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LOGO Farmacogenética: Medicina personalizada

Genética Pablo Hernández Castillo

El concepto de farmacogenética surge de la observación clínica de que existían pacientes con

muy baja o muy altas concentraciones de drogas en plasma u orina a los que seguidamente se les

realizaban pruebas bioquímicas y metabólicas que mostraban que estas variaciones eran heredadas.

La farmacogenética es la ciencia que permite identificar las bases genéticas de las

diferencias interindividuales en la respuesta a drogas.

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se descubren las enzimas metabolizadoras de drogas y a los genes que las codifican, se determina que variaciones en las secuencias de estos, se encuentran asociadas con respuestas interindividuales a ellas y que pueden provocar disminución y/o pérdida del efecto terapéutico o exacerbar la respuesta clínica.

Los individuos pueden ser estudiados para encontrar los polimorfismos genéticos por la observación del fenotipo o el genotipo. El estudio del fenotipo en los polimorfismos de las enzimas metabolizadoras de drogas se realiza mediante un análisis indirecto de la variación genética, examinando la capacidad metabólica individual.

se procede a la administración de un medicamento, se determinan los metabolitos para examinar de forma

bioquímica las variaciones farmacogenéticas y poder clasificar al individuo como metabolizador pobre, intermedio

o ultra rápido.3 Las desventajas de este sistema incluye:

Especificidad limitada de las drogas . Efectos potenciales adversos de la administración de la droga .

El hecho de que el fenotipo puede estar influido por varios factores como, otras drogas que se administran concurrentemente, alteraciones

en los niveles hormonales y enfermedades.

Por otra parte, el estudio del genotipo se realiza mediante el análisis directo de la variación genética examinando el ácido

desoxirribonucleico (ADN). Algunas de las ventajas de los estudios

moleculares son:

Determinación directa de la información genética. No está influenciado por la administración

concurrente de droga, alteraciones en los niveles hormonales y enfermedades.

Se evitan los posibles efectos adversos en la administración de drogas .

Determinación directa de la información genética. No está influenciado por la administración

concurrente de droga, alteraciones en los niveles hormonales y enfermedades.

Se evitan los posibles efectos adversos en la administración de drogas .

Hasta estos momentos han sido identificados polimorfismos en más de 30 enzimas que

metabolizan drogas en humanos, varias de ellas con sustanciales diferencias étnicas y

muchas de las cuales, causan cambios funcionales en las proteínas que codifican y

por lo tanto en el metabolismo de drogas

Enzimas citocromo P450

Superfamilia de enzimas microsomales metabolizadoras de drogas que se encuentran en el hígado y metabolizan más medicamentos que ninguna otra familia de enzimas

el citocromo P-450 2D6(CYP2D6) es probablemente el polimorfismo genético mejor caracterizado entre las enzimas citocromo P4506 y representa la primera enzima metabolizadora de drogas humana en ser clonada y caracterizada a nivel molecular.

Las Proteínas del citocromo humano P450 constituyen una familia de 56 enzimas funcionales, cada una de las cuales esta codificada por un gen CYP diferente.Todas las enzimas del cotocromo P450 son Proteínas que contienen grupos hemo en el hígado; el Fe+2 del grupo hemo les permite aceptar electrones a partir de donantes de electrones, tal como el NADPH, así como su uso para la catálisis de diversas reacciones

El efecto de una enzima del citocromo P450 es el de añadir un grupo hidroxilo a la molecula, un paso característico en

lo que se denomina metabolismo de fase I de los medicamentos,

El grupo hidroxi que se une en la fase I ofrece una localización para la unión de un azúcar o de un grupo acetil al fármaco que se pretende metabolizar, lo que facilita en gran medida su excreción en lo que se denomina la fase II del metabolismo de los medicamentos

Tres de estas familias (CYP1, CYP2 y CYP3) contienen enzimas que son promiscuas respecto a los sustratos sobre que actúan y que participan en el metabolismo de una amplia gama de sustancias que no pertenecen al organismo (xenobióticos), incluyendo los medicamentos.

Las enzimas del citocromo P450 se agrupan en 20 fármacos, según la homología en su secuencia de aminoácidos.

Hay seis genes concretos (CYP1A1, CYPA2, CYP2PC9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4) que son especialmente importantes en farmacogenética debido a que las seis enzimas que codifican son responsables del metabolismo de fase I de más del 90% de los fármacos utilizados con mayor frecuencia

El gen CYP3A4 está implicado en el metabolismo de más del 40% de los medicamentos utilizados en medicina clínica.

muchos de los genes CYP son fuertemente polimórficos, con alelos que dan lugar a consecuencias funcionales reales sobre la manera con la que los distintos individuos responden a los fármacos

Los alelos CYP pueden dar lugar a una ausencia, una disminución o un incremento de la actividad enzimática, influyendo por tanto en la tase de metabolismo de muchos medicamentos. Por ejemplo, el gen CYP2D6 codifica la enzima principal del citocromo en el metabolismo de fase I de más de 70 medicamentos distinitos.

Hay 26 alelos en el gen CYP2D6 que influyen en la actividad y que se clasifican como alelos de actividad reducida, ausente o aumentada

Se reconocen tres fenotipos principales: metabolizadores normales,

metabolizadores lentos y metabolizadores ultrarrápidos

Los metabolizadores lentos muestran

claramente riesgo de acumulación de

concentraciones tóxicas de los medicamentos.

Los metabolizadores ultrarrápidos tienen el

riesgo de recibir un tratamiento insuficiente con dosis inadecuadas

para el mantenimiento de las concentraciones

sanguíneas del fármaco en el rango terapéutico

Las variaciones en las enzimas del citocromo P450 no solamente son importantes para la desintoxicación de los medicamentos, sino que tambipen están implicadas en la activación de los propios fármacos. Por ejemplo, la codeína es un opiáceo débil que induce la mayor parte de su efecto analgésico tras su conversión en morfina, un metabolito bioactivo con una potencia 10 veces mayor. Esta conversión la realiza la enzima CYP2D6.

Los metabolizadores lentos portadores de alelos con perdida de función en el gen CYP2D6 no convierten codeína en morfina y, por tanto, el efecto beneficioso terapéutico que reciben es pequeño; por el contario, los metabolizadores ultrarrápidos pueden presentar una intoxicación con gran rapidez al recibir dosis bajas de codeína.

La existencia de metabolizadores lentos y ultrarrápidos conlleva una complicación adicional que es importante tener en cuenta a la hora de aplicar la farmacogenética a la medicina genética personalizada. La frecuencia de muchos de los alelos de los citocromos P450 difiere entre las distintas poblaciones

Esta enzima es el principal catalizador en la biotransformación de gran número de agentes terapéuticos, entre los que se encuentran drogas utilizadas en el tratamiento de enfermedades siquiátricas, neurológicas y cardiovasculares.

En la actualidad más de 75 alelos para CYP2D6 han sido descubiertos Por ejemplo, se ha estimado que una dosis diaria de 10-20 mg de nortriptilina es suficiente para un paciente metabolizador pobre CYP2D6 y, sin embargo, un metabolizador ultrarrápido que herede múltiples copias del gen requeriría más de 500 mg al día.

En la actualidad más de 75 alelos para CYP2D6 han sido descubiertos Por ejemplo, se ha estimado que una dosis diaria de 10-20 mg de nortriptilina es suficiente para un paciente metabolizador pobre CYP2D6 y, sin embargo, un metabolizador ultrarrápido que herede múltiples copias del gen requeriría más de 500 mg al día.

Drogas para el tratamiento siquiátrico y enfermedades

neurológicas

Amitriptilina, clomipramina, clozapina, desipramina,

desmetilcitalopram,fluvoxamina,fluoxetina, haloperidol

imipramina,levomepromazina,maprotilina,mianserin, nortriptilina,

olanzaopina, paroxetina, perfenazina, risperidona,

tioridazina,tranilcipromina,venlafaxina, zuclopentizxol

Drogas para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares

Alprenolol, amiodarona, flecainida, indoramin, mexiletina,

oxprenolol,propanolol,timolol

Se conjuga a muchos xenobióticos

En pacientes con cáncer de mama la deleción del gen GST-M1

o el GST-T1 ha sido asociada con una mayor supervivencia

principalmente cuando ambos genes están delecionados

Estas reacciones son catalizadas por la familia de las enzimas glutatión S-transferasas humanas (GST).

Los genes que codifican estas enzimas son altamente polimórficos

Estudios reportan asociación entre

los polimorfismos en los genes GST y la eficacia y/o toxicidad en la

quimioterapia del cáncer.

Genes GST-M1 y GST-T1 aparecen completamente

delecionados entre el 50 y el 25 %

Enzimas glutatión

S-transferasas

Enzima tiopurina metiltransferasa(TPMT)

El polimorfismo genético de TPMT constituye uno de los mejores ejemplos desarrollados de farmacogenética clínica. La TPMT es una enzima citosólica que cataliza la metilación de los compuestos sulfidrílicos heterocíclicos y aromáticos incluyendo los agentes tiopurínicos azatioprina, mercaptopurina y tioguanina. Estas drogas se usan como antineoplásicos e inmunosupresores en el tratamiento de enfermedades como la leucemia linfoblástica aguda, enfermedades reumáticas y en el transplante de órganos sólidos (ciclosporina).

El principal mecanismo de citotoxicidad de estos fármacos es por la vía de incorporación de nucleótidos

tioguaninas (TGN) en el ADN. La actividad de esta enzima se considera

altamente variable y polimórfica en todos los estudios realizados hasta la fecha, cerca del 90 % tienen actividad alta; el 10 %, actividad intermedia y el

0,3 %, baja o una indetectable actividad enzimática.

Utilizando la técnica de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) alelo específica o por PCR utilizando enzimas que crean fragmentos polimórficos de longitud variable (RFLP), es posible detectar más del 90 % de todos los alelos mutados, lo que permite diagnosticar la deficiencia TPMT y el estado de heterocigótico en base al genotipo.

Utilizando la técnica de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) alelo específica o por PCR utilizando enzimas que crean fragmentos polimórficos de longitud variable (RFLP), es posible detectar más del 90 % de todos los alelos mutados, lo que permite diagnosticar la deficiencia TPMT y el estado de heterocigótico en base al genotipo.

Un análisis en el uso de la mercaptopurina en la leucemia linfoblástica aguda encontró que los pacientes homocigóticos para variantes

alélicas mutadas toleraban dosis completas de la droga por solo el 7 % de las semanas previstas en el tratamiento, mientras que los

heterocigóticos las toleraban por el 65 % de las semanas y los pacientes homocigóticos para el alelo salvaje el 84 %. Por otro lado, el

porcentaje de semanas que hubo que disminuir el tratamiento con mercaptopurina para evitar la toxicidad fue del 2, 16 y 76 % en los

individuos con ambos alelos salvajes, heterocigóticos y homocigóticos mutados respectivamente

La deficiencia de G6PD, una enzima ubicua ligada al X, es el defecto enzimático productor de enfermedad más común de los seres humanos y se calcula que afecta a 400 millones de personas. Con más de 300 variantes descritas, la deficiencia de G6PD también parece ser el trastorno más genéticamente heterogéneo reconocido hasta hoy (Luzzatto y Mehta, 1989). La deficiencia de esta enzima confiere cierta protección contra el paludismo.

Originalmente, esta enzimopatía llamó la atención cuando se encontró que un fármaco antipalúdico, la primacrina, producía anemia hemolítica en varones de raza negra, en quienes después se identificó deficiencia de G6PD.

Uno de los productos de la G6PD, el nicotinamida-adenosín-dinuclótido-fosfato (NADPH), es la fuente principal de equivalentes reductores en los eritrocitos. El NADPH protege la célula contra el daño oxidativo al regresar el glutatión reducido a partir de la forma oxidada.

ENFERMEDADES FARMACOGENETICAS

En la deficiencia de G6PD, los fármacos oxidantes como la primacrina vacían la célula de glutatión reducido, y daño oxidativo consecuente generan hemólisis. Otros compuestos dañinos incluyen antibióticos de sulfonamida, sulfotas como dapsona (ampliamente utilizada en el tratamiento de la lepra y la infección por Pneumocistis carinni) naftalina (para polillas) y algunos otros.

El papel de ciertos fármacos en la producción de hemólisis en la deficiencia de G6PD es ambiguo a causa del significado incierto de otros factores genéticos (como una variación étnica e individual genéticamente determinada en la farmacocinética) y de determinantes no genéticos (como la infección, que por sí sola puede inducir hemólisis en variantes graves de deficiencia de G6PD).

La aplicabilidad clínica de las pruebas farmacogenéticas debería ser considerada para los casos siguientes:

Enfermedades crónicas que requieran largos períodos de terapia.

Terapias a largo plazo antes de que su eficacia esté evaluada.

Terapias muy caras. Osteoporosis, enfermedades neurodegenerativas y cáncer,

para las cuales una terapia inadecuada puede tener consecuencias irreversibles.

Tratamientos asociados con un severo, pero bajo riesgo de un evento adverso.

De acuerdo con el costo, que provoquen una alta incidencia de un evento adverso desagradable

Diagnóstico molecular

Los avances en la farmacogenética ofrecen un mecanismo que permite prescribir drogas apartándose del

empirismo, y no solo identificar la mejor droga sino realizar recomendaciones de la dosis más segura y efectiva según el genotipo individual de cada paciente.

Esto reducirá sustancialmente la necesidad de hospitalización y los

costos asociados. Se está entrando en la era de la terapia de drogas

personalizada, en la que usar el genotipo para individualizar la terapia

con medicamentos será la norma.

Conclusiones

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