participantes con tratamiento completo (3,8%)no terminaron el seguimiento del estudio (P, 0,001)(Cuadro A.10 del Apendice). Los resultados de los

analisis univariante y multivariante fueron equi-valentes a los presentados en los Cuadros 2 y 4(Cuadro A.11 del Apendice).

En el presente estudio, los factores con P 6 0,2 enel analisis univariante no exhibieron colinealidad.

DISCUSIÓN

El estudio revelo que en un extenso ensayo clınicosobre el tratamiento de la ITBL (n5 7 061) que exigıaun seguimiento prolongado, la proporcion de par-ticipantes que no completo al menos 993 dıas deseguimiento despues de su inscripcion fue del 11,9%(en los centros de Norteamerica el 12,2% y en loscentros fuera de Norteamerica el 9,4%). Estaproporcion es equivalente a la tasa del 10,2% deseguimiento incompleto observada en un ensayoclınico en Estados Unidos y Canada con 2 añosde seguimiento despues del tratamiento anti-tuberculoso.1 Lograr la permanencia durante elestudio plantea dificultades especiales en un ensayosobre el tratamiento de la ITBL, dado el caracterasintomatico de la afeccion que se trata.12

Los analisis realizados en dos regiones distintasdieron resultados diferentes. Las diferencias en lascaracterısticas sociodemograficas y el pequeño ta-maño de la muestra de la cohorte norteamericana, conun escaso numero de observaciones para algunosfactores, podrıan explicar estas diferencias. El CRI dealgunos factores fue superior a uno (por ejemplo; lajuventud, el sexo masculino, la falta de domicilioestable, el consumo de drogas intravenosas y eltabaquismo), pero sin significacion estadıstica.

Incluir en los ensayos clınicos sobre la TB a laspersonas que se encuentran sin domicilio establees importante, porque la enfermedad afecta demanera desproporcionada a este grupo de la po-blacion. Estas personas plantean dificultades deinscripcion, iniciacion del tratamiento y de fina-lizacion y de permanencia en los entornos de

Cuadro 6 Razones del seguimiento incompleto del estudio segun la region y el regimen

Razon

Norteamerica (n 5 771) Fuera de Norteamerica (n 5 70)

3HP-DOT*(n 5 363)

n (%)

9H-TAA*(n 5 408)

n (%)

3HP-DOT*(n 5 30)n (%)

9H-TAA*(n 5 40)n (%)

Retiro el consentimiento (n 5 139) 58 (16,0) 72 (17,6) 6 (20,0) 3 (7,5)Presento TB activa (n 5 5)† 3 (0,83) 2 (0,49) — —

Rehuso continuar el seguimiento (n 5 7) 4 (1,1) 3 (0,74) — —

Perdido durante el seguimiento (n 5 410)‡ 187 (51,5) 194 (47,5) 11 (36,7) 18 (45,0)Otra (n 5 147) 56 (15,4) 76 (18,6) 7 (23,3) 8 (20,0)

Faltante (n 5 133) 55 (15,2) 61 (15,0) 6 (20,0) 11 (27,5)

Total (n 5 841) 363 (47,1) 408 (52,8) 30 (42,9) 40 (57,1)

* 3HP-DOT5 3meses de tratamiento directamente observado una vez por semana, con RPT (dosis maxima, 900 mg) mas INH (dosis maxima, 900 mg); 9H-TAA5 9meses de INH autoadministrada diariamente (dosis maxima, 300 mg),† Clasificado como 3HP-DOT TB probable en un adulto (n5 2), enfermedad vertebral (discitis) no caracterıstica de la espondilitis tuberculosa (n5 1) y como 9H-TAATB probable en un adulto (n 5 2).‡ Tres participantes en el grupo que recibio 3HP y cuatro en el grupo de 9H fallecieron despues del mes 33 y se clasificaron perdidos en la ultima evaluacion delseguimiento. Por consiguiente, se agregaron a la categorıa de perdida durante el seguimiento.H, INH 5 isoniazida; P, RPT 5 rifapentina; DOT 5 tratamiento directamente observado; TAA 5 tratamiento autoadministrado; TB 5 tuberculosis.


investigacion, debido a la inestabilidad de su do-micilio, la inseguridad alimentaria y la alta prevalenciade trastornos cronicos de salud mental.1,13,14 Losdatos de la region de Norteamerica del estudioPREVENT TB revelaron que la proporcion de tra-tamiento incompleto de la ITBL no asociada conacontecimientos adversos fue un 57%mas alta en losparticipantes con antecedentes de falta de domicilioestable antes de la inscripcion, en comparacion conlos participantes sin este antecedente (P , 0,001).15

Los mismos participantes analizados en el presenteestudio exhibieron una alta tasa de falta de per-manencia hasta el final del ensayo (19,5%). Habidacuenta de la complejidad de trabajar con personasque carecen de domicilio estable, se precisa unacoordinacion asistencial apropiada que favorezcaal maximo la adherencia en los entornos deinvestigacion.16,17

El tabaquismo autorreferido en el momento de lainscripcion tambien se asocia con un tratamientoincompleto de la ITBL15 y con la falta de compleciondel seguimiento del estudio. Otros factores de riesgose asocian tambien con el tabaquismo, pues de los2120 participantes que refirieron tabaquismo actualen el momento de la inscripcion, el 14% tenıaantecedente de encarcelacion y el 18% habıa sufridola falta de domicilio estable. Aunque un programa deabandono del tabaco tal vez no serıa eficaz durante elperıodo relativamente corto del tratamiento, puedeser factible realizarlo durante un ensayo clınico conun seguimiento prolongado.18

Los analisis indican que la ausencia a una de lasconsultas iniciales es un factor que se correlaciona demanera significativa con un seguimiento incompletodespues de haber terminado o abandonado el tra-tamiento de la ITBL. Este resultado concuerda con unanalisis independiente, que indicaba que la proba-bilidad de interrumpir el tratamiento de la ITBL eramayor en los participantes que habıan faltado a unade las consultas iniciales por razones diferentes de unacontecimiento adverso, pero que habıan regresadopor lo menos una vez mas tarde.15 Se podrıan realizarintervenciones dirigidas que favorezcan la fina-lizacion del tratamiento y tambien la permanenciahasta el final del estudio, dirigidas a los participantesque faltan a una de las primeras consultas.

Los incentivos en los ensayos clınicos puedenfomentar la inscripcion y la retencion de losparticipantes.4,19–21 Se trato de analizar la influenciade la compensacion ofrecida por los centros deinscripcion a los participantes en el presente estudio,pero no fue posible realizar un analisis valido debidoa la gran variabilidad de los metodos y la cuantıa de lacompensacion.

En conclusion, el exito de los ensayos clınicosexige la permanencia durante las fases de trata-miento y de seguimiento. Evaluar el seguimiento enotros estudios podrıa contribuir a determinar si los

factores reconocidos en el presente ensayo clınico secorrelacionan con un seguimiento incompleto demanera constante.

Agradecimientos

Los investigadores y los coordinadores del estudio agradecen a MChen (Centros para el Control y la Prevencion de las Enfermedadesde EE. UU. [CDC]), N Shang (CDC) y B Stewart (CDC) por susorientaciones estadısticas; a N Scott (CDC, Fundacion de los CDC)por la gestion de los datos; a E Sizemore, cuyo minucioso ydedicado trabajo durante el estudio contribuyo a maximizar lastasas de complecion, y a todos los participantes.RNM tuvo acceso completo a todos los datos en el estudio y

asume la responsabilidad por la integridad de los datos y laexactitud de los analisis.El presente trabajo recibio apoyo de los CDC (Atlanta, GA,

EE. UU.). Sanofi (Parıs, Francia) dono la rifapentina (RPT)utilizada en el estudio e hizo una donacion de mas de 2,5millones de dolares a la Fundacion de los CDC, con el fin decomplementar el financiamiento federal de EE. UU. para lainvestigacion en RPT. Los detalles sobre la utilizacion de estosfondos se pueden consultar. Sanofi no participo en el diseño delestudio, la recogida, el analisis o la interpretacion de los datos, laredaccion del manuscrito ni en la decision de presentar elartıculo para publicacion. Ademas de las contribuciones deSanofi, no se notificaron otras declaraciones de intereses.El estudio PREVENT TB (Tuberculosis Trials Consortium Study

26) se encuentra registrado en ClinicalTrials.gov (NCT00023452).Posibles conflictos de intereses: RNM es empleado de la

Fundacion de los CDC, la cual recibe fondos de Sanofi para lainvestigacion en RPT. TRS es miembro de la junta de vigilancia dedatos y seguridad de un ensayo clınico patrocinado por Otsuka, enTokio (Japon). Los demas autores no declararon conflictos deintereses.Clausula de exencion de responsabilidad: Los resultados y las

conclusiones contenidos en el presente informe pertenecen a los autoresy no representan necesariamente la posicion oficial de los CDC.

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APENDICE

Cuadro A.1 Analisis univariante y multivariante de los factores asociados con el seguimientoincompleto del estudio (n 5 841) comparados con los pacientes que sı lo completaron (n 5 6220)en las regiones de Norteamerica y fuera de Norteamerica combinadas (n 5 7061): modelo deriesgos proporcionales de Cox


%Analisis univariante


CRIa (IC95%)

Regimen*3HP-DOT (n 5 3643) 10,8 Referencia Referencia9H-TAA (n 5 3418) 13,1 1,2 (1,07–1,41)



RazaBlanca (n 5 3530) 13,2 Referencia ReferenciaBlack (n 5 1642) 12,8 0,98 (0,83–1,15) 0,9 (0,72–1,03)Asiatica (n 5 888) 7,4 0,5 (0,42–0,71) 0,6 (0,44–0,77)Otra (n 5 1001)† 9,8 0,7 (0,58–0,90) 0,8 (0,55–1,27)

Grupo etnicoNo hispanico (n 5 3668) 10,9 ReferenciaHispanico (n 5 2650) 14,1 1,3 (1,14–1,51)Brasil (n 5 248) 10,5España (n 5 495) 8,9


Paıs de origenDiferente de EE. UU. (n 5 4542) 12,1 ReferenciaEE. UU. (n 5 2519) 11,5 1,0 (0,83–1,10)

Grado de instruccion8° grado maximo (n 5 1444) 13,0 1,4 (1,12–1,78)9° grado, universidad incompleta

(n 5 4384)12,3 1,3 (1,08–1,61)

Universidad o superior (n 5 1233) 9,4 Referencia

Encarcelacion‡










Tratamiento con metadonaNo (6920) 11,9 ReferenciaSı (n 5 141) 11,4 1,0 (0,58–1,57)


Cuadro A.1 (continuado)




CRIa (IC95%)



Ausencia a una consulta**No (n 5 6633) 11,5 Referencia ReferenciaSı (n 5 428) 18,9 1,7 (1,37–2,17) 1,4 (1,07–1,72)

Terminos de interaccionCDI por regimen3HP-DOT: CDI contra no CDI 0,6 (0,38–0,81)9H-TAA: CDI contra no CDI 1,7 (0,95–2,96)Sexo por alcoholFemenino: abuso contra sin consumo 0,3 (0,12–0,89)Masculino: abuso contra sin consumo 1,2 (0,91–1,68)

* 3HP-DOT5 3meses de tratamiento directamente observado una vez por semana, con RPT (dosis maxima, 900mg)mas INH(dosis maxima, 900 mg), 9H-TAA 5 9 meses de INH autoadministrada diariamente (dosis maxima, 300 mg).† Incluye a los indıgenas de Norteamerica y a otros participantes en Estados Unidos y Canada.‡ Antecedente de reclusion en un establecimiento penitenciario durante 71 mes antes de la inscripcion al estudio.§ Antecedente de falta de domicilio estable, residencia en un albergue o en habitacion individual durante76meses antes dela inscripcion al estudio.¶ Consumo: respuesta afirmativa a la pregunta de si el participante habıa consumido bebidas alcoholicas en alguna ocasion.Abuso: puntuacion 7 2 en el cuestionario CAGE (Cut down, Annoyed, Guilty, Eye-opener).# El centro de inscripcion se analizo despues de escoger de manera aleatoria el valor de referencia, en general P , 0,001.** Ausencia como mınimo a una de las tres primeras consultas DOT, en el grupo del regimen 3HP-DOT y al menos a una delas consultas mensuales en el grupo del regimen 9HT-TAA, seguida por una cita DOT o una consulta mensual despues de laausencia respectiva (incluye a los participantes que no recibieron ninguna dosis del estudio).Nota: El ındice de masa corporal se examino, pero debido a la falta de significacion estadıstica y de asociacion significativacon el resultado, no se incluyo en el cuadro ni en los analisis.CRI 5 cociente de riesgos instantaneos; IC 5 intervalo de confianza; CRIa 5 CRI ajustado; H, INH 5 isoniazida; P, RPT 5rifapentina; DOT 5 tratamiento directamente observado; TAA 5 tratamiento autoadministrado; VIH 5 virus de lainmunodeficiencia humana; CDI 5 consumo de drogas intravenosas.

Cuadro A.2 Situacion frente a la complecion del seguimiento segun la complecion del tratamiento en la region de Norteamerica(n 5 6318)

Regimen

No completaron el tratamiento (n 5 1481) Completaron el tratamiento (n 5 4837)

No completaron elseguimiento* (n 5 385)

n (%)

Completaron elseguimiento (n 5 1096)

n (%)

No completaron elseguimiento* (n 5 386)

n (%)

Completaron elseguimiento (n 5 4451)

n (%)

3HP-DOT (n 5 3254)†

9H-TAA (n 5 3064)†

Total (n 5 6318)

141 (36,6)244 (63,4)

385 (26,0)‡

450 (41,1)646 (58,9)

1096 (74,0)‡

222 (57,5)164 (42,5)

386 (8,0)§

2441 (54,8)2010 (45,2)

4451 (92,0)§

* Los participantes tuvieron la oportunidad de continuar el seguimiento del estudio despues de haber completado o interrumpido el tratamiento, el segui-miento incompleto 5 (3851386)/6318 5 12,2%. La diferencia en la proporcion de seguimiento incompleto entre los que no completaron el tratamiento (385/1481; 26,0%) contra los que completaron el tratamiento (386/4837; 7,7%) fue estadısticamente significativa (P , 0,001).† 3HP-DOT5 3 meses de tratamiento directamente observado una vez por semana, con RPT (dosis maxima, 900 mg) mas INH (dosis maxima, 900 mg), 9H-TAA5 9meses de INH autoadministrada diariamente (dosis maxima, 300 mg).‡ El denominador del porcentaje son todos los participantes que no completaron el tratamiento (n 5 1481).§ El denominador del porcentaje son todos los participantes que completaron el tratamiento (n 5 4837).H, INH 5 isoniazida; P, RPT 5 rifapentina; DOT 5 tratamiento directamente observado; TAA 5 tratamiento autoadministrado.


CuadroA.3 Analisis univariante y multivariante de los factores asociados con el seguimiento incompletodel estudio (n5 771) en comparacion con los pacientes que sı lo completaron (n5 5547) en la region deNorteamerica: modelo de riesgos proporcionales de Cox (n 5 6318)


%

Analisisunivariante*CRI (IC95%)

Analisis multivariantecon terminos de interaccion

CRIa (IC95%)

Regimen†

3HP-DOT (n 5 3254) 11,2 Referencia Referencia9H-TAA (n 5 3064) 13,3 1,2 (1,05–1,39) 1,2 (1,01–1,36)

Edad, años (mediana 5 37),37 (n 5 3048) 13,9 1,3 (1,14–1,52)737 (n 5 3270) 10,6 Referencia


RazaBlanca (n 5 3530) 13,2 Referencia ReferenciaAfroamericana (n 5 1642) 12,8 1,0 (0,83–1,16) 1,0 (0,83–1,29)Asiatica (n 5 888) 7,4 0,5 (0,42–0,71) 0,6 (0,39–0,77)Otra (n 5 258)‡ 10,9 0,8 (0,55–1,19) 0,8 (0,55–1,27)



Paıs de origenDiferente de EE. UU. (n 5 3799) 12,7 ReferenciaEE. UU. (n 5 2519) 11,5 0,9 (0,79–1,05)


14,4 1,6 (1,27–2,05)

9° grado y universidad incompleta (n 5 3997) 12,5 1,4 (1,12–1,70)Universidad o superior (n 5 1176) 9,2 Referencia

Encarcelacion§



Sin domicilio estable¶


Consumo de alcohol#






Posibilidad de embarazoImposible (n 5 3970) 12,7 ReferenciaMujer en edad fecunda

(n 5 2243)11,5 0,9 (0,77–1,03)

Embarazo (n 5 105) 8,6 0,6 (0,33–1,25)

Centro de inscripcion**

Ausencia a una de las consultas iniciales††





%

Analisisunivariante*CRI (IC95%)

Analisis multivariantecon terminos de interaccion

CRIa (IC95%)

Terminos de interaccionPaıs de nacimiento por edad

EE. UU.: edad ,37 años contra 737 años 1,7 (1,35–2,20)Diferente de EE. UU.: edad ,37 años

contra 737 años1,2 (1,0–1,45)

Encarcelacion por grupo etnicoEncarcelacion: Hispanico contra no hispanico 2,1 (1,19–3,56)Sin encarcelacion: hispanico contra no hispanico 1,1 (0,84–1,38)

* En el analisis univariante, de los 2498 participantes nacidos fuera de EE. UU. o Canada, 34 recurrieron a los servicios de uninterprete y 2464 no lo necesitaron. De quienes no completaron el seguimiento, el 11,9% no necesitaron interprete y el 14,7%necesitaron un interprete. Esta diferencia no tuvo significacion estadıstica (CRI 1,3; IC95% 0,53‒3,10; P 5 0,58).† 3HP-DOT 5 3 meses de tratamiento directamente observado una vez por semana, con RPT (dosis maxima, 900 mg) mas INH(dosis maxima, 900 mg), 9H-TAA 5 9 meses de INH autoadministrada diariamente (dosis maxima, 300 mg).‡ Incluye a los indıgenas de Norteamerica y a otros participantes en Estados Unidos y Canada.§ Antecedente de reclusion en un establecimiento penitenciario durante .1 mes antes de la inscripcion al estudio.¶ Antecedente de falta de domicilio estable, residencia en un albergue o en habitacion individual durante.6 meses antes de lainscripcion al estudio.# Consumo: respuesta afirmativa a la pregunta de si el participante habıa consumido bebidas alcoholicas en alguna ocasion.Abuso: puntuacion 72 en el cuestionario CAGE (Cut down, Annoyed, Guilty, Eye-opener).** El centro de inscripcion se analizo despues de escoger de manera aleatoria el valor de referencia, en general p , 0,001.†† Ausencia como mınimo a una de las tres primeras consultas DOT, en el grupo del regimen 3HP-DOT y al menos a una de lasconsultas mensuales en el grupo del regimen 9HT-TAA, seguida por una cita DOT o una consulta mensual despues de la ausenciarespectiva (incluye a los participantes que no recibieron ninguna dosis del estudio). No se observo una interaccion significativaentre la ausencia a una de las consultas iniciales y el antecedente de encarcelacion o falta de domicilio estable.Nota: El ındice de masa corporal se examino, pero debido a la falta de significacion estadıstica y de asociacion significativa con elresultado, no se incluyo en el cuadro ni en los analisis.CRI 5 cociente de riesgos instantaneos; IC 5 intervalo de confianza; CRIa 5 CRI ajustado; H, INH 5 isoniazida; P, RPT 5rifapentina; DOT 5 tratamiento directamente observado; TAA 5 tratamiento autoadministrado; VIH 5 virus de la inmunodefi-ciencia humana.

Cuadro A.4 Situacion frente a la complecion del seguimiento segun la complecion del tratamiento en la regionfuera de Norteamerica (n 5 743)*

Regimen



No completaronel seguimiento*

(n 5 34)n (%)

Completaron elseguimiento(n 5 86)n (%)

No completaron elseguimiento*(n 5 36)n (%)

Completaron elseguimiento(n 5 587)

n (%)

3HP-DOT (n 5 389)†

9H-TAA (n 5 354)†

Total (n 5 743)

14 (41,2)20 (58,8)

34 (28,3)‡

35 (40,7)51 (59,3)

86 (71,7)‡

16 (44,4)20 (55,6)

36 (5,8)§

324 (55,2)263 (44,8)

587 (94,2)§

* Los participantes tuvieron la oportunidad de continuar el seguimiento del estudio despues de haber completado o interrumpido eltratamiento, el seguimiento incompleto 5 (34136)/743 5 9,4%. La diferencia en la proporcion de seguimiento incompleto entre losque no completaron el tratamiento (34/120; 28,3%) y los que completaron el tratamiento (36/623; 5,8%) fue estadısticamente sig-nificativa (P , 0,001).† 3HP-DOT 5 3 meses de tratamiento directamente observado una vez por semana, con RPT (dosis maxima, 900 mg) mas INH (dosismaxima, 900 mg), 9H-TAA 5 9 meses de INH autoadministrada diariamente (dosis maxima, 300 mg).‡ El denominador del porcentaje son todos los participantes que no completaron el tratamiento (n 5 120).§ El denominador del porcentaje son todos los participantes que completaron el tratamiento (n 5 623).H, INH 5 isoniazida; P, RPT 5 rifapentina; DOT 5 tratamiento directamente observado; TAA 5 tratamiento autoadministrado.


Cuadro A.5 Caracterısticas clınicas y demograficas de los participantes que no completaron el seguimiento del estudio, segun elnumero de dıas de seguimiento en el ensayo clınico

Seguimiento incompleto en losprimeros 331 dıas (n 5 352)

n (%)

Seguimiento incompletoentre 332 y 662 dıas (n 5 167)

n (%)

Seguimiento incompletoentre 663 y 993 dıas (n 5 322)

n (%)

Meses-persona 1214 2892 9538

Regimen*3HP-DOT 168 (47,7) 78 (46,7) 145 (45,7)9H-TAA 184 (52,3) 89 (53,3) 175 (54,4)

Edad en años, mediana [AIC] 35 [26–45] 35 [26–45] 36 [26–45]Sexo masculino 228 (64,8) 112 (67,1) 170 (52,8)

RazaBlanca 186 (52,8) 96 (57,5) 185 (57,5)Afroamericana 95 (27,0) 42 (25,2) 73 (22,7)Asiatica 33 (9,4) 14 (8,4) 19 (5,9)Otra† 38 (10,8) 15 (9,0) 45 (14,0)

Grupo etnicoHispanico 146 (41,5) 80 (47,9) 147 (45,7)No hispanico 180 (51,1) 78 (46,7) 140 (43,5)España 9 (2,6) 4 (2,4) 13 (4,0)Brasil 17 (4,8) 5 (3,0) 22 (6,8)

Situacion frente al VIHPositiva 11 (3,1) 4 (2,34) 10 (3,1)Negativa 167 (47,4) 87 (52,1) 179 (55,6)Desconocida 174 (49,4) 76 (45,5) 133 (41,3)

Paıs de nacimientoEE. UU. 114 (32,4) 55 (32,9) 121 (37,6)Diferente de EE. UU. 238 (67,6) 112 (67,1) 201 (62,4)

Indice de masa corporal, median [AIC] 27 [24–30] 27 [24–31] 27 [24–31]

Grado de instruccion8° grado maximo 81 (23,0) 37 (22,2) 70 (21,7)9° grado, universidad incompleta 216 (61,4) 110 (65,9) 211 (65,5)Universidad o superior 55 (15,6) 20 (12,0) 41 (12,7)

Antecedente de encarcelacion 33 (9,4) 17 (10,2) 24 (7,5)Desempleo 43 (12,2) 24 (14,4) 41 (12,7)Sin domicilio estable 42 (11,9) 28 (16,8) 29 (9,0)

Consumo de alcoholNo 147 (41,8) 60 (35,9) 160 (49,7)Consumo 169 (48,0) 83 (49,7) 144 (44,7)Abuso 36 (10,2) 24 (14,4) 18 (5,6)

Consumo de drogas inyectables 22 (6,3) 5 (3,0) 19 (5,9)Tabaquismo actual 137 (38,9) 76 (45,5) 103 (32,0)

* 3HP-DOT5 3meses de tratamiento directamente observado una vez por semana, con RPT (dosis maxima, 900 mg) mas INH (dosis maxima, 900 mg), 9H-TAA5 9meses de INH autoadministrada diariamente (dosis maxima, 300 mg).† Incluye a los indıgenas de Norteamerica y a otros participantes en Estados Unidos y Canada.H, INH5 isoniazida; P, RPT5 rifapentina; DOT5 tratamiento directamente observado; TAA5 tratamiento autoadministrado; AIC5 amplitud intercuartılica; VIH5virus de la inmunodeficiencia humana.


Cuadro A.6 Proporcion de seguimiento incompleto por centros, ordenadosegun el numero de participantes inscritos*

CentroSeguimiento incompleto

n (% de inscritos)Participantes inscritos (n 5 7062)

n (%)

G 145 (12,6) 1153 (16,3)R 69 (13,4) 5 (7,3)Y 50 (10,0) 5 (7,1)P 44 (8,9) 4 (7,0)AA 37 (10,3) 3 (5,1)B 69 (20,8) 3 (4,7)K 48 (15,0) 3 (4,5)I 14 (4,6) 3 (4,3)F 25 (8,5) 2 (4,2)E 18 (6,3) 2 (4,1)L 18 (6,5) 2 (3,9)Q 26 (10,5) 2 (3,5)M 26 (11,8) 2 (3,1)C 17 (8,2) 2 (2,9)O 35 (17,8) 1 (2,8)T 10 (5,3) 1 (2,7)J 17 (9,8) 1 (2,4)V 23 (13,5) 1 (2,4)Z 13 (8,3) 1 (2,2)N 18 (15,1) 1 (1,7)D 37 (32,2) 1 (1,6)W 25 (22,3) 1 (1,6)U 29 (30,5) 9 (1,3)H 3 (3,5) 8 (1,2)X 11 (19,3) 5 (0,8)S 2 (4,4) 4 (0,6)A 12 (36,4) 3 (0,5)KK 0 1 (0,0)

* Ninguna asociacion entre la proporcion de seguimiento incompleto del estudio y el numerode participantes inscritos por centro: coeficiente de correlacion de Pearson: ‒0,15; P 5 0,44.R2 5 0,02.

Cuadro A.7 Proporcion de seguimiento incompleto del estudio por centro y por regimen

3HP-DOT* 9H-TAA*

Centro de inscripcion


n (% de inscripciones)

Inscripciones(n 5 3644)

n (%)


n (% de inscripciones)

Inscripciones(n 5 3418)

n (%)

G 73 (12,5) 584 (16,0) 72 (12,7) 569 (16,6)R 36 (13,6) 265 (7,3) 33 (13,2) 250 (7,3)B 34 (20,6) 165 (4,5) 35 (21,1) 166 (4,9)Y 26 (10,4) 250 (6,9) 24 (9,5) 252 (7,4)P 19 (7,8) 245 (6,7) 25 (10,0) 250 (7,3)D 17 (33,3) 51 (1,4) 20 (31,3) 64 (1,9)O 16 (18,2) 88 (2,4) 19 (17,4) 109 (3,2)M 14 (10,1) 138 (3,8) 12 (14,6) 82 (2,4)U 14 (31,1) 45 (1,2) 15 (30,0) 50 (1,5)E 13 (7,4) 176 (4,8) 5 (4,5) 112 (3,3)AA 13 (7,5) 174 (4,8) 24 (13,0) 185 (5,4)J 12 (13,2) 91 (2,5) 5 (6,1) 82 (2,4)F 11 (6,6) 166 (4,6) 14 (10,9) 128 (3,7)N 11 (16,7) 66 (1,8) 7 (13,2) 53 (1,6)Q 11 (7,6) 144 (4,0) 15 (14,4) 104 (3,0)W 11 (22,4) 49 (1,3) 14 (22,2) 63 (1,8)K 10 (6,0) 168 (4,6) 38 (25,2) 151 (4,4)V 9 (9,4) 96 (2,6) 14 (18,9) 74 (2,2)C 8 (8,1) 99 (2,7) 9 (8,3) 109 (3,2)L 8 (5,6) 142 (3,9) 10 (7,5) 134 (3,9)I 7 (4,5) 155 (4,3) 7 (4,6) 151 (4,4)Z 7 (9,6) 73 (2,0) 6 (7,1) 84 (2,5)A 6 (30,0) 20 (0,5) 6 (46,2) 13 (0,4)X 3 (10,7) 28 (0,8) 8 (27,6) 29 (0,8)T 2 (2,2) 93 (2,6) 8 (8,4) 95 (2,8)H 1 (2,1) 48 (1,3) 2 (5,4) 37 (1,1)S 1 (4,3) 23 (0,6) 1 (4,5) 22 (0,6)KK 0 1 (0,0) 0 0

* 3HP-DOT5 3 meses de tratamiento directamente observado una vez por semana, con RPT (dosis maxima,900 mg) mas INH (dosis maxima, 900 mg), 9H-TAA 5 9 meses de INH autoadministrada diariamente (dosismaxima, 300 mg).H, INH 5 isoniazida; P, RPT 5 rifapentina; DOT 5 tratamiento directamente observado; TAA 5 tratamientoautoadministrado.


Cuadro A.8 Situacion frente al seguimiento incompleto segun la complecion del tratamiento enlos primeros participantes inscritos en un conglomerado en la region de Norteamerica (n5 5228)*



Regimen†

No completaron elseguimiento(n 5 330)

n (%)


n (%)

No completaron elseguimiento(n 5 320)

n (%)


n (%)

3HP-DOT (n 5 2590) 117 (35,5) 366 (39,9) 178 (55,6) 1929 (52,7)

9H-TAA (n 5 2638) 213 (64,6) 551 (60,1) 142 (44,4) 1732 (47,3)Total (n 5 5228) 330 (26,5)‡ 917 (73,5)‡ 320 (8,0)§ 3661 (92,0)§

* Los participantes tuvieron la oportunidad de continuar el seguimiento del estudio despues de haber completado ointerrumpido el tratamiento. La proporcion de seguimiento incompleto en los pacientes que no completaron el tratamiento(26,5%) contra los pacientes que sı completaron el tratamiento (8,0%) fue estadısticamente significativa (P , 0,001).† 3HP-DOT5 3meses de tratamiento directamente observado una vez por semana, con RPT (dosis maxima, 900mg) masINH (dosis maxima, 900 mg), 9H-TAA 5 9 meses de INH autoadministrada diariamente (dosis maxima, 300 mg).‡ El denominador son todos los participantes que no completaron el tratamiento (n 5 1247).§ El denominador son todos los participantes que completaron el tratamiento (n 5 3981).H, INH 5 isoniazida; P, RPT 5 rifapentina; DOT 5 tratamiento directamente observado; TAA 5 tratamientoautoadministrado.

Cuadro A.9 Analisis univariante y multivariante de los factores asociados con el seguimientoincompleto del estudio (n5 650) en comparacion con los pacientes que sı lo completaron (n5 4578)en los primeros participantes inscritos en un conglomerado en la region de Norteamerica: modelo deriesgos proporcionales de Cox (n 5 5228)




CRIa (IC95%)

Regimen*3HP-DOT (n 5 2590) 11,4 Referencia Referencia9H-TAA (n 5 2638) 13,5 1,2 (1,02–1,39)



RazaBlanca (n 5 2826) 13,7 Referencia ReferenciaAfroamericana (n 5 1487) 12,7 0,9 (0,79–1,12) 1,0 (0,80–1,21)Asiatica (n 5 722) 7,5 0,5 (0,40–0,71) 0,5 (0,37–0,70)Otra (n 5 193)† 10,4 0,8 (0,48–1,18) 0,8 (0,48–1,27)



Paıs de origenDiferente de los EE. UU. (n 5 2966) 13,3 Referencia ReferenciaEE. UU. (n 5 2262) 11,3 0,8 (0,72–0,99) 0,6 (0,50–0,77)

Grado de instruccion8° grado maximo (n 5 799) 16,4 1,9 (1,46–2,46) 1,5 (1,11–1,96)9° grado, universidad incompleta (n 5 3320) 12,6 1,4 (1,15–1,78) 1,1 (0,91–1,44)Universidad o superior (n 5 1109) 9,0 Referencia Referencia

Encarcelacion‡








CRIa (IC95%)











Ausencia a una consulta**No (n 5 4 880) 12,0 Referencia ReferenciaSı (n 5 349) 19,5 1,7 (1,32–2,19) 1,5 (1,14–1,91)

* 3HP-DOT5 3 meses de tratamiento directamente observado una vez por semana, con RPT (dosis maxima, 900 mg) masINH (dosis maxima, 900 mg), 9H-TAA 5 9 meses de INH autoadministrada diariamente (dosis maxima, 300 mg).† Incluye a los indıgenas de Norteamerica y a otros participantes en Estados Unidos y Canada.‡ Antecedente de reclusion en un establecimiento penitenciario durante .1 mes antes de la inscripcion al estudio.§ Antecedente de falta de domicilio estable, residencia en un albergue o en habitacion individual durante.6 meses antesde la inscripcion al estudio.¶ Consumo: respuesta afirmativa a la pregunta de si el participante habıa consumido bebidas alcoholicas en algunaocasion. Abuso: puntuacion 7 2 en el cuestionario CAGE (Cut down, Annoyed, Guilty, Eye-opener).# El centro de inscripcion se analizo despues de escoger de manera aleatoria el valor de referencia, en general P , 0,001.** Ausencia comomınimo a una de las tres primeras consultas DOT, en el grupo del regimen 3HP-DOT y al menos a una delas consultas mensuales en el grupo del regimen 9HT-TAA, seguida por una cita DOT o una consulta mensual despues de laausencia respectiva (incluye a los participantes que no recibieron ninguna dosis del estudio). No se observaron inter-acciones significativas entre la ausencia a una de las consultas iniciales y los factores con P6 0,2 en el analisis univariante.Nota: El ındice de masa corporal se examino, pero debido a la falta de significacion estadıstica y de asociacion significativacon el resultado, no se incluyo en el cuadro ni en los analisis.CRI 5 cociente de riesgos instantaneos; CRIa 5 CRI ajustado; IC 5 intervalo de confianza; H, INH 5 isoniazida; P, RPT 5rifapentina; DOT 5 tratamiento directamente observado; TAA 5 tratamiento autoadministrado; VIH 5 virus de lainmunodeficiencia humana.

Cuadro A.10 Complecion parcial (80%) del seguimiento del estudio en funcion de la complecion del tratamiento en la region deNorteamerica (n 5 6 318)*

Regimen†

No completaron el tratamiento (n 5 1481) Completaron el tratamiento (n 5 4837)

No completaronel seguimiento(n 5 321)

Completaronel seguimiento(n 5 1160)

No completaronel seguimiento(n 5 185)

Completaronel seguimiento(n 5 4652)

3HP-DOT (n 5 3254)9H-TAA (n 5 3064)Total (n 5 6318)

122 (38,0)199 (62,0)321 (21,7)‡

469 (40,4)691 (59,6)1160 (78,3)‡

122 (65,9)63 (34,1)

185 (3,8)§

2541 (54,6)2111 (45,4)4652 (96,2)§

* Los participantes tuvieron la oportunidad de continuar el seguimiento despues de haber completado o interrumpido el tratamiento. La diferencia de la proporcionde falta de complecion del 80% del seguimiento entre los pacientes que no completaron el tratamiento (21,7%) y los pacientes que lo completaron (3,8%) fueestadısticamente significativa (P , 0,001).† 3HP-DOT5 3 meses de tratamiento directamente observado una vez por semana, con RPT (dosis maxima, 900 mg) mas INH (dosis maxima, 900 mg); 9H-TAA5 9meses de INH autoadministrada diariamente (dosis maxima, 300 mg).‡ El denominador son todos los participantes que no completaron el tratamiento (n 5 1481).§ El denominador son todos los participantes que completaron el tratamiento (n 5 4837).H, INH 5 isoniazida; P, RPT 5 rifapentina; DOT5 tratamiento directamente observado; TAA 5 tratamiento autoadministrado.


Cuadro A.11 Analisis univariante y multivariante de los factores asociados con el seguimientoincompleto del estudio (n 5 506) en comparacion con los pacientes que completaron el 80% delseguimiento del estudio (n 5 5812) en la region de Norteamerica: modelo de riesgos pro-porcionales de Cox (n 5 6318)




CRIa (IC95%)

Regimen*3HP-DOT (n 5 3254) 7,5 Referencia9H-TAA (n 5 3064) 8,6 1,1 (0,96–1,37)



RazaBlanca (n 5 3530) 8,4 Referencia ReferenciaAfroamericana (n 5 1642) 8,7 1,1 (0,86–1,28) 1,0 (0,79–1,26)Asiatica (n 5 888) 5,5 0,7 (0,48–0,88) 0,6 (0,42–0,82)Otra (n 5 258)† 7,4 0,9 (0,55–1,39) 0,8 (0,51–1,39)



Paıs de origenDiferente de EE. UU. (n 5 3799) 8,7 Referencia ReferenciaEE. UU. (n 5 2519) 7,0 0,8 (0,67–0,96) 0,6 (0,44–0,71)


9,6 1,6 (1,19–2,17)

9° grado, universidad incompleta (n 5 3997) 8,1 1,4 (1,05–1,75)Universidad o superior (n 5 1176) 6,0 Referencia

Encarcelacion‡

No (n 5 5925) 7,6 ReferenciaSı (n 5 393) 13,7 1,9 (1,41–2,48) 1,4 (1,04–2,02)










EmbarazoImposible (n 5 3970) 9,0 Referencia ReferenciaMujer en edad fecunda (n 5 2243) 6,6 0,7 (0,59–0,87) 0,8 (0,65–0,97)Embarazo (n 5 105) 2,9 0,3 (0,10–0,97) 0,3 (0,1–0,98)







CRIa (IC95%)

Ausencia a una consulta**No (n 5 5906) 7,7 Referencia ReferenciaSı (n 5 412) 12,6 1,7 (1,25–2,22) 1,4 (1,03-1,85)

* 3HP-DOT 5 3 meses de tratamiento directamente observado una vez por semana, con RPT (dosis maxima, 900 mg)mas INH (dosis maxima, 900 mg), 9H-TAA 5 9 meses de INH autoadministrada diariamente (dosis maxima, 300 mg).† Incluye los indıgenas de Norteamerica y otros participantes en Estados Unidos y Canada.‡ Antecedente de residencia en un establecimiento penitenciario durante 71 mes antes de la inscripcion al estudio.§ Antecedente de falta de domicilio estable, residencia en un albergue o en una habitacion individual durante76meses,antes de la inscripcion al estudio.¶ Consumo: respuesta afirmativa a la pregunta de si el participante habıa consumido bebidas alcoholicas en algunaocasion. Abuso: puntuacion 7 2 en el cuestionario CAGE (por Cut down, Annoyed, Guilty, Eye-opener).# El centro de inscripcion se analizo despues de escoger de manera aleatoria el valor de referencia, en general P, 0,001.** Ausencia comomınimo a una de las tres primeras consultas DOT, en el grupo del regimen 3HP-DOT y al menos a unade las consultas mensuales en el grupo del regimen 9HT-TAA, seguida por una cita DOT o una consulta mensual despuesde la ausencia respectiva (incluye a los participantes que no recibieron ninguna dosis del estudio).Nota: El ındice demasa corporal se examino, pero debido a la falta de significacion estadıstica y de asociacion significativacon el resultado, no se incluyo en el cuadro ni en los analisis.CRI5 cociente de riesgos instantaneos; IC5 intervalo de confianza; CRIa5 CRI ajustado; H, INH5 isoniazida; P, RPT5rifapentina; DOT 5 tratamiento directamente observado; TAA 5 tratamiento autoadministrado; VIH 5 virus de lainmunodeficiencia humana.

Cuadro A.12 Terminos de interaccion evaluados en el analisismultivariante

Regimen por edadRegimen por sexoRegimen por razaRegimen por grupo etnicoRegimen por paıs de nacimiento (EE. UU. contra diferente de EE. UU.)Regimen por grado de instruccionRegimen por encarcelacionRegimen por desempleoRegimen por falta de domicilio estableRegimen por consumo o abuso de alcoholRegimen por consumo de drogas inyectablesRegimen por tabaquismoRegimen por posibilidad de embarazoRegimen por ausencia a una consultaSexo por edadSexo por razaSexo por encarcelacionSexo por desempleoSexo por falta de domicilio estableSexo por consumo o abuso de alcoholSexo por consumo de drogas inyectablesSexo por ausencia a una consultaRaza por encarcelacionRaza por desempleoRaza por falta de domicilio estableRaza por ausencia a una consultaGrupo etnico por edadGrupo etnico por sexoGrupo etnico por paıs de nacimiento (EE. UU. contra diferente de EE. UU.)Grupo etnico por grado de instruccionGrupo etnico por encarcelacionGrupo etnico por desempleoGrupo etnico por falta de domicilio estableGrupo etnico por consumo de drogas inyectablesGrupo etnico por tabaquismoGrupo etnico por posibilidad de embarazoGrupo etnico por ausencia a una consultaPaıs de nacimiento por edadPaıs de nacimiento por sexoPaıs de nacimiento por encarcelacionPaıs de nacimiento por desempleoPaıs de nacimiento por falta de domicilio estableDesempleo por consumo o abuso de alcoholDesempleo por ausencia a una consultaFalta de domicilio estable por ausencia a una consultaConsumo de drogas inyectables por ausencia a una consultaConsumo de drogas inyectables por falta de domicilio estableTabaquismo por edadAusencia a una consulta por edad


Factores asociados con la falta de complecion del ... · celamiento, el tabaquismo, la ausencia a...

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