Asociación entre esteatosis y fibrosis hepática y desenlaces

clínicos de pacientes con infección por SARS-CoV-2

TESIS QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE

ESPECIALISTA EN MEDICINA INTERNA

PRESENTA

Sofía Murúa Beltrán Gall

Directores de Tesis:

Dr. Yahve Iván López Méndez

Gastroenterología Fundación clínica Médica Sur

Dra. Eva Juárez Hernández

Unidad de Investigación Traslacional Médica Sur

División de Estudios de Posgrado

Facultad de Medicina

Fundación Clínica Médica Sur

Universidad Nacional Autónoma de México

UNAM – Dirección General de Bibliotecas

Tesis Digitales

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2

Índice

I. Introducción……………………………………………………………..3

II. Marco teórico……………………………………………………………3

-Infección por SARS-CoV-2…………………………………………….3

Definición y diagnóstico………………………………………………3

Virología y fisiopatología……………………………………………..5

Epidemiología…………………………………………………………8

Cuadro clínico…………………………………………………………9

Alteraciones de laboratorio……………………………………………11

Factores pronóstico…………………………………………………....11

-Esteatosis y fibrosis hepática……………………………………………12

Definición y fisiopatología…………………………………………….12

Epidemiología………………………………………………………….14

Diagnóstico…………………………………………………………….14

-Evidencia de la relación entre enfermedad hepática y COVID-19………20

III. Justificación………………………………………………………………22

IV. Pregunta de trabajo……………………………………………………... .23

V. Hipótesis………………………………………………………………….23

VI. Objetivos…………………………………………………………………23

VII. Variables………………………………………………………………….24

VIII. Tipo de estudio……………………………………………………………27

IX. Material y métodos……………………………………………………….27

X. Resultados………………………………………………………………..29

XI. Discusión…………………………………………………………………36

XII. Conclusiones……………………………………………………………...39

XIII. Referencias ……………………………………………………………….39

3

I. Introducción

En diciembre de 2019 se identificaron múltiples casos de neumonía por un patógeno no

conocido. Desde entonces, el patógeno ha sido identificado como Coronavirus 2 (COVID-

19) del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2), el cual es altamente transmisible

y es responsable de la enfermedad, ahora denominada, COVID-19 (1, 2). Desde enero de

2020 se han enfermado de COVID-19 más de 14 millones de personas y han muerto más de

600, 000 personas, en el mundo. La emergencia sanitaria por la pandemia de COVID-19 es

un suceso histórico que ha cambiado el paradigma de la salud y la forma de vida en el

mundo entero.

Por otro lado, la pandemia de obesidad y de enfermedades metabólicas ha aumentado de

manera paulatina a lo largo de la historia y mucho más acelerada en las últimas décadas,

convirtiéndose en uno de los factores de riesgo más importantes de mortalidad a nivel

mundial y, por lo tanto, en un problema de salud pública prioritario. Dentro de las múltiples

consecuencias de esta pandemia, encontramos a la enfermedad hepática crónica,

relacionada al síndrome metabólico, como una de las manifestaciones que afecta a

pacientes con COVID19.

Debido a esto, es importante realizar estudios de investigación en nuestra población, que

ayuden a determinar si existe asociación entre estas dos pandemias y que nos permitan

identificar factores pronósticos en pacientes con infección por SARS-CoV-2.

II. Marco teórico

Infección por SARS-CoV-2

Definición y diagnóstico

El diagnóstico de infección por SARS-CoV-2 se hace a través de estudios de biología

molecular como la prueba en cadena de la polimerasa en tiempo real (PCR-RT) o

amplificación de ácidos nucleicos (NAAT). Estas pruebas se realizan recolectando

secreciones de la vía aérea a través de un hisopado nasofaríngeo, de cornete medio o nasal

4

(3). La IDSA (Infectious Disease Society of America) recomienda que se realice la prueba

en todos los pacientes que tengan al menos uno de los síntomas respiratorios más comunes

de COVID-19 (tos y disnea) o al menos dos de los síntomas menos comunes (fiebre,

escalofríos, mialgias, cefalea, odinofagia, hipo o anosmia y disgeusia). Así mismo

recomienda realizar pruebas en pacientes asintomáticos en los que se conozca o sospeche

un contacto con una persona con infección por SARS-CoV-2. Para las decisiones sobre

pruebas de diagnóstico, la IDSA sugiere seguir lo que se muestra en la Figura 1 (3).

La sensibilidad y el número de falsos negativos de la prueba por PCR-RT ha sido tema

controversial a lo largo de la pandemia. En una revisión de la literatura y análisis

combinado se describió que el mejor momento para tomar las muestras era el día 8

postexposición y 3 posterior al inicio de síntomas, este día el número de falsos negativos es

aproximadamente del 20% (4)

Figura 1. Algoritmo para toma de decisiones sobre pruebas diagnósticas

Individuos asintomáticos

-Exposición de riesgo y pruebas disponibles

-Procedimientos en inmunosuprimidos

-Cirugía urgente

- Procedimientos que generen aerosoles

cuando el EPP es escaso

Individuos sintomáticos

NAAT para SARS-CoV-2

Tomada con hisopado nasofaríngeo, nasal o de cornete medio mejor que oral o en saliva

Alta sospecha Baja sospecha

Ambulatorio Hospitalizado

Síntomas de

vía aérea

inferior

-Exposición

conocida

-Área de alta

prevalencia

Si negativa

Repetir

Si negativa

Repetir

(vía aérea

inferior)

Si negativa

No repetir

Si negativa

Repetir

5

Virología y fisiopatología

El SARS-CoV-2 es un coronavirus que pertenecen a la familia Coronaviridae en el orden

Nidovirales. Los coronavirus son virus de RNA monocatenario con 26 a 32 kbs y con un

diámetro de 65-125 nm, que se subclasifican en 4 géneros (alpha, beta, gamma y delta).(1)

De estos géneros, únicamente los alpha y los betacoronavirus son capaces de infectar a los

humanos.(1) Se ha llegado a la conclusión de que la transmisión inicial ocurrió de animales

utilizados como fuente de alimento (murciélagos, civetas, mapaches, etc.) a humanos como

se muestra en la Figura 2. (1,5).

El SARS-CoV-2, responsable de la pandemia actual pertenece al género de los

betacoronavirus, cuenta con múltiples proteínas utilizadas para fusión con las células del

hospedero, así como para la replicación, el ensamblaje y la liberación viral. Para esto, el

virión tiene 4 genes que codifican la proteína spike (S), la proteína de envoltura (E), la

proteína de membrana (M) y la nucleocápside (N) (1).

Figura 2. Reservorios y modelo de transmisión SARS-CoV-2. Fuente: M.A. Shereen et al. / Journal of Advanced Research 24 (2020) 91–98

6

La proteína S es una de las más importantes, ya que se une al receptor tipo 2 de la enzima

convertidora de angiotensina (ACE 2), en la superficie de las células del hospedero y lo

utiliza como puerta de entrada para iniciar su proceso de replicación viral. Así mismo, es en

esta proteína en la que se han descrito recombinaciones que aumenta la afinidad del SARS-

CoV-2 por el receptor ACE 2 y que han otorgado, a este betacoronavirus una mayor

transmisibilidad que otros conocidos previamente (1). Cuando la proteína S del virus se une

al receptor ACE 2, la proteasa de serina transmembrana tipo 2 (TMPRSS2) en la célula del

hospedero promueve la entrada del virus al activar la proteína S y escinde al receptor ACE

2. (6)

Figura 3. Estructura de un virión de SARS-CoV-2 Fuente: M.A. Shereen et al. / Journal of Advanced Research 24 (2020) 91–98

Debido a la importancia del receptor ACE 2 en la patogénesis de esta enfermedad y, con el

fin de entender de mejor manera los mecanismos de transmisión y el tropismo del

coronavirus y por la urgencia de contar con opciones de blancos terapéuticos, se han

realizado múltiples estudios para identificar los tejidos en los que se expresan la proteína

ACE 2 (7).

Se ha encontrado RNA mensajero (mRNA) de ACE 2 en diversos tejidos en humanos:

esófago, enterocitos del intestino delgado y colon, neumocitos tipo I y II, colangiocitos

7

hepáticos, células del túbulo proximal renal y células de músculo liso vascular,

miocardiocitos (7, 8). En estudios por inmunohistoquímica, realizados posterior a la

epidemia de SAR-CoV, encontraron una importante presencia de estos receptores en los

neumocitos y los enterocitos del intestino delgado (7). En un estudio más reciente (2020) en

donde secuenciaron RNA celular para la expresión de 400 proteínas de membrana, todas

conocidas como receptores virales, y analizaron la co-expresión de estas proteínas,

encontraron expresión de ACE 2 en los tejidos ya mencionados, sin embargo, la expresión a

nivel de los neumocitos tipo 2 fue escasa. Debido a esto se ha hipotetizado, que se requiere

de co-receptores para que el virión pueda ingresar a las células del hospedero. Las proteínas

con mayor tasa de co-expresión fueron ACE 2, DPP4 y ENPEP (8). En estos estudios, se ha

visto que los linfocitos B y T y los macrófagos no expresan el receptor ACE 2 (7, 8), sin

embargo, se ha encontrado que la comunicación, a través de citocinas entre las células del

sistema inmune y las células que expresan de ACE 2 es parte importante de la

fisiopatología de esta enfermedad (8).

La respuesta inflamatoria celular y humoral en el hospedero, utilizando factor de necrosis

tumoral Alpha (TNF-α), Interleucina 1 y 6 (IL-1, IL-6) lleva, eventualmente, a daño en la

integridad de la barrera epitelio – endotelial, lo cual lleva a un aumento en la entrada de

macrófagos y monocitos y genera edema intersticial (6). Aunado a la importante respuesta

inflamatoria, estos pacientes presentan activación de la cascada de coagulación y consumo

de los factores de la coagulación (6).

La expresión de estas proteínas de membrana en las células de múltiples tejidos en el

cuerpo y la importante inflamación sistémica generada por la respuesta del hospedero al

virus, explica que estos pacientes presenten síntomas en todos los aparatos y sistemas (9),

así como alteraciones en estudios de laboratorio y de gabinete (2). Por otra parte, la

importancia de la respuesta inflamatoria sistémica en la fisiopatología de COVID-19 y la

asociación de múltiples enfermedades crónico degenerativas con inflamación sistémica

crónica son temas que han cobrado relevancia al evaluar el pronóstico de los pacientes con

infección por SARS-CoV-2. En múltiples estudios epidemiológicos se ha confirmado que,

los pacientes con comorbilidades, tienen un curso clínico más grave que los que no tienen

antecedentes patológicos. (2, 10).

8

Epidemiología

En la historia reciente, se han presentado dos epidemias de importancia global, causadas

por betacoronavirus: una por coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-

CoV) en el 2003 y una por coronavirus del síndrome respiratorio agudo de oriente medio

(MERS-Cov) en 2012, en las que se reportaron tasas de mortalidad de 10% y 37%

respectivamente y un número acumulado de casos de hasta 10,000 (10).

La emergencia sanitaria actual fue declarada como pandemia, por la Organización Mundial

de la Salud (OMS), el 11 de marzo del 2020 y desde entonces ha afectado a todos los países

en el mundo (11). Actualmente, al 19 de julio de 2020, el número de casos por SARS-CoV-

2 reportados a nivel mundial es de 14,340,653 y el número de muertes es de 603,167. En

México se han reportado 338,913 casos y 38,888 muertes (12). A nivel mundial se reporta

una tasa de letalidad de 4.2%, mientras que en México es del 11.5%.

Los mecanismos de transmisión del virus son principalmente por gotas respiratorias en

exposición cara a cara y por contacto con superficies expuestas a gotas. También se ha

descrito el mecanismo de transmisión por vía aérea (aerosoles) sin embargo, no se ha

terminado de estudiar en humanos. Se estima que entre el 48 – 62% de la transmisión

sucede a través de portadores presintomáticos (6).

En general la infección por SARS-CoV-2 es más prevalente en hombres 58 - 67 % y la

mediana de edad, en un estudio con 1032 pacientes fue de 47 años (RIQ 35 – 58 años) (2) y

en un estudio de 99 pacientes la media de edad fue de 55 años (DS 13.1 años) (13).

Las comorbilidades en los pacientes con infección de SARS-CoV-2 son un tema importante

debido a las implicaciones que tienen en el pronóstico. El 25% de los pacientes con

COVID-19 tiene alguna comorbilidad y sin embargo, entre el 60 – 90% de los pacientes

con COVID-19 que requieren de hospitalización reportan alguna enfermedad crónica

previa. Las comorbilidades más frecuentes, en pacientes hospitalizados, son hipertensión

arterial sistémica (48 – 57%), Diabetes (17 – 34%), enfermedad cardiovascular (21 – 28%),

enfermedad pulmonar crónica (4 -10%), enfermedad renal crónica (3 – 13%), malignidad (6

– 8%), enfermedad hepática crónica (< 5%) (6).

9

Cuadro clínico

El espectro clínico en COVID-19 es muy amplio y va desde una enfermedad

completamente asintomática hasta el síndrome de insuficiencia respiratoria aguda (SIRA),

sepsis, la falla orgánica múltiple (FOM) y la muerte.

En un estudio realizado con el seguimiento de 3 cohortes (Islandia, Indiana y Vo´), con

muestras representativas, se calcula que la tasa de infecciones asintomáticas puede ser de

hasta el 40 – 45% (14). En contraste, un metaanálisis y revisión sistemática que incluyó 9

estudios describió una proporción de pacientes asintomáticos del 15% (4 – 41%) (15). Sin

embargo, definir una proporción real de pacientes asintomáticos en complicado dado que

muchos tienes síntomas muy leves, o desarrollan síntomas posteriores al seguimiento.

Debido a esto ha surgido el término de pacientes presintomáticos, en 2 cohortes (Grecia y

Nueva York) se describió una tasa de pacientes presintomáticos hasta del 10.3% (14).

El tiempo medio de incubación es de 5 días (RIQ 2 – 7 días), el 97.5% de los pacientes que

desarrollan síntomas, lo harán los primeros en 11.5 días de la infección (6). En un estudio

de 44, 672 pacientes, en China, se encontró que el 8% de los pacientes tenían

manifestaciones leves, el 14% manifestaciones graves y el 5% manifestaciones críticas

(SIRA, FOM o choque séptico) (16). En una cohorte de 20, 133 paciente en el Reino

Unido, el 17.1% requirieron manejo en una unidad de terapia intensiva (UTI) (17).

Los síntomas más comunes en pacientes que requieres de hospitalización se muestran en la

Tabla 1 (6). Como se muestra en la tabla, los síntomas gastrointestinales son los síntomas

extra respiratorios más frecuentes. La prevalencia de síntomas GI en pacientes con COVID-

19 se ha reportado entre 11.3% y 79.1% en las distintas series (18). En un metaanálisis de

6,686 pacientes con COVID-19, se encontró que el 15% de los pacientes cursaron con

algún síntoma gastrointestinal dentro de su cuadro inicial y hasta el 10% de los pacientes

estudiados sólo presentaron síntomas gastrointestinales (18). Se encontró que los pacientes

que se presentan con síntomas gastrointestinales tienen mayor tiempo de latencia entre el

inicio de los síntomas y la hospitalización (diferencia media estandarizada [SMD] 2.85

[95% CI 0.22–5.48]; p=0.030; I²=73%) (18,19). Los síntomas que se presentaron con

mayor frecuencia fueron hiporexia (21%), diarrea (9%) y náusea/vómito (6%). Se

10

encontraron más pacientes con COVID-19 grave o crítico en pacientes con síntomas GI vs

pacientes sin síntomas GI (OR 3·97 [95% CI 1·49–10·62]; p=0·0060, I²=79%). Se asoció la

presencia de síntomas GI con mayor riesgo de SIRA (OR 2·96 [95% CI 1·17–7·48];

p=0·020) y daño hepático (2·71 [1·52–4·83]; p=0·0007), pero no con mayor estancia

hospitalaria o mortalidad. El único síntoma GI que se asoció con gravedad fue el dolor

abdominal (OR 7·10[95% CI 1·93–26·07]; p=0·003; I²=0%) (18).

Los pacientes con infección por SARS-CoV-2 puede llevar a complicaciones como

miocarditis, cardiomiopatías, arritmias ventriculares, inestabilidad hemodinámica,

enfermedad vascular cerebral aguda, encefalitis (hasta en el 8% de los pacientes). Hasta el

25% de los pacientes hospitalizados presenta algún evento de tromboembolismo venoso o

arterial. En un reporte en Wuhan, China se observó que el 71% de los pacientes que

murieron cumplían criterios de coagulación intravascular diseminada (CID) (5). El 9%

presenta lesión renal aguda, el 6% choque séptico y hasta el 19% disfunción hepática (6).

Tabla 1. Síntomas más frecuentes en pacientes hospitalizados

Síntoma Prevalencia

Fiebre 90 %

Tos no productiva 60 – 86%

Disgeusia, hiposmia 64 – 80%

Disnea 53 – 80%

Fatiga 38 %

Náusea, vómito o diarrea 15 – 39%

Mialgias 15 – 44%

Fuente: Wiersinga J. Rhodes A. JAMA, 2020. doi:10.1001/jama.2020.12839

11

Alteraciones de laboratorio

En una revisión sistemática de 19 artículos se describió que las alteraciones de laboratorio

más frecuentes en los pacientes con COVID 19 fueron: disminución den albúmina (75.8%),

elevación de la proteína C reactiva (58.3%), aumento en la DHL (57%), linfopenia (43.1%

en general y el 83% de los hospitalizados), elevación del dímero D (43 – 60%), elevación

de alanino aminotransferasa (25%) y elevación de la aspartato aminotransferasa (33%),

trombocitopenia leve (30%) (20, 4). La elevación del dímero D y la linfopenia se han

asociado a peor pronóstico (6).

En múltiples estudios de pacientes con COVID 19 confirmado, se han descrito distintas

alteraciones en las PFH, que pueden ser leves o graves, pero que frecuentemente son

transitorias (21). Hay estudios que han encontrado una prevalencia de alteraciones en PFH

entre 16.1% a 73% (22). El estudio de Qingxian C, et al. describió una prevalencia de

alteraciones en las PFH en aproximadamente la mitad de su población al momento de la

admisión hospitalaria (23). En una revisión sistemática y metaanálisis se describió una

prevalencia del 19% de daño hepático (definido por cada estudio o con alteraciones en las

PFH), con alteraciones en alanino aminotransferasa en el 18% de los pacientes (ALT),

aspartato aminotransferasa en el 21% de los pacientes (AST), bilirrubina total en el 6% de

los pacientes y albúmina en el 3% de los pacientes (18).

Factores pronósticos

Durante los meses que ha durado la pandemia en el mundo, se han descrito múltiples

factores de riesgo para enfermedad grave o crítica por COVID-19, entre ellos las

comorbilidades crónicas y la edad son de los más discutidos. El metaanálisis de Wang B. et

al, describió las principales comorbilidades asociadas, de manera independiente, a

progresión de la enfermedad: hipertensión arterial sistémica (HAS) (OR: 2.29, p<0.001),

diabetes mellitus (DM) (OR: 2.47, p<0.001), enfermedad pulmonar obstructiva crónica

(EPOC) (OR: 5.97, p<0.001), enfermedad cardiovascular (OR: 2.93, p<0.001), enfermedad

cerebrovascular (OR:3.89, p=0.002). Este estudio no encontró asociaciones entre

progresión de la enfermedad, enfermedad, hepática, malignidad o enfermedad renal (24).

12

En un estudio realizado en el Reino Unido y publicado en julio de 2020, destacaron como

factores de riesgo para mortalidad: ser hombre (HR 1.78, 95% CI 1.71-1.85), obesidad > 40

de IMC (HR 2.66, 95% CI 2.39-2.95), malignidades hematológicas de menos de 1 año de

diagnóstico (HR 3.02, 95% CI 2.24-4.08), enfermedad renal crónica terminal (ERC) (HR

3.48, 95% CI 3.23-3.75), enfermedad hepática previa (HR 2.57, 95% CI 2.06-2.77),

demencia o EVC (HR 2.57, 95% CI 2.46 – 2.70), paciente con trasplante de algún órgano

(HR 6, 95% CI 4.73 – 7.61) y edad ≥ 80 (HR 38.29 , 95% CI 35.02 – 41.87) (25). En este

estudio, en comparación a otros, la enfermedad cardiovascular, la hipertensión arterial y los

tumores sólidos no representaron factores de riesgo clínicamente significativos. (25)

Muchos de los riesgos que se han descrito para progresión y mortalidad por infección por

SARS-CoV-2, se asocian a los componentes de síndrome metabólico: obesidad, HAS, DM,

enfermedad cardio y cerebrovascular y enfermedad hepática. Esto es, en definitiva, un

punto importante a considerar ya que la obesidad y las comorbilidades metabólicas son un

problema de salud pública mundial y sobre todo en México. En 2016, el Instituto Nacional

de Salud Pública de México, reportó que el 72.5% de la población adulta tiene sobrepeso y

el 9.4% tiene DM (26). Recientemente, un estudio de casos y controles de la base de datos

de la Secretaría de Salud de México, reportó que la obesidad fue el mayor predictor de

severidad en pacientes con COVID-19, seguido de la DM, HAS y la ERC. (27)

Esteatosis y fibrosis hepática

Definición y fisiopatología

La enfermedad hepática crónica se caracteriza por cambios histopatológicos como

infiltrado inflamatorio, alteraciones en los hepatocitos (degeneración balonizante), necrosis,

apoptosis, proliferación de miofibroblastos y fibrosis. Dentro de estos cambios el que más

se ha asociado a complicaciones y mortalidad es la fibrosis (28).

La enfermedad por hígado graso no alcohólico (NAFLD) por sus siglas en inglés, es un

espectro de enfermedades hepáticas que puede incluir desde esteatosis a esteatohepatitis

con riesgo de progresión a fibrosis e incluso cirrosis y complicaciones como carcinoma

hepatocelular. Se calcula que en los próximos 20 años sea la principal causa de enfermedad

13

hepática a nivel mundial con una prevalencia estimada del 20-30%. En México, la

prevalencia varía de acuerdo a la región, desde 14% hasta 60% (29).

En abril de 2020 se publicó un nuevo consenso para el diagnóstico de Enfermedad por

Hígado Graso No Alcohólico (EHGNA), en donde se sugirió cambiar el nombre de esta

enfermedad a enfermedad por hígado graso asociada a disfunción metabólica (MAFLD)

(30).

Cuando se observan datos de necroinflamación en un contexto de esteatosis hepática, se

domina esteatohepatitis no alcohólica (31). La fibrosis hepática resulta de la respuesta

cicatricial normal del hígado a un insulto recurrente y crónico, que lleva a fibrogénesis

continua. La cirrosis se define como el desarrollo histológico de nódulos de regeneración

rodeados de bandas de fibróticas, en respuesta a daño hepático crónico, que lleva a

hipertensión portal y a enfermedad hepática terminal. Dentro de los cambios que se

observan destacan la formación de cortos circuitos entre los vasos arteriales y portales hacia

las venas hepáticas que conlleva a intercambio entre los sinusoides hepáticos y el

parénquima adyacente. Los sinusoides tienen un endotelio fenestrado que está en contacto

con el espacio de Disse y las células estrelladas, en los pacientes cirróticos este espacio se

encuentra lleno de tejido fibrótico y las fenestras se pierden. Estos cambios se muestran en

la Figura 4 (32).

Figura 4. Alteraciones vasculares y estructurales en cirrosis

Fuente: Schuppan D, Afdhal N. Liver Cirrhosis. Lancet 2008; 371: 838–51.

14

Epidemiología

Una de las enfermedades con mayor prevalencia en el mundo, es la enfermedad hepática

crónica, que representa un problema importante de salud pública causando,

aproximadamente, el 2% de las muertes a nivel mundial. Se estima que alrededor de 844

millones de personas viven con algún tipo de hepatopatía crónica en el mundo (33). En

2018 en México, según cifras del INEGI, las enfermedades hepáticas fueron la 4a causa de

mortalidad a nivel nacional con 39,287 muertes reportadas (34).

La MAFLD ha cobrado mayor relevancia en la actualidad, debido a que se considera la

manifestación hepática del síndrome metabólico y la obesidad, cuya prevalencia va en

aumento en las últimas décadas y por lo tanto se espera que se convierta, en los próximos

años en la primera causa de cirrosis hepática y en la primera indicación de trasplante

hepático (33). La prevalencia mundial de MAFLD se encuentra alrededor el 25% y la de

esteatohepatitis no alcohólica (NASH) en 1.5 - 6.45% (35, 36). En México, un estudio

multicéntrico reportó una prevalencia de NASH del 23.2% (33); en Latinoamérica se ha

reportado una prevalencia de hasta el 31% (36). Las predicciones apuntan hacia una

prevalencia de 16.2 millones de personas con MAFLD para el 2030 (35). A pesar de su alta

prevalencia, se sugiere que estas cifras no son exactas, debido a que el estándar de oro de

diagnóstico es la biopsia hepática, la cual se realiza en pocas ocasiones, debido a que es un

procedimiento invasivo no exento de complicaciones y mortalidad. (37). No obstante la

prevalencia de fibrosis significativa en poblaciones con EHGNA se aproxima del 20 al

40%, mientras que de un 3 a 5% pueden tener cirrosis hepática en etapa asintomática.

Diagnóstico

El diagnóstico temprano de las hepatopatías crónicas, en una etapa prefibrótica o fibrótica

temprana, es esencial para disminuir el riesgo de morbimortalidad en estos pacientes, así

como los costos de la atención médica al disminuir el número de descompensaciones (28).

Debido a esto la evaluación diagnóstica de la esteatosis y fibrosis se ha convertido en un

tema central en estos pacientes.

El estándar de oro para el diagnóstico de esteatosis y fibrosis continúa siendo la biopsia

hepática, sin embargo, es un procedimiento que puede tener complicaciones importantes

15

(hemorragia y dolor), poca aceptación y problemas de muestreo en el momento de la toma

de biopsia, por lo que se han desarrollado métodos no invasivos de 2 tipos: 1. métodos

físicos que utilizan medidas de rigidez hepática. 2. métodos biológicos que utilizan

marcadores séricos (28).

En primer lugar, hablaremos del diagnóstico de la esteatosis hepática. Todos los pacientes

que tienen factores de riesgo metabólico (obesidad, síndrome metabólico, diabetes,

dislipidemia) deberían de ser tamizados para diagnóstico de esteatosis hepática con

ultrasonido (USG) como primera línea y como alternativa se pueden evaluar los

biomarcadores (38). La Figura 5 muestra el algoritmo de diagnóstico y seguimiento en

estos pacientes.

Figura 5.

Ultrasonido

(biomarcadores de esteatosis)

/enzimas hepáticas

Presencia de esteatosis Ausencia de esteatosis

Enzimas hepáticas

normales

Enzimas hepáticas

normales

Enzimas hepáticas

anormales

Presencia de factores de riesgo

metabólicos

Referencia a especialista Seguimiento 3 – 5 años

con USG y enzimas

hepáticas

Evaluar datos de fibrosis

Fuente: Journal of Hepatology 2016 vol. 64

1388–1402

16

El USG es una buena opción para realizar el tamizaje de estos pacientes, sin embargo, es

operador dependiente, tiene una sensibilidad limitada y no detecta esteatosis cuando esta es

< 20% o cuando el IMC es > 40 Kg/m2 (38). Saadeh S. reportó que se requiere de > 33% de

esteatosis en una biopsia de hígado para poder detectar la esteatosis por USG (39). Debido

a estas limitaciones, los biomarcadores se han convertido en una opción aceptada para el

diagnóstico de esteatosis hepática (38). El área bajo la curva (AUROC), las ventajas y

desventajas de los métodos por biomarcadores se muestran en la Tabla 3. Como hemos

comentado previamente, la esteatosis hepática puede ser la manifestación hepática del

síndrome metabólico y la Figura 6 muestra el último algoritmo de diagnóstico de MAFLD

propuesto en el 2020 (30).

Figura 6. Algoritmo de diagnóstico para MAFLD

Esteatosis hepática en adultos

(Detectada por métodos no invasivos de imagen, con biomarcadores o por

biopsia hepática)

Sobrepeso u obesidad

(IMC ≥ 25 kg/m2)

Peso normal

(IMC < 25 kg/m2)

Diabetes mellitus tipo 2

Criterios internacionales de

diagnóstico

Si tiene por lo menos 2 anormalidades con riesgo metabólico:

• Circunferencia de cintura ≥ 102/88 cm en hombres y mujeres

caucásicas

• Presión arterial ≥ 130/85 mmHg o tratamiento para hipertensión

• Triglicéridos ≥ 150 mg/dL o tratamiento específico

• HDL < 40 mg/dL en hombres y 50 mg/dL en mujeres o

tratamiento específico

• Prediabetes

• Homeostasis model assesment of insulin resistance (HOMA) ≥

MAFLD

Enfermedad por hígado graso asociada a disfunción metabólica

17

En cuanto al diagnóstico de fibrosis, los métodos físicos incluyen parámetros de imagen no

invasiva como la elastografía transitoria (ET), elastografía semicuantitativa (ES),

elastografía de onda de corte 2D (2D SWE), elastografía por resonancia magnética (ERM),

entre otros. Se han realizado diversos metaanálisis que describen la buena sensibilidad y

especificidad, de estas formas de diagnósticos, con áreas bajo la curva (AUROC) > 80%

(Tabla 2). La precisión diagnóstica depende del grado de fibrosis que presenta el paciente

(F0= sin fibrosis, F1= fibrosis leve, F2= fibrosis moderada, F3= fibrosis grave, F4=

cirrosis), del valor de corte en kilopascales, que define cada estadio de la fibrosis (37, 28).

Como se muestra en la tabla, la elastografía, por cualquiera de sus métodos, es una

excelente herramienta para el diagnóstico de fibrosis hepática sin embargo, como cualquier

método diagnóstico, tiene desventajas. En un estudio con 13,000 pacientes se mostró que

tener un Índice de Masa Corporal (IMC) ≥ 30, tener > 52 años o tener DM se asociaba a

fallas en las mediciones (40, 41). La presencia de insuficiencia cardiaca, aumento de la

ALT en pacientes con hepatitis aguda o crónica, colestasis, presión venosa central elevada e

ingesta de alcohol en exceso pueden llevar a sobreestimaciones de la rigidez hepática en la

Tabla 2. Precisión diagnóstica (AUROC) de métodos físicos de

fibrosis hepática

Grado de fibrosis

Método F≥2 F≥3 F4

ET 84 -87% 88 - 89% 93 - 96%

PSWE 84 -87% 89 - 91% 92 - 93%

2D SWE 86% 91% 95%

ERM NI 93 - 98% NI

ET: Elastografía transitoria. PSWE: Elastografía de punto de onda de

corte. 2D SWE: Elastografía de onda de corte en 2D. ERM: Elastografía

por resonancia magnética. NI: no hay información.

Fuente: Nat Rev Gastroenterol Hepatol 13, 402–411 (2016)

18

elastografía (40). Por otra parte, estos métodos no están disponibles en todos los centros de

diagnóstico en nuestro país y son costosos (29). Cabe mencionar que la mayor precisión

diagnóstica de estas herramientas, se encuentran en los extremos de la fibrosis, es decir, F0,

F1 y F4.

Dado el alto costo y la poca disponibilidad de los estudios de imagen, es importante tomar

en cuenta los otros métodos, no invasivos, de diagnóstico de fibrosis hepática:

biomarcadores séricos. La mayoría de estos se fueron desarrollados en pacientes con

infección por hepatitis C pero, han sido validados para otras patologías, como MAFLD

(28). La Tabla 3 muestra las diferentes escalas que podemos utilizar para analizar fibrosis y

esteatosis hepática, cuáles son sus ventajas y desventajas y su AUROC, en el contexto de

MAFLD.

Todos los métodos no invasivos están valorados y aprobados en pacientes con hepatitis

viral, algunos para MAFLD (NAFLD score, BARD, FIB-4) y ninguno para el resto de las

enfermedades hepáticas, hasta el momento. (42, 43) Los métodos biológicos son poco

específicos de daño hepático y pueden ser afectados por múltiples variables y en general,

son peores diferenciando grados de fibrosis avanzada y significativa, que los métodos

físicos (43).

19

Tabla 3. Métodos de diagnóstico de esteatosis y fibrosis hepática en MAFLD Escala Valores

necesarios

AUROC Ventajas Desventajas

Est

ea

tosi

s

FLI IMC, CC, TGL y

GGT

0,84 Barato y

disponible de

manera

generalizada

No distingue de

manera

satisfactoria entre

esteatosis

moderada-severa

y esteatosis leve

HSI IMC, DM,

ALT/AST

0,79 - 0,82 Barato y

disponible de

manera

generalizada

No distingue de

manera

satisfactoria entre

esteatosis

moderada-severa

y esteatosis leve.

Sensibilidad baja

en niños con

obesidad

Fib

rosi

s

APRI AST, LSN AST y

PLT

0,7 (FS) y 0,75

(FA y cirrosis)

Barato y

disponible de

manera

generalizada

Baja especificidad

para FA, baja

sensibilidad y no

discrimina entre

estadios

intermedios de

fibrosis

NAFLD score Edad, IMC,

hiperglucemia,

AST/ALT, PLT,

albúmina

0,72 (FS), 0,73

(FA) y 0,83

(cirrosis)

Barato y

disponible de

manera

generalizada.

Validado en

múltiples

poblaciones de

distintas etnias

En paciente

geriátricos tiene

un alto niveles de

falsos positivos,

depende de la

interpretación del

IMC en distitntas

poblaciones

FIB-4 Edad, PLT, AST

y ALT

0,72 (FS), 0,8

(FA) y 0,85

(cirrosis)

Barato y

disponible de

manera

generalizada. Se

desarrolló para

pacientes con

coinfección VHC-

VI. Mejor que

NAFLD fibrosis y

APRI

Muestra valores

intermedios en un

número

importante de

pacientes. En

paciente

geriátricos tiene

un alto niveles de

falsos positivos

FLI= Fatty Liver Index, HSI= Hepatic steatosis Index, APRI= AST to platelet ratio index, NAFLD= nonalcoholic fatty

liver disease, IMC= Índice de masa corporal, CC= circunferencia de cadera, TGL= triglicéridos, GGT= gamma glutamil

transpeptidasa, DM= diabetes mellitus, ALT= alanina aminotransferasa, AST= aspartato aminotransferasa, LSN= límite

superior de la normalidad, PLT= plaquetas, FS= fibrosis significativa, FA= fibrosis avanzada

Fuente: World J Gastroenterol 2019 March 21; 25(11): 1307-1326 y Revista de Gastroenterología de México.

2019;84(1):69-99

20

Evidencia de la relación entre enfermedad hepática y COVID-19

Como se ha puesto de manifiesta, previamente, en este documento, la infección por SARS-

CoV-2 puede afectar múltiples órganos y sistemas del cuerpo humano y el hígado no es la

excepción. En una revisión de la literatura de 9 estudios se describió que entre el 2 – 11%

de los pacientes con COVID-19 tienen alguna comorbilidad hepática y hasta el 53% de los

pacientes presentan anormalidades en las PFH, siendo las más frecuentes la

hipoalbuminemia, aumento de la ALT y AST, GGT y bilirrubinas (18, 22, 23).

Actualmente no existe un consenso sobre el mecanismo de daño hepático, sin embargo se

describen varias teorías: 1) daño citopático directo, 2) respuesta inflamatoria sistémica, 3)

hipoxia o isquemia hepática, 4) daño hepático agudo sobre crónico y 5) daño hepático

inducido por drogas (DILI).(21, 22) Otros autores han descrito un probable daño hepático

secundario al aumento de la expresión de ACE2 en tejido hepático, causada por la

proliferación compensadora de hepatocitos derivados de células epiteliales de los conductos

biliares (18, 21).

Las alteraciones en las PFH se han asociado a un cuadro de mayor severidad de la

neumonía por SARS-CoV-2 (23), así mismo los pacientes con COVID-19 grave

presentaron alteraciones de las PFH más frecuentemente (18). Estas alteraciones no se han

asociado con patología hepática previa a la infección por SARS-CoV-2 (23). En algunos

estudios se ha descrito que las alteraciones con patrones mixtos y colestásicos se asocian a

peores pronósticos que el patrón hepatocelular (23).

En un estudio en pacientes con infección por SARS-CoV-2, en donde se hizo diagnóstico

de MAFLD utilizando el HSI (con estudios de laboratorio hasta 1 año previo al diagnóstico

o posterior a la recuperación) y/o ultrasonido abdominal, se reportó daño hepático en el

50% de los pacientes al ingreso y en el 75.2% en el ingreso o durante la hospitalización.

Encontraron una mayor prevalencia de patón hepatocelular y el daño hepático fue, en su

mayoría leve. En el análisis multivariado encontraron que la presencia de MAFLD otorgaba

un mayor riesgo de progresión de la enfermedad con un OR 6.4; 95% CI 1.5 – 31.2.

Además, los pacientes con MAFLD presentaban mayor riesgo de progresión de la

enfermedad 6.6% vs. 44.7% (p <0.0001), de alteraciones en las pruebas de función hepática

21

11.1% vs. 70% (p <0.0001) y un tiempo de diseminación viral (7.5 ± 5.2 días vs. 12.1 ± 4.4

día, p <0.0001) (44).

En otro estudio realizado en China, con 66 pacientes con diagnóstico de MAFLD por

tomografía y escalas no invasivas con métodos biológicos. Se encontró que los pacientes

con MAFLD y obesidad tenían mayor riesgo, ajustado por edad, sexo, tabaquismo, DM,

HAS y dislipidemia, de presentar enfermedad por SARS-CoV-2 grave (6.32, 95%CI 1.16–

34.54, p=0.033), comparado con los pacientes con MAFLD no obesos (45). En este estudio

proponen que tanto la obesidad, como la MAFLD se asocian a un aumento independiente

de IL-6 que aunado a la respuesta inflamatoria generada por el SARS-CoV-2, aumenta la

severidad de la enfermedad. (45) Por otro lado, se ha hipotetizado que el aumento de las

citocinas en pacientes con COVID-19 también podría acelerar la progresión de MAFLD

(46).

Ya se ha descrito previamente que el desenlace de cirrosis es el más importante en

pacientes con MAFLD en cuanto a complicaciones y progresión (28, 41). Debido a esto

evaluar el grado de fibrosis que presentan los pacientes con COVID-19 y cómo éste

contribuye a los desenlaces clínicos es de suma importancia. En un estudio realizado en

China, estudiaron 310 pacientes con COVID-19 hospitalizados, excluyendo a los pacientes

con hepatitis viral, consumo excesivo de alcohol, EPOC o cáncer activo. Les realizaron

tomografía abdominal y calcularon FIB-4 y la escala de NAFLD. En ese estudio se

encontró una prevalencia del 30.3% de MAFLD en los pacientes con COVID-19. La

severidad de la infección por SARS-CoV-2 aumentó en pacientes con FIB-4 en valores

intermedios (1.3 – 2.67) o altos (> 2.67) con OR de 4.32 (95%CI 1.94 - 9.59) y 5.73

(95%CI 1.84 - 17.9) respectivamente. Con NAFLD score intermedios/altos se documentó

algo similar OR 5.21, 95%CI 2.39 - 11.3. En el análisis multivariado se conservó un

aumento de riesgo de COVID-19 grave (47).

En un estudio de cohorte retrospectiva realizado en Madrid, España con 160 pacientes con

COVID-19, de entre 35 – 65 años de edad en el que utilizaron FIB-4 para valorar el grado

de fibrosis, encontraron una mediana de FIB-4 de 1.87 (RIQ 1.34 – 2.90), el 28.1% de los

pacientes presentaron un FIB-4 ≥ 2.67 (alto riesgo de fibrosis avanzada). Los pacientes con

22

riesgo de fibrosis presentaban valores de proteína C reactiva y DHL más elevados y mayor

linfopenia. En cuanto a los desenlaces clínicos se observó que los pacientes con alto riesgo

de fibrosis avanzada, tuvieron mayor requerimiento de ventilación mecánica (37.8% vs.

18.3%, p=0.009) (OR, 3.41; 95% CI, 1.30–8.92) y el tiempo de latencia entre el diagnóstico

y el ingreso a UTI fue menor: 5 días (DS 4 días) vs. 10 días (DS 5 días) con una p= 0.05.

En este estudio pudieron comparar el FIB-4 previo al COVID en 15% de los pacientes y

observaron que no hubo cambios estadísticamente significativos en el mismo (48).

III. Justificación

Debido a las alteraciones en la función hepática de pacientes con COVID-19 y a que se ha

observado una asociación entre estas alteraciones y el pronóstico de los pacientes, evaluar

el estado del hígado en términos de esteatosis y fibrosis, que son el punto final de la historia

natural de todas las enfermedades hepáticas crónicas, se ha considerado como un objetivo

importante. Por otro lado, la MAFLD es la manifestación hepática del síndrome metabólico

y evaluar cómo su presencia cambia el pronóstico en pacientes con COVID-19, dada la alta

prevalencia de esta patología en nuestra población y la importancia de los padecimientos

metabólicos en el pronóstico de los pacientes con infección por SARS-CoV-2, se ha

convertido en un tema de estudio importante.

El conocimiento de los factores asociados a mortalidad en la pandemia COVID-19 aún se

encuentran bajo investigación en estudios prospectivos. Se desconoce el comportamiento

específico de la infección en distintas poblaciones a nivel mundial, por lo que la

descripción de la enfermedad, en nuestra población, resulta de vital importancia. La

obesidad, la MAFLD y la cirrosis son altamente prevalentes en nuestra población, por lo

que conocer como se asocia la presencia de estas enfermedades a los desenlaces de la

infección por SARS-CoV-2 es de interés clínico y de salud pública. La asociación entre

esteatosis y fibrosis hepática y desenlaces clínicos adversos, en pacientes con COVID – 19,

ya ha sido descrita en otras poblaciones, sin embargo, no contamos con ningún estudio en

México que explore este desenlace.

23

IV. Pregunta de investigación

¿Existe asociación entre esteatosis y fibrosis hepática y desenlaces clínicos en pacientes

con infección por SARS-CoV-2?

V. Hipótesis

Hipótesis nula: La presencia de esteatosis y/o fibrosis hepática no se asocia a peores

desenlaces clínicos en pacientes con infección por SARS-CoV-2.

Hipótesis alterna: La presencia de esteatosis y/o fibrosis hepática se asocia a peores

desenlaces clínicos en pacientes con infección por SARS-CoV-2.

VI. Objetivos

Objetivo primario: determinar si existe asociación de esteatosis o fibrosis hepática, valorada

por métodos no invasivos, en pacientes con COVID-19 y desenlaces clínicos (VMI, días de

estancia hospitalaria y mortalidad).

Objetivos secundarios:

1. Describir la prevalencia de esteatosis hepática en la población con COVID-19 en

nuestro hospital

2. Describir la prevalencia de fibrosis hepática en la población con COVID-19 en

nuestro hospital

3. Describir los desenlaces clínicos en la población con COVID-19 en nuestro

hospital

4. Describir las alteraciones de las pruebas de función hepática presentes en la

población con COVID-19 en nuestro hospital

5. Describir la prevalencia de las distintas comorbilidades en la población con

COVID-19 en nuestro hospital

6. Describir la sintomatología que presentaban los pacientes con COVID-19 en

nuestro hospital

24

VII. Variables

Independientes. (CAUSA) Dependientes. (EFECTO)

Variable Escala (intervalo,

ordinal, nominal)

Variable Escala (intervalo,

ordinal, nominal)

Edad Intervalo: años Ingreso a UTI Nominal: Sí/No

Sexo Nominal: hombre/mujer

Días de estancia en UTI

Intervalo: días

Peso Intervalo: kg Días de estancia

hospitalaria

Intervalo: días

Estatura Intervalo: cm Motivo de egreso Nominal: voluntaria,

defunción, mejoría

Índice de masa corporal Intervalo: kg/m2

Antecedente de DM2 Nominal: Sí/No

Antecedente de HAS Nominal: Sí/No

Antecedente de Cardiopatía

Nominal: Sí/No

Antecedente de

Dislipidemia

Nominal: Sí/No

Antecedente de Cáncer Nominal: Sí/No

Antecedente de Enfermedades

Reumatológicas

Nominal: Sí/No

Antecedente de

Enfermedad Hepática

Crónica

Nominal: Sí/No

Antecedente de

Enfermedad renal crónica

Nominal: Sí/No

Antecedente de

Neumopatía

Nominal: Sí/No

Antecedente de SAOS Nominal: Sí/No

Antecedente de Enfermedades

neurológicas

Nominal: Sí/No

Antecedente de Tromboembolismo

Nominal: Sí/No

Antecedente de

trasplante de órgano

sólido

Nominal: Sí/No

25

Antecedente de

Tabaquismo

Nominal: Sí/No

Antecedente de

Alcoholismo

Nominal: Sí/No

Días de síntomas previo Intervalo: días

Frecuencia respiratoria al

ingreso

Intervalo: rpm

Frecuencia cardíaca al

ingreso

Intervalo: lpm

Tensión arterial sistólica al ingreso

Intervalo: mmHg

Tensión arterial

diastólica al ingreso

Intervalo: mmHg

Saturación de oxígeno al ingreso

Intervalo: %

Antecedente de fiebre Nominal: Sí/No

Antecedente de

mialgia/artralgia

Nominal: Sí/No

Antecedente de tos Nominal: Sí/No

Antecedente de dolor

torácico

Nominal: Sí/No

Antecedente de diarrea Nominal: Sí/No

Antecedente de náusea Nominal: Sí/No

Antecedente de vómito Nominal: Sí/No

Antecedente de anorexia Nominal: Sí/No

Antecedente de dolor

abdominal

Nominal: Sí/No

Antecedente de anosmia Nominal: Sí/No

Antecedente de disgeusia Nominal: Sí/No

Antecedente de estado

mental alterado

Nominal: Sí/No

Antecedente de cefalea Nominal: Sí/No

Nivel de troponina

ultrasensible

Intervalo: ng/mL

Nivel de hemoglobina Intervalo: g/dL

26

Recuento plaquetario Intervalo: cél x 103/μL

Recuento leucocitos totales

Intervalo: cél x 103/μL

Recuento neutrófilos

totales

Intervalo: cél x 103/μL

Recuento linfocitos

totales

Intervalo: cél x 103/μL

Tiempo de protrombina Intervalo: segundos

INR Intervalo: adimensional

Nivel de Glucosa Intervalo: mg/dL

Nivel de BUN Intervalo: mg/dL

Nivel de Creatinina Intervalo: mg/dL

Nivel de Triglicéridos Intervalo: mg/dL

Nivel de Colesterol total Intervalo: mg/dL

Nivel de Colesterol-HDL Intervalo: mg/dL

Nivel de Colesterol-LDL Intervalo: mg/dL

Nivel de Albúmina Intervalo: g/dL

Nivel de bilirrubina total Intervalo: mg/dL

Nivel de bilirrubina

directa

Intervalo: mg/dL

Nivel de ALT Intervalo: UI/L

Nivel de AST Intervalo: UI/L

Nivel de Fosfatasa

Alcalina

Intervalo: UI/L

Nivel de Gamma-

glutamil Transpeptidasa

Intervalo: UI/L

Nivel de

creatinfosfoquinasa

Intervalo: UI/L

Nivel de Proteína C reactiva

Intervalo: mg/dL

Nivel de procalcitonina Intervalo: ng/mL

Nivel de Ferritina Intervalo: ng/mL

Factor R Intervalo: adimensional

Razón AST/ALT Intervalo: adimensional

27

Índice APRI Intervalo: adimensional

NAFLD score Intervalo: adimensional

FIB-4 Intervalo: adimensional

VIII. Tipo de estudio

Estudio transversal descriptivo.

IX. Material y Métodos

Universo de estudio

Pacientes hospitalizados en Médica Sur, en el periodo del 14 de marzo al 5 de junio de

2020, con prueba positiva de PCR-RT para SARS-CoV-2-.

Tamaño de la muestra

Se trata de una muestra consecutiva no probabilística que incluirá a los pacientes

hospitalizados en el periodo del 14 de marzo al 5 de junio de 2020.

Criterios de Selección

Criterios de Inclusión:

1. Expedientes de pacientes mayores de 18 años

2. Expediente de pacientes con prueba en cadena de la polimerasa en tiempo real

(PCR-RT) para SARS-COV-2 positiva

3. Expedientes de pacientes hospitalizados en Médica Sur del 14 de marzo al 5 de

junio de 2020.

4. Expedientes de pacientes con una determinación de PFH en las primeras 48

horas de la hospitalización

Criterios de exclusión:

1. Expedientes de pacientes sospechosos y no confirmados (PCR-PT pendiente de

resultado).

28

Procedimiento

Estudio retrospectivo, transversal, descriptivo utilizando expedientes electrónicos de

pacientes hospitalizados con diagnóstico de infección por SARS-CoV-2 realizado con

PCR-RT (GeneFinderTM COVID-19 PLUS RealAmp Kit, OSANG Healthcare Co., Ltd.

Korea) en muestra de hisopado nasofaríngeo. Se incluyeron a los pacientes mayores de 18

años, con alguna determinación de pruebas de función hepática en las primeras 48 horas de

su hospitalización y que fuera ingresados en el periodo comprendido entre el 14 de marzo

al 5 de junio del 2020.

Posterior a la inclusión en el estudio, tomamos los parámetros clínicos y bioquímicos ya

descritos en las variables del estudio y se realizó el cálculo de HSI para esteatosis hepática

y de APRI, NAFLD fibrosis score y FIB-4 para determinar el grado de fibrosis. Para el

cálculo de estas escalas se utilizaron las siguientes fórmulas:

𝐻𝑆𝐼 = 8 ×𝐴𝐿𝑇

𝐴𝑆𝑇 + 𝐼𝑀𝐶 (+ 2 𝑠𝑖 𝑒𝑠 𝑚𝑢𝑗𝑒𝑟, +2 𝑠𝑖 𝐷𝑀2)

En donde ALT es alanino aminotransferasa, AST es aspartato aminotransferasa, IMC es

índice de masa corporal y DM2 es diabetes mellitus tipo 2. Utilizamos un valora de corte de

> 36 para detectar MAFLD (49).

𝐴𝑃𝑅𝐼 =𝐴𝑆𝑇

(𝐿𝑆𝑁 𝐴𝑆𝑇

𝑃𝐿𝑇)

En donde AST es aspartato aminotransferasa, LSN es el límite superior de la normalidad y

PLT es el conteo plaquetario. Utilizamos un valora de corte de > 1 para detectar fibrosis

avanzada (50).

𝑁𝐴𝐹𝐿𝐷𝐹𝑆 = −1.675 + (0.037 × 𝑒𝑑𝑎𝑑) + (0.094 × 𝐼𝑀𝐶) + (1.13 ×𝐺𝑙𝑢𝑎

1 𝑠𝑖 𝐷𝑀 𝑜 0 𝑠𝑖 𝑛𝑜 𝐷𝑀)

+ (0.99 ×𝐴𝑆𝑇

𝐴𝐿𝑇) − (0.013 × 𝑃𝐿𝑇) − (0.66 × 𝑎𝑙𝑏ú𝑚𝑖𝑛𝑎)

29

En donde AST es aspartato aminotransferasa, ALT es alanino aminotransferasa, IMC es

índice de masa corporal, DM es diabetes mellitus, 𝐺𝑙𝑢𝑎 es glucosa en ayuno y PLT es el

conteo plaquetario. Utilizamos un valora de corte de > 0.675 para detectar fibrosis F3- F4

(51).

𝐹𝐼𝐵 − 4 = (𝑒𝑑𝑎𝑑 × 𝐴𝑆𝑇)

(𝑃𝐿𝑇 × 𝐴𝐿𝑇)

En donde AST es aspartato aminotransferasa, ALT es alanino aminotransferasa, y PLT es

el conteo plaquetario. Utilizamos un valor de corte de > 3.25 para fibrosis F4 – F6 de

Ishak’s (52).

Análisis estadístico

La distribución de los datos fue evaluada con el test de Kolmogorov-Smirnov. Las variables

continuas se presentaron como mediana con rango Inter cuartil; las variables categóricas se

presentaron como porcentajes y frecuencias. El test de Mann-Whitney se utilizó para

evaluar las diferencias entre los pacientes con y sin esteatosis o fibrosis. Se utilizó Chi

cuadrada para evaluar las asociaciones entre las variables categóricas y los desenlaces

clínicos. Se realizó un análisis uni y multivariado para la asociación entre esteatosis/fibrosis

con ingreso a la unidad de terapia intensiva y mortalidad. Se consideró para significancia

estadística un valor de p < 0.05. Se utilizó SPSS v 2.1 para el análisis estadístico.

Consideraciones éticas:

El estudio fue sometido y aprobado por el Comité de Ética e Investigación con el número

2020-EXT-487.

X. Resultados

Se incluyó en el análisis estadístico final un total de 155 pacientes, de estos el 71.6% fueron

hombres, la mediana de edad fue de 54 [RIQ 42 – 62] años y la mediana de IMC fue de

30

27.9 [RIQ 25.8-30.5] kg/m2, las comorbilidades más frecuentes fueron Obesidad (28.4%,

n=44), HAS (23.2%, n=36) y DM2 (15.5%, n=24) y únicamente 2 pacientes (1.3%) reportó

enfermedad hepática preexistente.

Los pacientes presentaron un periodo de latencia entre el inicio de los síntomas y el ingreso

hospitalario de 7 [RIQ 5 – 10] días y los síntomas más frecuentemente reportados fueron

fiebre (69.7%, n=108), tos (65.2%, n=101) y disnea (47.7% n=74). Con respecto a los

síntomas gastrointestinales, el 36.1% de los pacientes (n=56) reportó al menos un síntoma

gastrointestinal, siendo los más comunes diarrea (25.8%, n=40), náusea (9%, n=14) y

anorexia (9%, n=14). La mediana de estancia hospitalaria fue de 9 [RIQ 6 – 15] días y el

34.2% de los pacientes (n=53) requirieron de ingreso a URI y de VMI, con una mediana de

días de estancia en UTI de 13 [RIQ 7 – 17] días. Las características demográficas, clínicas

y bioquímicas de los pacientes se muestran en la Tabla 4.

Tabla 4. Características clínicas, demográficas y bioquímicas

Características %(n)/M[RIQ]*

Sexo masculino 71.6%(111)

Edad 51 [42-62]

IMC 27.9 [25.8-30.5]

Comorbilidades %(n)

Obesidad 28.4% (44)

DM2 15.5% (24)

HAS 23.2 %(36)

Enfermedad cardiovascular 4.5 % (7)

Dislipidemia 5.8% (9)

Enfermedad oncológica 3.9% (6)

Enfermedad reumática 3.9 % (6)

Enfermedad hepática crónica 1.3% (2)

ERC 3.8 % (6)

Neumopatía crónica 3.2 % (5)

31

Síndrome de apnea obstructiva del sueño 1.3 %(2)

Enfermedades neurológicas 4.5% (7)

Tromboembolismo previo 0.6% (1)

Tabaquismo 20% (31)

Alcoholismo 0.6% (1)

Tratamiento farmacológico previo %(n)

Anticoagulantes 0.6% (1)

Ácido acetilsalicílico 1.9% (3)

Antiinflamatorios no esteroideos 0.6% (1)

Esteroides 1.3% (2)

Inmunosupresores 1.9%(3)

Estatinas 3.9% (6)

Síntomas %(n)

Días con síntomas previo a la

hospitalización

7 [5-10]

Fiebre 69.7%(108)

Mialgias/artralgias 33.5% (52)

Tos 65.2%(101)

Dolor torácico 14.8% (23)

Disnea 47.7% (74)

Diarrea 25.8% (40)

Náusea 9% (14)

Vómito 5.2% (8)

Anorexia 9% (14)

Dolor abdominal 3.9% (6)

Anosmia 5.2% (7)

Disgeusia 4.5% (7)

Cefalea 31.6% (49)

Evolución hospitalaria

Frecuencia respiratoria (rpm) 22 [20-26]

Frecuencia cardiaca (lpm) 98 [88-112]

32

Saturación de oxígeno (%) 89 [83-92]

Tensión arterial media (mmHg) 91.5 [83.8-99.4]

Admisión UTI 34.2% (53)

Días de estancia en UTI 13 [7-17]

Días de estancia hospitalaria 9 [6-15]

Mortalidad 7.1% (11)

Parámetros bioquímicos %(n)/M[IQR]*

Hemoglobina (g/dL) 14.8 [13.7-15.9]

Plaquetas (células x 109/L) 198 [162-254]

Leucocitos (células x 109/L) 7.1 [5.3-9.9]

Neutrófilos (células x 109/L) 5.6 [4.0-8.8]

Linfocitos (células x 109/L) 0.9 [0.6 -1.1]

Dímero D (ng/mL) 645 [440-1140]

Glucosa (mg/dL) 113.7[101.1-138.6]

BUN (mg/dL) 13.7 [10.6-18.2]

Creatinina (mg/dL) 0.90 [0.75-1.05]

En cuanto a los parámetros bioquímicos, el 96.8% (n=150) de los pacientes presentaron al

menos una anormalidad en las PFH, siendo la más frecuente la elevación de DHL en el

89.7% de los pacientes (n=139). El resto de las pruebas de función hepática se muestran en

la Tabla 5.

Table 5. Pruebas de función hepática en pacientes con COVID-19.

Parámetro M [RIQ]

Bilirrubina total (mg/dL) 0.86 [0.73-0.99]

Bilirrubina directa (mg/dL) 0.19 [0.16-0.25]

Albumina (g/dL) 3.0 [2.7-3.5]

ALT (IU/L) 38 [32-49]

AST (IU/L) 55 [36-67]

FA (IU/L) 83 [62-89]

33

GGT (IU/L) 88 [38-107]

TP (s) 266 [215-353]

La prevalencia de esteatosis hepática con un HSI >36 fue del 42.6% (n=66), sin embargo,

su presencia no se asoció a ningún desenlace clínico. La prevalencia de fibrosis hepática

avanzada por cualquiera de los 3 métodos restante fue del 44.5% (n=96). La prevalencia de

DM2 en pacientes con fibrosis hepática fue mayor que en pacientes sin ella (66.7% (n=16)

vs. 33.3% (n=8), p=0.025) y la mortalidad fue mayor en pacientes con fibrosis avanzada

(81.8% (n=9) vs. 18.2%(n=2), p=0.012); sin embargo, en el análisis multivariado no se

encontró ningún factor de riesgo independiente de mortalidad. La Figura 7 muestra la

prevalencia de esteatosis y fibrosis hepática por cada método no invasivo utilizado.

En cuanto a las diferencias bioquímicas entre los pacientes con y sin fibrosis avanzada se

encontró lo siguiente. Dímero D (780 [535-1530] vs. 585 [430-907], p=0.023); glucosa

(121 [102.9-146] vs. 109 [99.8 – 133], p=0.044); AST (67 [58.5-77] vs. 38.5 [29.7-58.5]

p0.0001); Fosfatasa alcalina (89 [67.5-89] vs. 75 [58-89] p=0.001) y GGT (107 [70.5-115]

vs. 58 [31-101], p0.0001) estuvieron más altos en los pacientes con fibrosis avanzada que

en los pacientes sin fibrosis. Mientras que las plaquetas (172 [136-218.5] vs. 217 [172.7 –

287.2], p=0.001) y la albúmina (3.0 [2.7-3.1] vs. 3.1 [2.7 -3.7], p=0.002) se encontraron en

valores menores en los pacientes con fibrosis avanzada.

34

Figura 7. Prevalencia de esteatosis y fibrosis hepática en pacientes con COVID-19

Los factores asociados a ingreso a UTI y VMI fueron obesidad, HAS, antecedente de

enfermedad cardiovascular, glucosa basal > 100 mg/dL, bilirrubina total basal > 1.5 mg/dL,

bilirrubina directa > 0.31 mg/dL, presencia de comorbilidades metabólicas y presencia de

fibrosis hepática avanzada por FIB-4; en el análisis multivariado la presencia de disnea,

glucosa elevada y bilirrubina elevada al ingreso se asociaron a mayor riesgo de ingreso a

UTI y VMI.

Los pacientes que requirieron VMI presentaban valores mayores de bilirrubina total (0.89

[0.73-1.07] vs. 0.86 [0.71-0.93], p=0.007), bilirrubina directa (0.24 [0.18-0.39] vs. 0.19

[0.14-0.19], p0.001), proteína c reactiva (209 [117.6-258.7] vs. 118.4 [46.2-180.4],

p=0.001) y procalcitonina (0.25 [0.17-0.58] vs. 0.11 [0.76-0.26], p0.001).

La mortalidad, hasta el momento del estudio, fue de 7.1% y se asoció a HAS, bilirrubina

total basal, bilirrubina directa basal, fibrosis hepática avanzada por cualquier método, por

NAFLDFS y por FIB-4, sin embargo, en el análisis multivariado ninguna variable demostró

una asociación independiente con el aumento de mortalidad. En la Tabla 6 se describe el

análisis uni y multivariado para ingreso a UTI y mortalidad.

Steatosis (HSI)Liver Fibrosis

(APRI Score)

Liver Fibrosis

(NAFLD FS)

Liver Fibrosis

(FIB4)

Serie 1 42.60% 21.90% 33.50% 21.30%

0.00%

5.00%

10.00%

15.00%

20.00%

25.00%

30.00%

35.00%

40.00%

45.00%

Po

rce

nta

je

35

Tabla 6. Análisis univariado y multivariado para factores asociados a ingreso a UTI y

mortalidad en pacientes con infección SARS-Cov2.

Ingreso a UTI

Variable Análisis Univariado Análisis multivariado

OR (CI 95%) p OR (CI 95%) p

Obesidad 1.78 (1.17-2.72) 0.014

HAS 1.70 (1.10-2.61) 0.028

Cardiopatías 2.70 (1.83-3.96) 0.007

Disnea 2.32 (1.43-3.75) 0.0001 4.07 (1.68-9.86) 0.002

Glucosa >100

mg/dL

2.50 (1.08-5.74) 0.013 3.58 (1.05-12.2) 0.041

BT>1.5 mg/dL 2.20 (1.37-3.53) 0.032

BD >0.31mg/dL 3.00 (2.09-4.31) 0.0001 5.22 (1.55-17.58) 0.008

FA por FIB4 1.74 (1.13-2.68) 0.023

Comorbilidades

metabólicas

1.98 (1.22-3.21) 0.004

Mortalidad

HAS 3.96 (1.28-12.19) 0.020

BT >1.5 mg/dL 5.43 (1.70-17.24) 0.024

BD >0.31 mg/dL 5.95 (1.96-18.18) 0.003

FA por NAFLD

FS

5.29 (1.46-19.23) 0.007

FA por FIB4 6.45 (2.01-20.83) 0.002

Fibrosis por

cualquier método

5.61 (1.25-25.0) 0.012

Los pacientes que murieron tenían valores más elevados de tiempo de protrombina (383

[266-686] vs. 266 [210.2-324.5], p=0.048), Dímero D (2790 [1140-10570] vs. 642 [448-

940], p=0.007), nitrógeno ureico (23.8 [16.2-30] vs. 13.2 [10.3-17.7], p=0.007), creatinina

(1.18 [1.04-1.62] vs. 0.9 [0.75-1.02], p=0.042) y bilirrubina directa (0.35 [0.19-0.51] vs.

0.19[0.16-0.23], p=0.029), que los pacientes que sobrevivieron.

36

XI. Discusión

En los contextos actuales tanto epidemiológico, cultural, económico, de atención a la salud,

la alta concentración poblacional en las ciudades grandes y el sedentarismo en México, ha

derivado en una alta prevalencia de enfermedades metabólicas, convirtiéndolas en un

problema de salud pública central en nuestro tiempo (26); En nuestro estudio encontramos

una alta prevalencia de obesidad, diabetes e hipertensión que se asociaron a desenlaces

clínicos desfavorables en el análisis univariado de nuestra población. La obesidad

representa un factor de riesgo para complicaciones y mortalidad, al mismo tiempo que

complica las maniobras terapéuticas de diagnóstico, manejo avanzado de la vía aérea,

ventilación efectiva y maniobras de pronación (53).

En múltiples metaanálisis se han descrito a las comorbilidades crónicas como la HAS, DM,

enfermedad cardiovascular y EPOC como factores de riesgo de progresión y mortalidad en

los pacientes con COVID 19, así mismo se ha asociado la presencia de fiebre y disnea con

progresión de la enfermedad (54). Nuestros resultados mostraron hallazgos similares,

siendo la disnea el síntoma mayormente asociado a ingreso a UTI y VMI OR 4.07 (CI95%

1.6-9.86).

La prevalencia de síntomas gastrointestinales en nuestra poblacion estudiada fue de 36.1%,

más alta que la reportada por Remes-Troche del 20.8% (53). En 3 estudios mexicanos, el

principal síntoma gastrointestinal reportado fue diarrea, con una prevalencia del 25.8% en

nuestra población, similar a la reportada por Ortiz-Brizuela del 30.7% y superior a la

reportada por Remes-Troche de 17.8% (55, 56).

En nuestro estudio encontramos una prevalencia de alteraciones de las PFH en el 96.8%

(n=150), lo cual es más alto que lo reportado en otros estudios al ingreso hospitalario (50%)

e incluso en la evolución de la hospitalización (75.2%) (44). Sin embargo, en nuestra

población, las alteraciones de las pruebas de función hepática no se asociaron a mayor

riesgo de progresión y neumonía grave, como se había observado en el estudio de Qingxian

C, et al. (23). Tampoco observamos mayor riesgo de mortalidad, el cual se describió en un

estudio multicéntrico en China, que incluyó 5, 771 paciente y que encontró que un aumento

de la AST se asociaba a un aumento de mortalidad con un OR 4.81 (IC95%, 3.38-6.86;

37

p<0.001) cuando la AST era < 120 IU/L y aumentaba a un OR 14.87 (IC95%, 9.64-22.93;

p<0.001) en el grupo con AST > 120 IU/L(57).

En cuanto a la esteatosis hepática, encontramos una prevalencia del 42.6% en nuestra

población, calculada únicamente por HSI, la cual es similar a la reportada en otros estudios

del 37.6% (44), sin embargo, no encontramos ninguna asociación con el riesgo de

progresión o muerte en nuestros pacientes, la cual sí ha sido descrita en otros estudios (44).

Es importante recalcar que tanto la esteatosis hepática, en su forma de MAFLD, es parte de

un espectro de enfermedad que surge de la desregulación metabólica y que lleva a un

estado de inflamación crónica. Debido a esto, los efectos aditivos de las comorbilidades

metabólicas, entre ellas la MAFLD, y la infección por SARS-CoV-2 pueden ser un factor

de riesgo para gravedad y mortalidad en COVID-19, como se describió en el estudio de

Cheng et.al. en donde la presencia de MAFLD y obesidad aumentaba 6 veces el riesgo de

COVID-19 grave (45).

La prevalencia de fibrosis hepática avanzada, definida por cualquiera de los métodos no

invasivos ya descritos, fue de 44.5% la cual se asoció a un aumento de mortalidad

significativo, pero que en el análisis multivariado no se encontró como factor de riesgo

independiente de mortalidad. Este resultado es comparable a lo encontrado por Ibáñez-

Samaniego et.al.(48) en España, con una prevalencia de 28.1% de fibrosis por FIB-4, sin

embargo utilizó un valor de corte más bajo ( > 2.67) para fibrosis avanzada, por lo que la

prevalencia en nuestra población podría ser significativamente mayor. En el estudio de

Ibañez-Samaniego se describió a la fibrosis como un factor de riesgo independiente para

ingreso a UTI (OR 3.41, 95%CI 1.30-8.92) (48).

La interpretación del grado de esteatosis y fibrosis en estos pacientes, se debe de realizar

con cautela, debido a que los valores que se utilizan para el cálculo del riesgo pueden estar

alterados por la infección por SARS-CoV-2 y por lo tanto podríamos estar sobreestimando

el riesgo de enfermedad hepática en nuestra población. A pesar de esto, consideramos que

realizar un tamizaje, no invasivo, de riesgo de fibrosis en los pacientes con COVID-19

puede sumarse como una herramienta de pronóstico para la estratificación del riesgo en

estos pacientes. Por otra parte, realizar este tamizaje, es un excelente punto de partida para

el seguimiento de estos pacientes, en relación a su probable enfermedad hepática, posterior

38

a la recuperación de COVID-19. Recordando que el diagnóstico de la enfermedad hepática

crónica en etapas prefibróticas o fibróticas tempranas puede disminuir la morbimortalidad y

las descompensaciones en estos pacientes (28).

Las limitaciones de nuestro estudio incluyen el diseño retrospectivo, la definición de

esteatosis y fibrosis hepática a través de un único método, no invasivo, biológico y el hecho

de que fue llevado a cabo en un hospital privado, en donde las decisiones de estudios de

extensión y manejo del paciente, dependen del médico tratante de cada paciente y por lo

tanto es difícil estandarizarlas.

El número de casos de COVID-19 en México y en el mundo continúa en aumento y la

urgencia e importancia de entender de manera más clara y contundente los detalles de esta

enfermedad y los contextos culturales, económicos y de salud, de las distintas de las

sociedades, es cada vez mayor

XII. Conclusion

Los resultados de este estudio muestran una alta prevalencia de alteraciones de pruebas de

función hepática, de esteatosis y de fibrosis hepática, sin embargo, ninguno de estos

hallazgos se asoció, de manera independiente, con los desenlaces clínicos estudiados.

Se requieren de estudios prospectivos para establecer de manera precisa las asociaciónes

entre la enfermedad hepática y las manifestaciones clínicas del COVID-19.

39

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