Dr. J.I.Lao, MD - FARMACOGENÉTICA FARMACOGENOMIA Y FARMACOGENÉTICA.
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Dr. J.I.Lao, MD - FARMACOGENÉTICA
FARMACOGENOMIA Y FARMACOGENÉTICA
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Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
RESPONDEDORES
NO RESPONDEDORES
EFECTOS SECUNDARIOS ADVERSOS
1. Un medicamento funciona bien en una persona pero poco o nada en otra con la misma patología.
2. Unas personas los toleran bien mientras que otras desarrollan efectos adversos.
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Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
Más de 2 Millones ADRs / año.
100 000 MUERTES.
4ª causa de muerte, por delante de las enferm.pulmonares, diabetes, SIDA y accidentes.
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Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
The Wall Street Journal, Friday, April 16, 1999
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• Del 28% al 56% de las reacciones adversas a los medicamentos son prevenibles
• La frecuencia de reacciones adversas a los medicamentos es de 6.7 por cada l00 pacientes hospitalizados
• Las reacciones adversas a los medicamentos, aumentan la estancia hospitalaria de 1.9 a 2.2 días, con un costo directo de 1,900 a 5,900 dólares por paciente/estancia hospitalaria
• Por auto reporte solo se detecta el 5% de las reacciones adversas a los medicamentos
Fuente: Am J Health-Syst Pharm 2001;58:1126-1132
División institucional de cuadros básicos de insumos para la saludCentro Institucional de Farmacovigilancia
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Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
136 billones € / año.
Coste superior que el de enf. C.vasculares o diabetes.
4-10% de las hospitalizaciones.
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Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
¿Cómo individualizamos los tratamientos?
¿Cómo prescribimos?
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Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
Toxicidad
No responde
demasiado
Muy poco
DosisDosis
No responde
DosisToxicidadDosis
Se trata una enfermedad, no al individuo.
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• Eficacia y respuesta limitada de los fármacos actuales
Cardiovascular: % No respondedoresACE-Inhibidores 10-30%Beta-Bloqueadores 15-35%Estatinas 10-60%
Antidepresivos:SSRIs (inh.reabs.serotonina) 10-25%Antidepresivos tricíclicos 20-50%
Práctica médica actual: conduce a un tratamiento ineficiente
Ejemplos
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
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Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
RESPONDEDORES
NO RESPONDEDORES
EFECTOS SECUNDARIOS ADVERSOS
1. Un medicamento funciona bien en una persona pero poco o nada en otra con la misma patología.
2. Unas personas los toleran bien mientras que otras desarrollan efectos adversos.
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Dr.J.I.Lao-Madrid / 2005
• El genotipo es necesario pero no suficiente para predecir con absoluta certeza la tasa metabólica,
en la farmacocinética influyen otros factores.
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Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
FACTORES QUE CONDICIONAN ESTA RESPUESTA DIFERENCIAL
INTRÍNSECOS
EXTRÍNSECOS
EDAD
SEXO, PESO
ORIGEN ÉTNICO
ENFERMEDADES
GENES
ESTADO NUTRICIONAL
HÁBITOS DE VIDA (DIETA, TABAQUISMO, ALCOHOL, DROGAS)
AMBIENTE
OTROS MEDICAMENTOS
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Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
GENES explican el 20 –95% de las causasde la variabilidad interindividual y de los efectos adversos observados en la respuesta a las drogas.
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Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
FARMACOGENOMIA
FARMACOGENÉTICA
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Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
FARMACOGENÉTICACORRELACIÓN ENTRE RASGOS GENÉTICOS Y LA VARIABILIDAD DE RESPUESTAS AL TRATAMIENTO,
INCLUYENDO EFICACIA Y REACCIONES ADVERSAS.
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La Farmacogenética beneficia directamente al 10-20% de las ADRs y se espera que contribuya a mejorar un 15-40% adicional de ADRs
Fuente: Ingelman-Sundberg M. Int Med, 2001; Pirmohamed M, Park, B K, Trends in Pharmacological Sciences, June 2001
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
Imagen cedida por cortesía de
ROCHE (Dra.Teresa Ramos)
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Dr.J.I.Lao-Madrid / 2005
FARMACOGENOMIASe refiere al estudio del total de genes farmacológicamente relevantes, así como de la forma en que dichos genes manifiestan sus variaciones y de qué manera estas variaciones pueden interaccionar para configurar el fenotipo de cada individuo, en lo que afecta a su respuesta a los medicamentos.
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http://www.pharmgkb.org/index.jsp
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BREVE HISTORIA DE LA FARMACOGENÉTICA
1º. Garrod (1923) & Haldane (1954) sugieren que la individualidad bioquímica explica las diferentes reacciones que tenemos frente a drogas y alimentos.
2º. Víctor Motulsky (1957): describe conceptos básicos de farmacogenética
3º. Vogel (1959): acuña el término de “FARMACOGENÉTICA”
4º. 1990. Surge el término “FARMACOGENOMIA”
5º. 1991. Lanzado el primer número de la revista “FARMACOGENETICS”
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¿POR QUÉ LA FARMACOGENÉTICA?
1. Predicción de efectos adversos.
2. Prescribir objetivamente.
3. Rescatar drogas “fallidas”.
4. Racionalizar el uso de las drogas existentes.
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Farmacogenética: reducción de riesgos de la terapiaComparación de riesgos fatales
1 en 107 1 en 106 1 en 105 1 en 104 1 en 103 1 en 102
Incremento del riesgo fatal (anual)
Reactión fatal frente al fármaco prescrito
Fuente: Consumer Reports, 9/99
Farmacogenética
Electrocución por rayo
Accidente aéreo
Asesinato
Accidente de coche
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¿Dónde intervienen los genes?
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El genotipo: impacto significativo en el metabolismo de fármacos
Concentraciones de fármaco según Fenotipo Metabolizador
Fenotipo metabolizadorGenotipo Tipo de respuesta a dosis típicas
Lento
Intermedio
Eficiente
Ultrarápido= Reacciones adversas
= Intervalo terapéutico
= No efectivo
Conc.
Tiempo
Actividad
normal
Actividad
reducida
no actividad
= Reacciones adversas
= Intervalo terapéutico
= No efectivo
= Reacciones adversas
= Intervalo terapéutico
= No efectivo
= Reacciones adversas
= Intervalo terapéutico
= No efectivo
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P4502D6 P4501A2
P4502A6
P4503A
P4502C9/10
P4502C19
P4502E1
Oxidación – Vía principal en el metabolismo de los fármacos
Familia de enzimas hepáticas:CYP450
Proporción de fármacos Metabolizados por algún miembro de la familia Cytochrome P450’s
CYP2D6CYP2C9/10 CYP21A2
CYP2A6
CYP2C19
CYP2E1
CYP3A
Shimada et al, 1994
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CYP2D6 : sustratos
CYP2D6CYP2D6
CYP2D6CYP2D6
Sustratos
Antiarrítmicos: diltiazem, encainida, esparteína, flecainida, lidocaína, mexiletina, propafenona.
Antidepresivos: amitriptilina, clomipramina, desipramina, fluoxetina, fluvoxamina, imipramina, maprotilina, mianserina, minaprina, nortriptilina, paroxetina, trazodona, venlafaxina.
Antipsicóticos: clorpromazina, haloperidol, perfenazina, olanzapina, remoxiprimida, risperidona (9-OH), sertindol, tioridazina, zuclopentixol.
Beta-Bloqueantes: alprenodol,bufuralol, carvedilol, S-metoprolol, pindolol, propanolol, timolol.
Miscelánea: anfetamina, clorfeniramina, codeína, debrisoquina, dexemfluramina, dextrometorfán, fenacetina, fenformina, guanoxán, metoclopramida, metoxianfetamina, ondansetrón, perhexilina, tamoxifén, tramadol
Sustratos
Antiarrítmicos: diltiazem, encainida, esparteína, flecainida, lidocaína, mexiletina, propafenona.
Antidepresivos: amitriptilina, clomipramina, desipramina, fluoxetina, fluvoxamina, imipramina, maprotilina, mianserina, minaprina, nortriptilina, paroxetina, trazodona, venlafaxina.
Antipsicóticos: clorpromazina, haloperidol, perfenazina, olanzapina, remoxiprimida, risperidona (9-OH), sertindol, tioridazina, zuclopentixol.
Beta-Bloqueantes: alprenodol,bufuralol, carvedilol, S-metoprolol, pindolol, propanolol, timolol.
Miscelánea: anfetamina, clorfeniramina, codeína, debrisoquina, dexemfluramina, dextrometorfán, fenacetina, fenformina, guanoxán, metoclopramida, metoxianfetamina, ondansetrón, perhexilina, tamoxifén, tramadol
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¿Por qué CYP2D6?
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•45 millones de pacientes con esquizofrenia o depresión en el mundo. 15 millones bajo medicación
•400,000 nuevos casos de depresión al año
•Tratamiento de elección en la mayoría de países: SSRIs, - el 20-25% no responde
•Antidepresivos tricíclicos: fármacos sustitutivos de los SSRI’s (ADR’s significativas)
•A. tricíclicos se metabolizan por el CYP2D6
Genotipaje del CYP2D6 en la dosificación de antidepresivos
Ejemplos
El genotipaje ayuda a una dosificación adecuada:
FármacoPorcentaje de la dosis normal UM EM IM PM
- 130% 80% 20%
Fuente: Kirchheiner et al., Acta Psychiatr. Scand 2001: 104: 173-192
Venlafaxina 260% 130% 80% 20%Desipramina
- 120% - 60%Fluoxamina300% 110% - 70%Mianserine
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Imagen cedida por cortesía de
ROCHE (Dra.Teresa Ramos)
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•Fármacos en psiquiatría•Los efectos secundarios son causa frecuente de interrupción o fracaso del tratamiento•El tiempo requerido para obtener el efecto óptimo es muy prolongado (3-8 semanas), necesitándose contínuos ajustes de la dosis.•La selección del fármaco y la dosis se hace en gran medida de modo empírico•Las dosis pueden variar considerablemente entre individuos•No es posible una monitorización del fármaco
•CYP2D6 : uno de los responsables de las diferencias de respuesta entre individuos
•El enzima CYP2D6 metaboliza muchos fármacos utilizados en psiquiatría•Alta variabilidad entre individuos y poblaciones
•Entre el 7-10% de los Caucasianos no tienen actividad del CYP2D6(metabolizadores lentos)
Antidepresivos y antipsicóticos: genotipaje con CYP2D6
CYP2D6 y el metabolismo de fármacos en Psiquiatría
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CYP2D6: costes de pacientes hospitalizados por genotiposResultados de estudios piloto
Source: J. Clin. Pharmacol. 20: 246, 2000
12,000$ / año
24 díasLento(“Metabolizador lento”)+ fármaco 2D6
7,300$ / año 15 díasNormal(“Metabolizador eficiente”)+ fármaco 2D6
Coste medio hospitalización
por año
Estancia media
hospitalización
GenotipoCYP2D6
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Imagen cedida por cortesía de
ROCHE (Dra.Teresa Ramos)
![Page 36: Dr. J.I.Lao, MD - FARMACOGENÉTICA FARMACOGENOMIA Y FARMACOGENÉTICA.](https://reader030.fdocuments.es/reader030/viewer/2022033021/5665b4991a28abb57c92870b/html5/thumbnails/36.jpg)
Porcentaje de metabolizadores rápidos para el CYP2D6
Ingelman-Sundberg (2001) Journal of Internal Medicine 250: 186
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
Imagen cedida por cortesía de
ROCHE (Dra.Teresa Ramos)
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Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
Frequencia de Metabolizadores lentosen Diferentes Poblaciones
Caucásicos 8.0%
Afroamericanos 6.1%
Chinos 0.7%
Japoneses 0.5%
CYP2D6
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Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
CYP2D6 22q13.1
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10q24.1-q24.3
CYP2C19
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Sustratos CYP2C19
S-mephenytoinhexobarbitalR-mephobarbitalphenytoindiazepamcitalopram
omeprazolelansoprazolepantoprazole
R-warfarin (8-OH)propranolol (in part)imipramineclomipramineamitryptyllineproguanilteniposidenilutamideindomethacinmoclobemide
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CYP2C19: sustratos
CYP2C19CYP2C19 CYP2C19CYP2C19
Sustratos
Antidepresivos: amitriptilina, citalopram, clomipramina, fluoxetina, imipramina, moclobemida
Antiepilépticos: fenitoína, fenobarbitona, S-mefenitoína
Benzodiacepinas: diazepam
Inhibidores bomba protones: lansoprazol, omeprazol, pantoprazol
Miscelánea: carisoprodol, ciclofosfamida, hexobarbital, indometacina, R-mefobarbital, nelfinavir, nilutamida, primidona, progesterona, proguanil, propanolol, tenipósido, (R)-warfarina (8-OH)
Sustratos
Antidepresivos: amitriptilina, citalopram, clomipramina, fluoxetina, imipramina, moclobemida
Antiepilépticos: fenitoína, fenobarbitona, S-mefenitoína
Benzodiacepinas: diazepam
Inhibidores bomba protones: lansoprazol, omeprazol, pantoprazol
Miscelánea: carisoprodol, ciclofosfamida, hexobarbital, indometacina, R-mefobarbital, nelfinavir, nilutamida, primidona, progesterona, proguanil, propanolol, tenipósido, (R)-warfarina (8-OH)
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CYP2C19m2 : G A EXON 5
(73-85 % caucásicos PMs)
CYP2C19m3 : G A EXON 4(sólo en PMs orientales)
CYP2C19 alelos mutantes
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Estudiado el polimorfismo del CYP2C19 se ha comprobado que además
del que se denomina normal CYP2C19*1, se encuentran otros dos
alelos, el CYP2C19*2 y el CYP2C19*3, por lo que los individuos se distribuirán
en seis grupos diferentes, atendiendo a su genotipo:
GENOTIPO FENOTIPO
Homozigoto CYP2C19*1//CYP2C19*1 - metabolizadores rápidos.
Heterozigoto CYP2C19*1//CYP2C19*2 - metabolizadores rápidos.
Heterozigoto CYP2C19*1//CYP2C19*3 - metabolizadores rápidos.
Homozigoto CYP2C19*2//CYP2C19*2 - metabolizadores lentos.
Homozigoto CYP2C19*3//CYP2C19*3 - metabolizadores lentos.
Heterozigoto CYP2C19*2//CYP2C19*3 - metabolizadores lentos.
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0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Tas
a en
% d
e cu
raci
ón
(n=28)
(n=25)
(n=9)
wt/wt
wt/m1wt/m2
m1/m2m1/m1
H. pylori Tasa de curación basada en el genotipo CYP2C19
Tasa Total de Curación = 52% (n=62)
Omeprazol 20 mg/d durante 6-8 semanasAmoxicilina 2000 mg/d durante 2 semanas
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Human Cytochrome P450 3A5 (CYP3A5)
NIFEDIPINA
ADALAT (BAYER)
NIFECOR (HEXAL)
NIFED SOL (PHOENIX)
NIFEDEL (KLONAL)
PRUDENCIAL (NORTHIA)
NIFELAT (SIDUS)
NIFEDIPINA (BIOTENK)
ESTATINAS
PRAVASTATINA
TRIAZOLAN
HALCION
VINCRISTINA
ANDROMACO
BESTPHARMA
7q21
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ALELO NORMAL CYP3A5*1 A6986 A
ALELOS MUTANTES CYP3A5*2 C27289A allele in exon 11
CYP3A5*3 G6986G 70% caucásicos
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8p22
NAT2 -ACETILACIÓN
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NAT2 -ACETILACIÓN
N-acetyltransferase 2 (arylamine N-acetyltransferase)
SINÓNIMOS:
arylamide acetylase 2 (N-Acetyltransferase 2, isomiazid inactivation)
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NAT2 -ACETILACIÓN
ACETILADORES LENTOS 50-60% Europeos y N/A caucásicos, afro-americanos, africanos negros. 10% de la población japonesa 10-50% de la población china
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T. Furuta et al., Ann. Int. Med., 129: 1027-1030, 1998
EJEMPLOS DE LOS EFECTOS SECUNDARIOS ADVERSOS OBSERVADOS EN ACETILATORES LENTOS · Hepatitis y neuropatías periféricas inducidas por isoniacida
· Inmunotoxicidad debida a la Hidralazina
· Mielosupresión · Aumento de riesgo e incidencia de enfermedades idiopáticas
Cáncer
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T. Furuta et al., Ann. Int. Med., 129: 1027-1030, 1998
NAT2 -ACETILACIÓN
EJEMPLOS DE SUSTRATOS
ISONIAZIDA
PROCAINAMIDA
CAFEINA
SULFAMETAZINA
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Epidermolisis bulosa por sulfametazina
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T. Furuta et al., Ann. Int. Med., 129: 1027-1030, 1998
LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO
(Inducido por PROCAINAMIDA)
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Proc. Natl. Acad. Sci. USA
Vol. 93, pp. 5084–5089, May 1996
Genetics
The impact of interindividual variation in NAT2 activity on
benzidine urinary metabolites and urothelial DNA adducts in
exposed workers
N. ROTHMAN†‡, V. K. BHATNAGAR§, R. B. HAYES†, T. V. ZENSER¶, S. K. KASHYAP, M. A. BUTLER\, D. A. BELL**,
V. LAKSHMI¶, M. JAEGER††, R.KASHYAP§, A.HIRVONEN**, P. A. SCHULTE\, M.DOSEMECI†, F.HSU¶,
D. J. PARIKH§, B. B. DAVIS¶, AND G. TALASKA††
Several epidemiologic studies indicate thatNAT2-related slow N-acetylation increases bladder cancerrisk among workers exposed to aromatic amines, presumablybecause N-acetylation is important for the detoxification ofthese compounds.
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La farmacogenética al rescate de Fármacos
Rescatar drogas “fallidas”.Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
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La Farmacogenética en el tratamiento de la
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
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![Page 61: Dr. J.I.Lao, MD - FARMACOGENÉTICA FARMACOGENOMIA Y FARMACOGENÉTICA.](https://reader030.fdocuments.es/reader030/viewer/2022033021/5665b4991a28abb57c92870b/html5/thumbnails/61.jpg)
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65 años
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![Page 63: Dr. J.I.Lao, MD - FARMACOGENÉTICA FARMACOGENOMIA Y FARMACOGENÉTICA.](https://reader030.fdocuments.es/reader030/viewer/2022033021/5665b4991a28abb57c92870b/html5/thumbnails/63.jpg)
APOEAPOE
TRIGLICERIDOSFOSFOLÍPIDOSESTER DE
COLESTEROLCOLESTEROL
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1. ALELOS: E2 (cisteínas en aa.112 y 158)
E3 (cisteína en 112 y arginina en 158) E4 (argininas en ambos)
2. GENOTIPOS: 2-2 (1.5%) 2-3 (11.5%) 3-3 (72.6%) 3-4 (13%) 2-4 (0.5%) 4-4 (0.8%)
3. CT y LDL-colesterol muy altas entre los portadores del alelo E4.
4. E4 => hiperreactividad a cambios dieta e hiporespuesta a estatinas.
5. E4 => factor de riesgo para demencias y EA
POLIMORFISMO APOE
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APOLIPOPROTEINA E
ALELO 4 Vs. TACRINA (COGNEX)
![Page 66: Dr. J.I.Lao, MD - FARMACOGENÉTICA FARMACOGENOMIA Y FARMACOGENÉTICA.](https://reader030.fdocuments.es/reader030/viewer/2022033021/5665b4991a28abb57c92870b/html5/thumbnails/66.jpg)
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
La respuesta al tratamiento con Tacrine en pacientes con Alzheimer de acuerdo a su genotipo de la ApoE:
Los pacientes con los alelos 2/3 de la ApoE presentaron una respuesta 4 veces mayor a la tacrina, para la enfermedad de Alzheimer, que los pacientes con los alelos 4 de la ApoE.
Farlow, et al, 1996 Ann NY Acad Sci 802: 101-110
![Page 67: Dr. J.I.Lao, MD - FARMACOGENÉTICA FARMACOGENOMIA Y FARMACOGENÉTICA.](https://reader030.fdocuments.es/reader030/viewer/2022033021/5665b4991a28abb57c92870b/html5/thumbnails/67.jpg)
Farmacogenética en el tratamiento del SIDA
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
![Page 68: Dr. J.I.Lao, MD - FARMACOGENÉTICA FARMACOGENOMIA Y FARMACOGENÉTICA.](https://reader030.fdocuments.es/reader030/viewer/2022033021/5665b4991a28abb57c92870b/html5/thumbnails/68.jpg)
MEDICAMENTO REACCIONES ADVERSAS
Nucleósidos
Inhibidores de la RT
Inhibidores de la proteasa
Abacavir
Didanosina
Stavudina
Zalcitabina
zidovudina
Amprenavir
Atazanavir
Indinavir
nelfinavir
Lipoatrofia, pancreatitis, neuropatía periférica
Lipoatrofia, pancreatitis, neuropatía periférica
Lipoatrofia, pancreatitis, neuropatía periférica
Ulceraciones orales, pancreatitis, polin. periférica
Anemia, leucopenia
Rash cutáneo
hiperbilirrubinemia
Nefrolitiasis, hiperbilirrubinemia
diarrea
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![Page 69: Dr. J.I.Lao, MD - FARMACOGENÉTICA FARMACOGENOMIA Y FARMACOGENÉTICA.](https://reader030.fdocuments.es/reader030/viewer/2022033021/5665b4991a28abb57c92870b/html5/thumbnails/69.jpg)
DROGA GENE SNP REF.
ABACAVIR HLA-B*5701; HLA DR7;
HLA-DQ3;
Hsp70 C 2437 T
Mallal, 2002
Hetherington, 2002
INH. DE LA
RT
TNF-alpha PROMOTOR G 238 A Maher, 2002
Nolan, 2003
INDINAVIR
ATAZANAVIR
UGT- 1A1 PROMOTOR A(TA)7TAA Zucker, 2001
O’Mara, 2003
INH. DE LA PROTEASA
MDR1 C 3435 T EN EXÓN 26 Fellay, 2002
Nasi, 2003
UGT = UDP GLUCURONOSILTRANSFERASA
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![Page 70: Dr. J.I.Lao, MD - FARMACOGENÉTICA FARMACOGENOMIA Y FARMACOGENÉTICA.](https://reader030.fdocuments.es/reader030/viewer/2022033021/5665b4991a28abb57c92870b/html5/thumbnails/70.jpg)
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
The multidrug transporter MDR1
7q21
Genotipo implicado en el transporte del fármaco
Protege al organismo de los XENOBIÓTICOS tóxicos ayudando a su excreción hacia la bilis, orina y lumen intestinal y disminuyendo su concentración en cerebro y testículos.
![Page 71: Dr. J.I.Lao, MD - FARMACOGENÉTICA FARMACOGENOMIA Y FARMACOGENÉTICA.](https://reader030.fdocuments.es/reader030/viewer/2022033021/5665b4991a28abb57c92870b/html5/thumbnails/71.jpg)
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
. Ciclosporina
. Digoxina
. Eritromicina
. Verapamil
. Quinidina
. Inh. Proteasa (HIV)
Otros sustratos de MDR1
![Page 72: Dr. J.I.Lao, MD - FARMACOGENÉTICA FARMACOGENOMIA Y FARMACOGENÉTICA.](https://reader030.fdocuments.es/reader030/viewer/2022033021/5665b4991a28abb57c92870b/html5/thumbnails/72.jpg)
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
![Page 73: Dr. J.I.Lao, MD - FARMACOGENÉTICA FARMACOGENOMIA Y FARMACOGENÉTICA.](https://reader030.fdocuments.es/reader030/viewer/2022033021/5665b4991a28abb57c92870b/html5/thumbnails/73.jpg)
Single Nucleotide Polymorphism (SNP) in exon 26 of
MDR1 (C3435T)
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Genotipo CC
Genotipo TT
Genotipo CT
EM
![Page 74: Dr. J.I.Lao, MD - FARMACOGENÉTICA FARMACOGENOMIA Y FARMACOGENÉTICA.](https://reader030.fdocuments.es/reader030/viewer/2022033021/5665b4991a28abb57c92870b/html5/thumbnails/74.jpg)
Farmacogenética en el tratamiento anti HTA
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
![Page 75: Dr. J.I.Lao, MD - FARMACOGENÉTICA FARMACOGENOMIA Y FARMACOGENÉTICA.](https://reader030.fdocuments.es/reader030/viewer/2022033021/5665b4991a28abb57c92870b/html5/thumbnails/75.jpg)
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
![Page 76: Dr. J.I.Lao, MD - FARMACOGENÉTICA FARMACOGENOMIA Y FARMACOGENÉTICA.](https://reader030.fdocuments.es/reader030/viewer/2022033021/5665b4991a28abb57c92870b/html5/thumbnails/76.jpg)
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
![Page 77: Dr. J.I.Lao, MD - FARMACOGENÉTICA FARMACOGENOMIA Y FARMACOGENÉTICA.](https://reader030.fdocuments.es/reader030/viewer/2022033021/5665b4991a28abb57c92870b/html5/thumbnails/77.jpg)
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
ENZIMA CONVERTORA DE ANGIOTENSINA (ECA)
GENOTIPO
ACTIVIDAD EZ.RESPUESTA A HIDROCLOROTIAZIDA
DD
ID
II
+
-17q23
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![Page 79: Dr. J.I.Lao, MD - FARMACOGENÉTICA FARMACOGENOMIA Y FARMACOGENÉTICA.](https://reader030.fdocuments.es/reader030/viewer/2022033021/5665b4991a28abb57c92870b/html5/thumbnails/79.jpg)
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![Page 80: Dr. J.I.Lao, MD - FARMACOGENÉTICA FARMACOGENOMIA Y FARMACOGENÉTICA.](https://reader030.fdocuments.es/reader030/viewer/2022033021/5665b4991a28abb57c92870b/html5/thumbnails/80.jpg)
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
![Page 81: Dr. J.I.Lao, MD - FARMACOGENÉTICA FARMACOGENOMIA Y FARMACOGENÉTICA.](https://reader030.fdocuments.es/reader030/viewer/2022033021/5665b4991a28abb57c92870b/html5/thumbnails/81.jpg)
CYP1B1 (119Asn/Asn)
COMT (108Val/Val)
lower 4-OHE2
CYP1B1 (119Ser/Ser) COMT (108Met/Met)
higher 4-OHE2
A B
Risk of developing breast cancer B > A
ESTRADIOL (E2)
catecholamine 4-hydroxy-estradiol (4-OHE2)
CYP1B1
COMT
inactive methoxy derivatives .
e.g. 4-MeOE2
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Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
Arg/Arg
Arg/Gly
Gly/Gly
Thr/Ileu
Gln/GluOBESIDAD RESP. ALBUTEROL
E.Cardíaca
5q31: gen del receptor beta 2-adrenérgico
![Page 83: Dr. J.I.Lao, MD - FARMACOGENÉTICA FARMACOGENOMIA Y FARMACOGENÉTICA.](https://reader030.fdocuments.es/reader030/viewer/2022033021/5665b4991a28abb57c92870b/html5/thumbnails/83.jpg)
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
FARMACOGENOMIA
![Page 84: Dr. J.I.Lao, MD - FARMACOGENÉTICA FARMACOGENOMIA Y FARMACOGENÉTICA.](https://reader030.fdocuments.es/reader030/viewer/2022033021/5665b4991a28abb57c92870b/html5/thumbnails/84.jpg)
Dr.J.I.Lao-Madrid / 2005
FARMACOGENOMIASe refiere al estudio del total de genes farmacológicamente relevantes, así como de la forma en que dichos genes manifiestan sus variaciones y de qué manera estas variaciones pueden interaccionar para configurar el fenotipo de cada individuo, en lo que afecta a su respuesta a los medicamentos.
![Page 85: Dr. J.I.Lao, MD - FARMACOGENÉTICA FARMACOGENOMIA Y FARMACOGENÉTICA.](https://reader030.fdocuments.es/reader030/viewer/2022033021/5665b4991a28abb57c92870b/html5/thumbnails/85.jpg)
Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
Drogas en el mercado desarrolladas gracias a los avances en FARMACOGENOMIA
MARCADOR DROGA APLICACIÓN
HER2/neu herceptina cáncer de mama
CETP pravastatin hipercolesterolemia
HCV terapia combinada hepatitis C
t(15;17). RAR ácido transretinoico APML
T(9;22), CML imatinib CML – ALL (Ph+)
Beta2 adr.receptor albuterol asma
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Dr. J.I.Lao - FARMACOGENÉTICA
Respuesta al Albuterol en pacientes asmáticos de acuerdo con su genotipo en el receptor adrenérgico beta-2:
Los niños asmáticos con la variante Arg/Arg en la posición 16 del gen que codifica por el receptor adrenérgico beta-2 presentaron una mejor respuesta a los broncodilatadores (Albuterol) que aquellos con los genotipos Arg/Gly o Gly/Gly.Martinez et al, J Clin Invest 1997; 100: 3184-3188
Arg/Arg en la posición 16
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HER2 codifica al receptor HER2 (receptor del tipo de los receptores de factor de crecimiento epidérmico humano 2.
Los tumores con más copias de HER2 (HER2 +) crecen y se diseminan con mas rapidez.
El 25% de los tumores de mama son HER2 + siendo los más agresivos.
HER2 es un gen que interviene en el control del crecimiento celular, tanto en los procesos de división como de reparación.
normal
25% tumores de mama
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La HERCEPTINA es el medicamento diseñado para tratar cáncer de mama HER2 +.
La HERCEPTINA es un anticuerpo monoclonal que se une específicamente a lasCélulas tumorales que sobre-expresan HER2 bloqueándolos e interrumpiendo la señal decrecimiento ilimitado.
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VALOR AÑADIDO DE LA FARMACOTERAPIA BASADA EN LA FARMACOGENOMIA
1. ESPECIFICIDAD (la quimioterapia afecta a todas las células la HERCEPTINA sólo a las HER2 +)
2. Menos efectos secundarios.
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Abl = verde
Bcr = rojo
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imatinib mesylate
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DROGAS EN ENSAYO SEGÚN ESTRATEGIAS DE FARMACOGENOMIA:
MARCADOR DROGA APLICACIÓN
TP53 Ad5CMVp53 Cáncer cabeza-cuello
ONYX-015 Cáncer Páncreas
rAd/p53 Cáncer Ovario
Bcl2 G3139 Cáncer próstata
Ha-ras ISIS 2503 Cáncer avanzado
Gen ras SCH66336 tumores sólidos
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CONCLUSIONES
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HOY MAÑANA
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¿Qué beneficios aporta el estudio de la farmacogenética?
•Predecir respuesta terapéutica
•Prevenir efectos adversos
Mejorar (racionalizar) la terapia
farmacológica
•EN LA PRÁCTICA MÉDICA
PARA LA ECONOMIA
•Disminución de gasto farmacéutico.
•Disminución de hospitalizaciones
•Reducción de la estancia hospitalarias
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PARA LA INDUSTRIA FARMACÉUTICA
1. Aumento de la eficiencia y reducción del coste dela identificación de dianas terapéuticas y nuevos fármacos.
2. Reducción de tiempo y costes de los ensayos clínicos.
3. Diferenciación del producto en el mercado.
PARA LOS MÉDICOS Y PACIENTES
1. Mayor probabilidad de éxito con un fármaco.
2. Baja probabilidad de efectos secundarios.
3. Definir estrategias preventivas.
4. Estrategias dirigidas.
5. Costes reducidos.
6. Mejoras de la salud.
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OPCIONES ACTUALES OPCIONES QUE BRINDAN LAS TÉCNICAS DE
GENOTIPADO Y LA FARMACOGENOMIA
ABANDONO DEL FÁRMACO ANTES DE SU
COMERCIALIZACIÓN.
CONTINUACIÓN DEL ENSAYO HASTA
LLEGAR AL MERCADO.
CONTINUACIÓN DEL ENSAYO CLÍNICO CON MAYOR SEGURIDAD: se eliminan los pacientes con mayor probabilidad de sufrir efectos adversos o respuestas pobres.
OPTIMIZACIÓN DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS REDUCIENDO SU TAMAÑO Y DURACIÓN.
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FUTURO
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FUTURO
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– El AmpliChip CYP450 está diseñado para genotipar y
fenotipar pacientes para los genes CYP2D6 y CYP2C19.
– La información obtenida se utilizará para seleccionar los fármacos y las dosis para tratar pacientes. El uso de este test permitirá evitar reacciones adversas y optimizar la eficacia de los tratamientos.
– Este chip chequea 29 polimorfismos conocidos del gen CYP2D6, incluyendo delecciones y duplicaciones, y 2 polimorfismos del gen CYP2C19.
– Se utiliza un elevado número de sondas para analizar cada mutación lo que le confiere una muy buena fiabilidad
AmpliChip CYP450
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Imagen cedida por cortesía de
ROCHE (Dra.Teresa Ramos)
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DNA CHIPS
PCR Front-End
Array-based Detection
8 hrs
Sample Prep
Scanning &
Analysis
QIAGEN
Amplification Fragmentation / Labeling
Hybridization
PCR
Report
Sample
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Imagen cedida por cortesía de ROCHE (Dra.Teresa Ramos)
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Medicación Personalizada
¡Su médico será capaz de seleccionar el mejor medicamento para tratar su dolencia y la dosis más apropriada basándose en el conocimiento de su mapa genómico particular!
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ETICA - LEGALIDAD - SOCIEDAD
1. LIBERTAD DE ELECCIÓN
2. LÍMITES DE LA LIBERTAD DE ELECCIÓN
3. DISCRIMINACIÓN
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LA GENÓMICA-PROTEÓMICA LLEVARÁ AL DESARROLLO DE FÁRMACOS ESPECÍFICOS,
EFECTIVOS Y SEGUROS.
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