Factores que influyen en la herencia autosmicaLa herencia mendeliana se refiere a la transmisin de un nico gen mediante un patrn dominante, recesivo o ligado al cromosoma X. Los descubrimientos realizados sobre la estructura del ADN, el cdigo gentico, el genoma y la observacin de que algunos caracteres y enfermedades hereditarias no siguen el patrn clsico de herencia mendeliana ha conducido a los investigadores a definir otros posibles patrones de transmisin de caracteres hereditarios, en especial referidos a la herencia multifactorial y a la herencia mitocondrial. La herencia multifactorial est basada en los efectos conjuntos de los genes y los factores ambientales. La herencia mitocondrial extranuclear solo es transmitida por la madre, cuyos vulos contienen un nmero variable de estos orgnulos. Existen varios factores que pueden modificar las proporciones fenotpicas esperadas. Indudablemente el mejor conocimiento de la estructura de los genes y su papel, la interaccin entre los genes y entre stos y el ambiente nos suministrar avances importantes sobre el patrn de herencia de determinados caracteres y enfermedades. Factores que afectan al fenotipo Penetrancia Algunos individuos que portan el alelo deletreo (por ejemplo, en una enfermedad autosmica dominante) no muestran el fenotipo esperado: en ese caso decimos que la penetrancia es incompleta. Es el caso en el que el nmero de individuos que presentan un fenotipo anormal es inferior al nmero de individuos que portan la mutacin causante de este fenotipo. La penetrancia es una estimacin cuantitativa. Por ejemplo, en el caso de la neurofibromatosis de tipo I, se estima que su penetrancia es del 80% aunque a menudo es difcil detectar variantes leves de la enfermedad. Por ello, en estos casos sera til poder detectar en las familias afectadas las distintas mutaciones y de esta manera establecer ms exactamente el valor de su penetrancia. Expresividad El fenotipo observado puede ser ms o menos severo entre los distintos individuos afectados. En este caso se habla de que el alelo deletreo tiene una expresividad variable. La expresividad es una estimacin cualitativa. En el caso del sndrome de Marfan, para una misma mutacin presente en una familia, algunos individuos muestran una forma severa de la enfermedad que afecta al sistema cardiovascular, ocular y esqueltico mientras que otros slo muestran una altura elevada y aracnodactilia, sin problemas oculares o de aneurisma artico. La penetrancia reducida y la expresividad incompleta estn descritas principalmente en las enfermedades autosmicas dominantes. Edad de aparicin de la enfermedad / anticipacin La anticipacin es un fenmeno por el cual la enfermedad aparece cada vez de manera ms temprana en las sucesivas generaciones y con sntomas ms severos. Este fenmeno se observa principalmente en enfermedades autosmicas dominantes causadas por expansin de repeticiones de trinucletidos en sucesivas generaciones como la distrofia miotnica (CTG) y enfermedad de Huntington (CAG). En el caso de la ataxia de Friedreich, una enfermedad autosmica recesiva, tambin se han descrito varias familias en las que existe una expansin de repeticiones de trinucletidos (GAA) en sucesivas generaciones acompaada por una disminucin en la edad de aparicin de la enfermedad y una sintomatologa ms severa. Sin embargo, tambin en el sndrome de X frgil, enfermedad ligada al X, se puede observar una expresividad ms severa asociada a un aumento en el nmero de repeticiones pero no a una disminucin en la edad de aparicin de la enfermedad, sin ser considerado necesariamente un fenmeno de anticipacin. Pleiotropa En un cierto nmero de enfermedades genticas una mutacin puede producir alteraciones de ms de un sistema. Por ejemplo, en el sndrome de Bardet-Biedl, una enfermedad autosmica recesiva, se pueden observar malformaciones en el sistema nervioso central, endocrino, esqueltico y ocular. Los efectos del gen mutado se encuentran en distintas etapas del desarrollo. Mutacin / Heterogeneidad La heterogeneidad de las mutaciones conducir a manifestaciones variables: La misma mutacin puede inducir fenotipos distintos. Algunas enfermedades estn causadas por mutaciones distintas de un gen que afectan a zonas diferentes de ste y susceptibles, por tanto, de producir distintos efectos fenotpicos. En la fibrosis qustica hay varias mutaciones del gen CFTR. En esta enfermedad nos podemos encontrar con pacientes ms afectados de enfermedad pulmonar, con insuficiencia pancretica y/o enfermedad intestinal. Junto a la existencia de genes implicados en una sola enfermedad, tambin hay casos en los que una misma enfermedad puede estar causada por ms de un gen: en el caso del sndrome con displasia ectodrmica, la displasia de las uas de los dedos, la oligodoncia y la ausencia de pelo se atribuyen a mutaciones en tres genes distintos, con patrones de herencia dominante, ligada al cromosoma X o menos frecuentemente recesiva, y todos ellos producen un fenotipo similar. Disoma De manera infrecuente, ambos cromosomas homlogos pueden tener un origen uniparental (del mismo progenitor). A este fenmeno se le denomina disoma uniparental materna o paterna. Por ejemplo, un individuo afectado de fibrosis qustica homocigoto para una determinada mutacin que tenga un progenitor portador de dicha mutacin. Esto puede ser debido a que ha heredado los mismos cromosomas 7 del mismo progenitor portador y ninguno del otro. Las disomas son un hecho raro y su efecto se desconoce en la mayor parte de los casos. Impronta / influencia del sexo del progenitor Durante el curso del desarrollo, los genomas materno y paterno no son equivalentes sino complementarios debido a un fenmeno epigentico que tiene lugar durante la gametognesis. De hecho, la funcin de los genes puede ser variable dependiendo del origen materno o paterno del alelo. - Una delecin de una porcin del cromosoma 15 (15q11-13) paterno produce el sndrome de Prader Willi, sin embargo si la porcin delecionada corresponde al cromosoma materno se produce el sndrome de Angelman, que es distinto. - En ciertas enfermedades el sexo del progenitor afectado puede tener influencia en el grado de severidad de la enfermedad en el individuo al que se ha transmitido el alelo deletreo. En la distrofia miotnica, la enfermedad ser ms severa, incuso a menudo congnita, si la transmisora de la enfermedad es la madre. En la enfermedad de Huntington, si es el padre el transmisor de la enfermedad sta aparece a una edad ms temprana y de manera ms severa. En ambos ejemplos, no ha quedado demostrado todava que estos fenmenos se deban a la impronta parental, amplificacin de los tripletes o a una mutacin mitocondrial. --->La fertilizacin de un vulo sin ncleo por un espermatozoide que ha duplicado su genoma haploide o por dos espermatozoides (dispermia) conducen a una mola hidatiforme. Interaccin gnica / Co-factores La accin de los genes se puede encontrar regulada por ms de un gen que acta como su regulador. Por ello, aunque un gen sea normal, otros genes que participan en la misma va metablica o que los regulan, pueden impedir la actividad de los productos del primero dando lugar a una enfermedad gentica. En algunos individuos el raquitismo es debido a una deficiencia de vitamina D que puede corregirse aadiendo esta vitamina a la dieta. Sin embargo, en otros la enfermedad es debida a la ausencia de la forma activa de vitamina D, enfermedad autosmica recesiva, o a varias mutaciones que regulan el metabolismo de la vitamina D. Se han identificado mutaciones en genes supresores de tumores, reguladores proteicos (enzimas) o genes de reparacin del ADN. Estas mutaciones pueden dar lugar a enfermedades metablicas como las mucopolisacaridosis, cncer de ovario y colon y ataxia telangiectasia por alteraciones en la reparacin del ADN. Genes de susceptibilidad al cncer y a malformaciones Se han descrito varios genes relacionados con la susceptibilidad al desarrollo y origen de tumores que simultneamente provocan sndromes con malformaciones. La delecin del gen WT1 situado en 11p13, conduce al tumor de Wilms y a una nefropata. La delecin de ste y otros genes en 11p13-11p14 conduce al sndrome WAGR (W: Wilms; A: aniridia, G: malformaciones genito-urinarias, R: retraso mental). Otro ejemplo es el sndrome Beckwith-Wiedemann con alteraciones en 11p15.5, implicando varios genes contiguos. Esta enfermedad se manifiesta con obesidad, macroglosia, nefroblastoma (hepatoblastoma, neuroblastoma), gigantismo y onfalocele. El factor de crecimiento IGF-2 (insulin-like growth factor 2) est producido por un gen de expresin paterna que podra ser el responsable de la macrosoma (peso elevado al nacer); la mutacin de otros genes como CDKNIC (p57K1P2) (de expresin materna), sera la responsable de otros aspectos del fenotipo. ---> Para establecer la relacin entre los sndromes de malformacin y los genes de susceptibilidad al cncer es necesario el estudio de un mayor nmero de casos y otros estudios moleculares.Paternidad Un paternidad falsa puede ser a veces el resultado de la realizacin de una historia familiar incompleta o incorrecta. La duda acerca de la paternidad de un individuo puede surgir cuando los anlisis moleculares no encuentran correlacin entre las secuencias de ADN del probando y el supuesto padre. Errores diagnsticos / clasificacin Algunas veces, las dificultades que se encuentran en la evaluacin de un patrn de transmisin de un carcter pueden deberse a errores de clasificacin o de diagnstico. Existen varios grupos de enfermedades como las glucogenosis y las mucopolisacaridosis que e menudo tienen fenotipos semejantes aunque provienen de dficits enzimticos distintos confirmados por la identificacin de distintas mutaci