FARMACOGENÉTICA Y FARMACOCINÉTICA APLICADAS AL …
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FARMACOGENÉTICA Y FARMACOCINÉTICA APLICADAS AL TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL
Jornadas 2012 de actualización en atención
farmacéutica al paciente con patologías víricas Madrid, 11 de Mayo 2012
Dra. ALMUDENA SNCHEZ Á MARTN
Í Especialista en Farmacia Hospitalaria
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INDIVIDUALIZACIÓN DEL TRATAMIENTO
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¿POR QUÉ?
¿PARA QUÉ?
¿CÓMO?
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VARIABILIDAD INTERINDIVIDUAL
VIRUS PACIENTE FÁRMACO
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OPTIMIZACIÓN DEL TRATAMIENTO
INDIVIDUALIZACIÓN DE LA TERAPIA
MENOR TOXICIDAD
MAYOR EFICACIA
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NUEVAS HERRAMIENTAS CLÍNICAS
PG
PK Monitorización de niveles plasmáticos
Análisis farmacogenético
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F A R M A I N É T I A COC CDE
ANTIRRETROVIRALES
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PROCESOS FARMACOCINÉTICOS: LADME
Forma farmacéutica
Medicamento Absorción Sangre Metabolismo Metabolito en
disuelto sangre
Liberación Distribución
Excreción
Tejido
Acción
Excreción
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1 ABSORCIÓN
• Influencia de factores como: alimentos, co‐ m e c a c n ,
d i i ó t r a n s p o r a o r e s . . . t d
Atazanavir
F o s a m r e n a v i r 1 8 % p AUC
Saquinavir AUC x 7
Efavirenz
Darunavir/r 42% AUC
Con alimentos
50% BD
Con inhibidores de la bomba de rotones
p
94% BD
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2
DISTRIBUCIÓN Amplia unión a proteínas plasmáticas.
Atraviesan las membranas por distintos tipos de transportadores
(P‐glucoproteína y proteínas de multirresistencia).
Medicamento Unión a proteínas Volumen de distribución Transportadores
Atazanavir 86%
ND P‐gP, MRP, BCRP
Darunavir
95%
88,1 ± 59,0 L
131 ± 49,9 L (con rit)
P‐gP
Fosamprenavir 90%
6 L/ kg P‐gP
Indinavir 60% 0,4 ‐ 1,74 L/kg P‐P, MRP1 g
Lopinavir
98 ‐ 99% ND
P‐gP, MRP1, MRP2, hOATP
Nelfinavir > 98% 2 ‐ 7 L/kg P‐gP, MRP1, MRP2
Ritonavir 97% 0,3 ‐ 0,6 L/kg P‐gP, MRP1
Saquinavir
97%
700 L P‐gP, MRP1, MRP2, hOATP
Tipranavir
> 99%
7,7 – 10,2 L P‐gP
Efavirenz > 99% 2,4 L/kg ND
Nevirapina 60% 1,21 L/ kg ND
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3
METABOLISMO • E l r i n c i a l
p pmetabolizador es el sistema del citocromo P450 (CYP450).
Fosamprenavir CYP3A4 7,7 ‐ 9 h
Medicamento Principales vías
Atazanavir CYP3A4
Nevirapna i CYP3A4, CYP2B6 25 ‐ 30 h
Saquinavir
Tipranavir
Darunavir CYP3A4
CYP3A4,
Nelfinavir CYP2C19,
Lopinavr i
CYP2C9, CYP2D6
Ritonavir CYP3A4, CYP2D6 3‐5 h
Efavirenz CYP3A4, CYP2B6 40 – 50 h
Indinavir CYP3A4
CYP3A4 5–6 h (con rit)
CYP3A4
CYP3A4
metabolizadoras
t1/2 plasmática
7 h
3,5 – 5 h
7‐ 12 h
5,5 – 6 h
15 h (con rit)
1,5 ‐ 2 h
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4 ELIMINACIÓN
• Suele ser mayoritariamente renal y a veces por heces.
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MÁRGENES TERAPÉUTICOS
Medicamento
A mprenavr i * 0,4 1,2
Atazanavir 0,15
Nevirapina 3
Raltegravir
Ritonavir 2,1***
Saquinavir 0,1
Tipranavir
Maraviroc 0,025
Darunavir
Nelfinavir 0,8
Etravirina
Lopinavir 1 4
INH. TR. INVERSA NO‐ ANÁLOGOS DE NUCLEÓSIDOS
Efavirenz 1
Indinavir 0,1
Pacientes naïve
‐‐
‐‐
‐‐
‐‐
Límite inferior
INH. PROTEASA
OTRAS CLASES
Cssmín (mcg/mL)
Pacientes pretratados
0,55‐ 1,8**
0,052
0,015
20,5
‐‐ ‐‐ ‐‐
‐‐ ‐‐
‐‐ ‐‐ ‐‐
‐‐ ‐‐ ‐‐
‐‐ ‐‐ ‐‐
‐‐
‐‐
‐‐ ‐‐ ‐‐
Límite superior
‐‐ ‐‐
‐‐
‐‐ ‐‐
‐‐
‐‐ ‐‐
‐‐ ‐‐
4
8
Cssmáx Límite superior
10
‐‐
‐‐
‐‐
‐‐
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RELACIÓN CONCENTRACIÓN‐EFECTO
Lopinavir/r
Alt. renales
Col total
TG
Indinavir
Alt. Neuro‐ siuiátricas p q
Efavirenz
Nevirapina
Hepatotoxi‐ cidad
Alt. Gastro‐I
TG
Parestesias
Ritonavir
DHHS, 2009
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VARIABILIDAD EN LA RESPUESTA
Niveles infraterapéuticos Niveles tóxicos
Niveles adecuados
22%
46%
32%
Año 2006 Cabrera et al, 2009
n= 670 muestras
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FACTORES QUE MODIFICAN LA CINÉTICA DE ANTIRRETROVIRALES
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FARMACOGENÉTICA DEL TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL
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IMPLICACIÓN DE POLIMORFISMOS GENÉTICOS EN GENES CANDIDATOS
Cerebro
Rotger M, 2009
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VARIACIONES GENÉTICAS
SNP (Single Nucleotide Polymorphism)
...ATGGCTCACTGT...
...ATGGCTCTCTGT...
INDEL (INsertion/DELetion)
...ATGGCTCACTGT... . . . . . .
ATGGCTCATCTGT
CNV (Copy Number Variant)
GEN A GEN B GEN B
GEN A
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CLASIFICACIÓN DE LAS VARIACIONES FARMACOGENÉTICAS
Farmacodinámicas
Farmacocinéticas ALTERACIÓN DE LA DISPOSICIÓN Enzimas metabolizadoras
Proteínas transportadoras
ALTERACIÓN DE LA EFICACIA Receptores Canales de iones Proteínas reguladoras y transductoras
Moléculas del sistema inmune
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CONSECUENCIAS DE LAS VARIACIONES GENÉTICAS
The Human Cytochrome P450 (CYP) Allele Nomenclature Database
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POLIMORFISMOS EN ENZIMAS METABÓLICAS (Fase I)
Gen Alelo/Polimorfismo Fármaco
CYP3A4 CYP3A4* 1B (‐392 A>G) Efavirenz
CYP3A5 CYP3A5*3 (6986 A>G) Saquinavir CYP3A5*6 (14690 G>A)
CYP2B6 CYP2B6*6 (516 G>T) Efavirenz CYP2B616
* 983 ( T>C )
CYP2C19 CYP2C19* (681 G>A) Nelfinavir
CYP2D6 CYP2D6*3 (2549 delA) Nelfinavir CYP2D6*4 (1846 G>A) Efavirenz
CYP2D6*6 (1707delT)
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Asociación entre el polimorfismo CYP2B6 G516T y niveles plasmáticos e
d EFAVIRENZ
Haas et al, 2005
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POLIMORFISMOS EN PROTEÍNAS TRANSPORTADORAS
Gen Alelo/Polimorfismo Fármaco MDR1 (ABCB1) 3435 C>T Nelfinavir
2677 G>T Efavirenz
MRP1 (ABCC1) 816 G>A IP 825 T>C
MRP2 ABCC2 ( ) 1249 G>A IP
1346 C>G
MRP4 (ABCC4) 3463 A>G Tenofovir ITIAN
OAT1 (SLC22A6) 453 G>A Tenofovir 728 G>A
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Asociación entre el polimorfismo MDR1 3435 C>T y niveles plasmáticos de NELFINAVIR
Fellay et al, 2002
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Polimorfismos en MPR4 pueden afectar a la farmacocinética de TENOFOVIR
Kiser et al, 2006
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APLICACIÓN CLÍNICA
Análisis Monitorización de
farmacogenético niveles plasmáticos
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EQUIPO MULTIDISCIPLINAR
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ACTIVIDADES DESARROLLADAS
Asistencial Investigadora
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ACTIVIDAD INVESTIGADORA
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ACTIVIDAD ASISTENCIAL
PROGRAMA DE SEGUIMIENTO INTEGRAL AL PACIENTE CON VIH
Consulta de Atención Farmacéutica
Monitorización de niveles plasmáticos
Análisis farmacogenético
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PROCESO DE MONITORIZACIÓN
Solicitud de monitorización
Obtención de la muestra
Evaluar la indicación de la monitorización
Registro de solicitud Determinación
analítica Interpretación de los
resultados
INFORME FARMACOTERAPÉUTICO
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FUNCIONAMIENTO
MUESTREO Y DETERMINACIÓN
ANÁLISIS FARMACOCINÉTICO Y FARMACOGENÉTICO
INFORME FARMACOTERAPÉUTICO
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REQUISITOS DE INFORMACIÓN NECESARIOS EN MONITORIZACIÓN
CONDICIONES DE MUESTREO
OBJETIVO DE LA MONITORIZACIÓN
FACTORES QUE PUEDEN ALTERAR INTERPRETRACIÓN
CARACTERISTICAS DEL PACIENTE
CARACTERISTICAS DE LA
ENFERMEDAD DEL TRATAMIENTO CARACTERISTICAS
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INDIVIDUALIZACIÓN FARMACOCINÉTICA
Regresión no lineal simple
Regresion no lineal
...
Disponibilidad modelos de población PK/PG
ESTIMACIÓN DE PARÁMETROS CINÉTICOS
bayesiana (PKS, CAPCIL, DRUGCALC
)
Volumen de distribución (Vd): DOSIS
Aclaramiento eliminación (CL): INTERVALO
MONOCOMPARTIMENTAL MODELO CINÉTICO
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CRITERIOS EN LA CORRECIÓN POSOLÓGICA DE ANTIRRETROVIRALES
INFORMACIÓN FARMACOCINÉTICA Y FARMACOGENÉTICA
Datos fenotípicos: concentracntempo ió / i Datos genotípicos:
polimorfismos genéticos
Individualización farmacocinetica/farmacog
énetica y posologica
SITUACIÓN CLÍNICA DEL PACIENTE
Respuesta al tratamiento: Linfocitos CD4 y carga viral
Efectos adversos al tratamiento
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INFORME FARMATERAPÉTI CO U CO
Cmin ss obtenida y genotipos
Evolución clínica
Efectos adversos
Interacciones
Cumplimiento
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CASO CLÍNICO
Paciente VIH+
Sexo: Masculino
Edad: 49 años
TAR: Estavudina/Lamivudina/Efavirenz
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METODOLOGÍA
ANÁLISIS FARMACOCINÉTICO
ANÁLISIS FARMACOGENTICO É
EVALUACIÓN EFECTOS ADVERSOS
HPLC‐UV PKS® software
PHARMAchi®p
HADS PITTSBURGH OEA
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RESULTADOS
Análisis farmacocinético
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RESULTADOS
Análisis farmacogenético
Genes Alelo analizado Genotipo Fenotipo
CYP2B6
CYP2B6
G516T
A785G
(T/T)
(G/G)
Actividad reducida
Actividad reducida
CYP3A4
CYP2D6
*1/*1B (*1/*1)
(*2/*2)
Activa id d normal
Actividad normal
*1, *2, *3, *4, *5 (gene
deletion), *6, *7, *8, *9, *10,
*11, *14A, *14B, *15, *17,
*19, *20, *25, *26, *29, *30,
*31, *35, *36, *40, *41, gene
duplication *1XN, *2XN, *4XN,
*10XN, *17XN, *35XN, *41XN
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RESULTADOS
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¿POR QUÉ?
¿PARA QUÉ?
Optimización de la eficacia y seguridad
Elevada variabilidad interindividual
¿CÓMO?
Farmacocinética Farmacogenética
TERAPIA PERSONALIZADA
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MUCHAS GRACIAS