Fármacos Fármacos AntituberculososAntituberculosos

IntroducciónIntroducción

La tuberculosis es una infección crónica bacteriana producida por el Myocobacterium tuberculosis

Es una causa importante de morbilidad y mortalidad

La resistencia a los fármacos antituberculosos es un grave problema

El mecanismo de resistencia a los tres fármacos más importantes (isoniacida, rifampicina, piracinamida) no está totalmente aclarado

IntroducciónIntroducción

La resistencia a varios fármacos es consecuencia de un tratamiento inadecuado o de la falta de cumplimiento terapéutico de parte del paciente

La pérdida de actividad de los fármacos de primera línea complica mucho el tratamiento

La resistencia más problemática es la producida frente a isoniacida y rifampicina

IsoniacidaIsoniacida

Es un profármaco que requiere activación para actuar sobre las micobacterias

Inhibe la síntesis de ácidos micólicos, elementos específicos de la pared celular de las micobacterias

Tiene efecto bactericida en microorganismos en división y se comporta como bacteriostático frente a bacterias en reposo

Es efectiva frente a M tuberculosis, M. kansaii y M bovis

IsoniacidaIsoniacida

La resistencia se debe a la pérdida de actividad catalasa-peroxidasa

También puede intervenir la mutación de genes inhA (síntesis de ácidos micólicos)

Indicaciones: tuberculosis Eventos adversos más frecuentes son

exantema cutáneo, fiebre, ictericia, neuritis periférica, hipersensibilidad

RifampicinaRifampicina

Inhibe los mecanismos de transcripción de la micobacteria, mediante la inhibición de la ARN-polimerasa

Es bactericida frente a M tuberculosis activas y posteriormente, tiene un efecto esterilizante en micobacterias menos activas

Este efecto tardío de rifampicina (piracinamida) ha permitido acortar el tratamiento de 1 año a 6 meses

Espéctro, M tuberculosis y M leprae, brucelosis e infecciones por estafilococos

RifampicinaRifampicina

Se desarrolla rápidamente resistencia, lo que limita su utilidad

Aparece por mutación bien definida del par de bases 81, en la zona central del gen que codifica la subunidad B de la ARN-polimerasa

Lo anterior impide la fijación del antibiótico y su efecto consecuente

Indicación: tuberculosis, lepra Eventos adversos: alteraciones hepáticas,

gastrointestinales, neurológicos, hipersensibilidad

PiracinamidaPiracinamida

Es un análogo de la nicotinamida que parece actuar sobre enzimas involucradas en la síntesis de ácidos grasos necesarios en la síntesis de ácidos micólicos

Es un profármaco que se transforma a fármaco activo mediante la piracinamidasa, presente en la bacteria

Difunde al interior de la micobacteria de forma pasiva y se acumula en gran cantidad en el citoplasma bacteriano, ya que el mecanismo de salida resulta poco efectivo

PiracinamidaPiracinamida

Tiene actividad bactericida y es muy eficaz frente a M tuberculosis intracelulares y se comporta como bactericida

La resistencia se produce a causa de la pérdida de la actividad de la piracinamidasa

NO hay resistencia cruzada con isoniacida Indicaciones: tuberculosis Eventos adversos: ictericia, necrosis hepática,

fiebre, urticaria, anemia, anorexia, náusea, vómito, diarrea y aparición o agravamiento de úlcera péptica

EtambutolEtambutol

Actúa exclusivamente sobre las micobacterias en fase de crecimiento

Tiene acción bacteriostática, incluso frente a cepas resistentes a isoniacida y rifampicina

Actúa probablemente alterando la síntesis de la pared de la micobacteria

Cuando se utiliza solo en el tratamiento de la tuberculosis, se desarrolla resistencia lenta pero frecuentemente, en relación con cambios en el gen embA

EtambutolEtambutol

Es efectivo contra M tuberculosis, M bovis y la mayoría de las cepas de M kansaii

Se emplea en el tratamiento de la tuberculosis y de otras infecciones por micobacterias

Es eficaz en recaídas y también cuando aparece resistencia a isoniacida y rifampicina

Reacciones adversas: disminución de agudeza visual, neuritis retrobulbar, pigmentación de retina, escotomas, alteraciones gastrointestinales, cefalea, confusión mental, alucinaciones

EstreptomicinaEstreptomicina

Es un aminoglucósido con mayor toxicidad, por lo que su uso ha disminuido

Se comporta como bactericida y es activa frente a M tuberculosis y M kansaii

La resistencia aparece solo en el 2-3% de la M tuberculosis

Sus efectos adversos son ototoxicidad, bloqueo neuromuscular, reacciones de hipersensibilidad y nefrotoxicidad

Ac ParaaminosalicílicoAc Paraaminosalicílico

Es un bacteriostático débil frente a M tuberculosis

Compite con el PABA Es un fármaco de segunda línea y su uso ha

disminuido con la introducción de rifampicina y etambutol

Se asocia con isoniacida y estreptomicina para retrasar la aparición de resistencia

Eventos adversos: anorexia, náusea, dolor epigástrico, reacciones de hipersensibilidad, dolor articular, hematológicas

EtionamidaEtionamida

Es un análogo a la isoniacida y es un potente inhibidor de la síntesis de ácidos micólicos

La resistencia se desarrolla más rápidamente Es un fármaco de segunda línea que se utiliza

cuando no son eficaces o están contraindicados los de primera línea

Eventos adversos: náusea, vómito, anorexia, depresión, debilidad, somnolencia, hipotensión, diplopía, alteraciones olfativas, sabor metálico, parestesias

AntileprósicosAntileprósicos

ClofazimaClofazima

Está indicado en el tratamiento de la lepra y es bactericida frente a micobacterias intracelulares

Forma parte de la terapia múltiple contra la lepra

Las dosis elevadas tienen un efecto antiinflamatorio que al parecer, pervienen el desarrollo de reacciones agudas

Produce un depósito intraneural que puede provocar una coloración rojiza de la piel

EA: coloración rojiza, náusea, vómito, diarrea, dolor abdominal y anorexia

DapsonaDapsona

Es una sulfa y su mecanismo de acción es similar a estos fármacos y consiste en inhibir la síntesis de folatos

Es más efectivo frente a M. leprae, sobre el que ejerce un efecto bacteriostático

La resistencia se desarrolla de la misma forma que con las sulfamidas

También se emplea en el tratamiento de la dermatitis herpetiforme, enfermedad que produce ampollas en la piel

DapsonaDapsona

Es útil en el paludismo resistente a los antipalúdicos habituales

El efecto adverso más comun es la hemólisis que no es muy grave, también induce eventos gastrointestinales y neurológicos que no son muy graves

Se han descrito reacciones de hipersensibilidad

FARMACOSFARMACOSANTIFUNGICOSANTIFUNGICOS

IntroducciónIntroducción

Las infecciones fúngicas sistémicas adquieren cada vez más importancia en la clínica diaria por el aumento de su frecuencia y por la morbimortalidad que conllevan

El uso de potentes inmunosupresores en los programas de transplantes, las pautas intensivas de quimioterapia antineoplásica, el SIDA, etc, han provocado un mayor número de pacientes inmunodeprimidos

Son estos pacientes los que presentan con mayor frecuencia infecciones fúngicas sistémicas

IntroducciónIntroducción

El término candidiasis designa las infecciones causadas por microorganismos del género Candida y comprende candidiasis superficiales y profundas

Las aspergiliosis son infecciones causadas por Aspergillus

Estos dos géneros son los más importantes en cuanto a frecuencia y morbilidad en la práctica

Las dermatofitosis o tiñas están causadas por hongos miceliales, los dermatofitos que invaden los tejidos queratinizados

ClasificaciónClasificación

Antibióticos: anfotericina B (sistémico), nistatina (tópico), griseofulvina

Azoles: imidazoles (miconazol), triazoles (ketoconazol, itraconazol, clotrimazol)

Primidinas fluoradas: flucitosina Alilaminas: terbinafina

Mecanismo de acciónMecanismo de acción(Antibióticos)(Antibióticos)

Los polienos sistémicos ejercen su acción mediante la creación de poros en la membrana plasmática

Se une al ergosterol de la membrana y el centro hidrófilo, forma un conducto transmembrana, que interfiere en la permeabilidad y función de la barrera osmótica, con la consiguiente pérdida de iones y otros constituyentes celulares que conducen a la muerte celular

Anfotericina BAnfotericina B(Ionóforos)(Ionóforos)

Indicaciones: Aspergillus blastomyces, cándida, coccidioides, cryptococcus, histoplasma

Es un fungistático o fungicida dependiendo de la dosis y de la sensibilidad del microorganismo

La mayoría de levaduras y hogos que causan infecciones al ser humano son sensibles a la anfotericina B

T½ 15 días, se fija a proteínas en un 90%, se distribuye en líquidos y tejidos, se almacena en el hígado, se elimina 2-5% inalterada por la orina

Anfotericina BAnfotericina B

Contraindiaciones: hipersensibilidad a la amfotericina B, insuficiencia renal

Reacciones secundarias: fiebre, escalofríos (durante la infusión), tromboflebitis, anorexia, náusea, vómito, diarrea, dispepsia, anemia normocítica normocrómica, dolor en el sitio de inyección, dolor muscular y articular, cefalea, disminución de la función renal, reacciones anafilácticas

Anfotericina BAnfotericina B

Interacciones: agentes antineoplásicos, corticoesteroides, corticotropina, flucitosina, transfución de leucocitos

Dosis: la concentración recomendada es de 0.1 mg/ml (1mg/10ml) por infusión IV en aproximadamente 2 a 6 hrs

Se puede iniciar con una dosis diaria de 0.25 mg/kg en 2-6 hrs

NistatinaNistatina(Ionóforo)(Ionóforo)

Indicaciones: candidiasis oral, vulvovaginal e intestinal (macrólido)

Puede ser fungostático o fungicida según la concentración

Se une con esteroles en la membrana lo que ocasiona cambios en la permeabilidad de la misma que produce salida de componentes intracelulares

No se absorbe significativamente a nivel de piel y mucosas cuando es aplicada en forma tópica. No se usa por vía sistémica por su gran toxicidad

NistatinaNistatina

Contraindicaciones: hipersensibilidad a los derivados del polieno

Reaciones secundarias: irritación, sensibilización, diarrea, náusea, vómito, dispepsia, rash, urticaria

Interacciones: no se han reportado Dosis: aplicar una capa delgada en el área afectada

2-4 veces al día durante 2-4 semanas, vaginal por 14 semanas c/12 ó 24 hrs

Suspensión: 100,000-200,000 UI 4 veces al día En niños emplear la mitad de la dosis

GriseofulvinaGriseofulvina(Inhibidor de mitosis)(Inhibidor de mitosis)

Indicaciones: dermatofitosis que afectan piel, cuero cabelludo, cabello o uñas

Produce una interrupción del huso mitótico por interacción de los microtúbulos polimerizados, inhibiendo así la mitosis fúngica (fungostático)

La absorción es variable, en promedio menos del 50% se absorbe, Cmax 4 hrs, t½ 24 hrs, el 50% de la dosis oral es detectado en la orina en el curso de 5 días en forma de 6-metil griseofulvina o como glucorónido conjugado

GriseofulvinaGriseofulvina

Contraindicaciones: daño hepático grave, hipersensibilidad, lupus eritematoso

Reacciones secundarias: cefalea, gastralgias, urticaria, erupciones cutáneas, necrolísis epidérmica tóxica, reacciones de fotosensibilidad, empeoramiento de los cuadros de lupus eritematoso sistémico, confusión, mareo, neuropatía periférica, somnolencia, leucopenia con neutropenia

GriseofulvinaGriseofulvina

Interacciones: anticoagulantes cumarínicos, anticonceptivos orales, barbitúricos, sedantes, hipnóticos, alcohol etílico

Dosis: adultos 500 mg al día, aunque algunos pacientes requieren 1 gr fraccionado en 24 hrs

Niños: 10 mg/kg/día Dependiendo de la localización, la duración del

tratamiento es para piel y cuero cabelludo 4 semanas, uñas 6-12 meses

Mecanismo de acciónMecanismo de acciónAzolesAzoles

Inhiben la enzima 14-alfa-desmetilasa, a formar un complejo del azol con una parte del citocromo P-450 del hongo.

El bloqueo de esta enzima impide la conversión de lanosterol en ergosterol, que es un componente fundamental de la membrana citoplasmática del hongo, produciendo una alteración de la permeabilidad de dicha membrana y la acumulación de peróxidos que la dañan

MiconazolMiconazol(Inhibidor de síntesis de ergosterol)(Inhibidor de síntesis de ergosterol)

Indicaciones: micosis de la piel debidas a dermatofitos o levaduras como tinea pedis, cruris, corporis, versicolor, candidiasis tópica

Inhibe la síntesis del ergosterol y cambia la composición de otros lípidos componentes de la membrana

Existe poca absorción después de su aplicación tópica, se recupera el 35% de la dosis en orina, 48 hrs después de su administración

MiconazolMiconazol

Contraindicaciones: hipersensibilidad a los imidazoles

Reacciones secundarias: prurito, ardor en el sitio de aplicación, dermatitis alérgicas por contacto, reacciones de hipersensibilidad

Interacciones: no se han reportado Dosis: administrar una gotas directamente sobre la

lesión 2-3 veces al día

KetoconazolKetoconazol (Inhibidor de síntesis de ergosterol)(Inhibidor de síntesis de ergosterol)

Indicaciones: infecciones de la piel, pelo, y uñas inducidas por dermatofitos y/o levaduras, candidiasis, histoplasmosis, blastomicocis, etc

Inhibe la síntesis del ergosterol y cambia la composición de otros lípidos componentes de la membrana

Se absorbe bien por tubo digestivo, Cmax se alcanza en 2 hrs, t½ 2 hrs, es ampliamente metabolizado, aproximadamente 13% de la dosis se excreta por la orina de lo que 2-4% es medicamento sin cambios

KetoconazolKetoconazol

Contraindicaciones: insuficiencia hepática aguda o crónica, disminución de la acidez gástrica

Reacciones secundarias: dispepsia, náusea, dolor abdominal, diarrea, cefalea, trastornos menstruales, vértigo, fotofobia, parestesias, reacciones alérgicas, alopecia, impotencia, oligospermia reversible, disminución de niveles de testosterona

KetoconazolKetoconazol

Interacciones: rifampicina, carbamazepina, isoniacida, fenitoína, prazoles, ritonavir, terfenadina, astemizol, midazolam, estatinas, anticoagulantes orales, inhibidores de la proteasa

Dosis: adultos 200 mg una vez al día o incrementar hasta 400 mg al día

Niños: 100 mg/día (15-30 kg), en mayores de 30 kg la dosis es de 200 mg/día

ItraconazolItraconazol (Inhibidor de síntesis de ergosterol)(Inhibidor de síntesis de ergosterol)

Indicaciones: dermatomicosis, onicomicosis, pitiriasis, candidiosis, aspergilosis, criptococcis, histoplasmosis, blastomicosis

Inhibe la síntesis del ergosterol, el cual es un componente fundamental de la membrana celular del hongo

F elevada, Cmax 3.4 hrs, t½ 1-1.5 hrs, estado estable 1-2 semanas, se une 99.8% a proteínas, es ampliamente metabolizado en el hígado, el 35% se excreta por la orina como metabolitos y el 3-18% por las heces

ItraconazolItraconazol

Contraindicaciones: hipersensibilidad a imidazoles, insuficiencia cardiaca congestiva, disminución de la acidez gástrica

Reacciones secundarias: dispepsia, násuea, vómito, diarrea, dolor abdominal, constipación, cefalea, hepatitis, trastornos menstruales, vértigo, reacciones alérgicas, neuropatía periférica, alopecia, edema, insuficiencia cardiaca congestiva

ItraconazolItraconazol

Interacciones: rifampicina, fenitoína, inhibidores de la proteasa, terfenadina, astemizol, cisaprida, triazolam, calcioantagonistas, anticoagulantes orales

Dosis: Tiña, 100 mg al día por 15 días Pitiriasis y Candidiasis: 100 mg al día por 15 días Queratitis micótica: 200 mg al día por 21 días Onicomicosis: 200 mg al día por 3 meses

ClotrimazolClotrimazol (Inhibidor de síntesis de ergosterol)(Inhibidor de síntesis de ergosterol)

Indicaciones: micosis de piel debidas a dermatofitos o levaduras como tinea pedis, cruris, corporis, candidiasis tópica

Inhibe la incorporación de ergosterol, alterando la integridad y función de la memebrana

Se absorbe 0.5% por piel y 3-5% por vía vaginal, , se metaboliza rápidamente en el hígado, se excreta por orina en 25%

ClotrimazolClotrimazol

Contraindicaciones: hipersensibilidad a los imidazoles

Reacciones secundarias: prurito y ardor en el sitio de aplicación, dermatitis alérgica por contacto, reacciones de hipersensibilidad

ClotrimazolClotrimazol

Interacciones: No se han reportado hasta la fecha Dosis: crema, aplicar una capa delgada de 2 a 3

veces al día durante 15 días Solución, aplicar unas gotas directamente sobre la

lesión 2 a 3 veces al día durante 15 días

TerbinafinaTerbinafina (Inhibidor de síntesis de ergosterol)(Inhibidor de síntesis de ergosterol)

Indicaciones: onicomicosis, tiña del cuero cabelludo, infecciones fúngicas de la piel, cándida

Interfiere con la biosíntesis esterólica, produciendo deficiencia de ergosterol y acumulación de escualeno, provocando la muerte del hongo

Es bien absorbida (70%), F 50%, Cmax 1.5 hrs, t½ 30 hrs, se une 99% a proteínas, se metaboliza ampliamente, depuración < 100 ml/min, se excreta principalmente por la orina

TerbinafinaTerbinafina

Contraindicaciones: hipersensibilifad a la terbinafina, insuficiencia hepática

Reacciones secundarias: cefaleas, trastornos del gusto, disminución en la ingesta de alimentos, sensación de plenitud, dispepsia, náusea, dolor leve, diarrea, erupciones cutáneas, urticaria, artralgias, mialgias, fatiga

TerbinafinaTerbinafina

Interacciones: cimetidina, terfenadina, triazolam, tolbutamida, anticonceptivos orales, cafeína, IMAO’s, antidepresivos tricíclicos, ciclosporina

Dosis: 250 mg una vez al día de 2 a 12 semanas Niños: < 20 kg 62.5 mg una vez al día Niños 20-40 kg 125 mg una vez al día Niños > 40 kg 250 mg una vez al día

Mecanismo de acciónMecanismo de acciónPirimidinas fluoradasPirimidinas fluoradas

En lugar de impedir la síntesis de la membrana citoplasmática inhibiendo la síntesis de ergosterol, la flucitosina impide la síntesis de ADN del hongo

Para producir este efecto, la flucitosina sufre una desaminación y se transforma en 5-fluorouracilo, un inhibidor no competitivo de la timidilato-sintetasa que interfiere la síntesis de ADN

Esta transformación se produce preferentemente en el interior del hongo

FlucitosinaFlucitosina(Inhibidor de síntesis de Ac. nucléicos)(Inhibidor de síntesis de Ac. nucléicos)

Indicaciones: candidiasis, cryptococcus, aspergillus Es un antifúngico sintético fluorado Impide la síntesis de ADN del hongo actuando como

inhibidor no competitivo de la timidilato-sintetasa que interfiere con la síntesis de ADN

La flucitosina sufre una desaminación y se transforma a 5-fluoracilo, inhibidor no competitivo de la timidilato-sintetasa

La absorción y disitribución son excelentes, t ½ 3-6 hrs, la eliminación se produce sin transformación previa 90% por la orina

FlucitosinaFlucitosina

Reacciones secundarias: depresión medular (leucopenia, trombocitopenia), enterocolitis, náusea, vómito, diarrea, dispepsia, alteraciones del gusto, cefalea, vértigo

Dosis: 150 mg/kg/día por vía oral, dividido en cuatro tomas