Por: Franklin Castillero R.Farmacologa de la ICC

La insuficiencia cardiaca congestiva es la incapacidad del corazn de bombear sangre de madera que se mantenga un flujo adecuado a los tejidos.Existen dos sistemas fisiolgicos que intervienen en esta patologa para corregir el fallo: el simptico y el SRAA, debido a que estos sistemas promueven una vasoconstriccin y una venoconstriccin, sin embargo, a la vez promueven un crecimiento del ventrculo, debido al proceso de remodelado cardiovascular subyacente a los factores que son liberados debido a la activacin de los dos sistemas ya mencionados.Este crecimiento del ventrculo, hace que el volumen de las cmaras cardiacas disminuya y que los miocitos cardiacos pierdan eficiencia en su contraccin, lo que lleva a una mayor debilidad de contraccin, un menor volumen de expulsin, y por ende un menor gasto cardiaco, empeorando el flujo tisular.La sintomatologa de la ICC consiste en tos (debido al edema de pulmn subyacente), fatiga, debilidad, disnea, taquicardia (debido al aumento del tono simptico, lo cual puede llegar incluso a aleteo o fibrilacin auricular)Existen cuatro grados de ICC:I. Los sntomas se presentan en ejercicios fuertesII. Los sntomas se dan en la actividad rutinaria.III. Los sntomas se presentan en actividades de menor esfuerzo que las rutinarias.IV. Los sntomas se dan en reposo.Para disminuir los sntomas de la ICC: Los mas importantes precarga: venodilatadores y/o diurticos. postcarga: vasodilatadores. fuerza: inotrpicos + (digitlicos, no tan usados hoy) disminucin del remodelado.Frmacos que disminuyen la precarga y postcarga: Precarga: Diurticos de asa, tiazdicos, espironolactona, eplerenona (en la etapa ms grave). Siempre en combinacinSRAA (tambin la postcarga): IECA (Primera eleccin), ARAII, BB. Nitritos (tambin la postcarga): NG, dinitrato de isosorbide. Antagonistas de endotelina (tambin la postcarga): todos los frmacos con sufijo zentam (bozentam) Slo la postcarga: Hidralazina: nico frmaco con accin solo en la postcarga, se le ha demostrado un efecto inotrpico positivo. Antagonistas del calcio tipo DHP. Inotrpico positivo: Digitlicos (glucsidos cardiacos): Digoxina, digitoxina. Agonistas B1: Dopamina, Dobutamina (slo uso en ICC IV, no se usan crnicamente) Inodilatadores (inhibidores de la fosfodiesterasa, AMPc, luego Calcio): Amrinona, Milrinona, Vesnarinona. Otros: Sensibilizador del Calcio: Levosimendan. Vasodilatador e inodilatador. Se le conoce como sensibilizador del calcio debido a que la utilizacin del calcio por la troponina, el efecto dilatador es debido a que estimula canales de K ATP. Su uso es solo parenteral y en ICC descompensada.

Digitlicos:Estos frmacos se usaban hace dcadas para el edema, debido a que posee un efecto diurtico, ya que disminuye la actividad de la ATPasa de Na K.Hay una gran variedad, como la ouabana, gitaln, cimarn, cimarol y su diferencia radica en la farmacocintica. El ms usado es la digoxina, por va oral.La estructura bsica de los digitlicos es el anillo del ciclopentanoperhidrofenantreno. Adems poseen residuos de azcar unidos a una OH en e carbono 3, posicin Beta, y tambin posee un anillo lactnico insaturado en el carbono 17 en posicin Beta, que es indispensable para la cardioactividad.A la porcin esteroide ms el anillo lactnico se le conoce como porcin aglicona o genina, que es indispensable para la actividad farmacolgica. El azcar le concede sus propiedades farmacocinticas especficas.Farmacocintica: A mayor liposolubilidad tendremos mayor absorcin oral y mayor biodisponibilidad, por lo que tendremos mayor biotransformacin heptica. Adicionalmente habr mayor tiempo de vida media y mayor latencia (osea que a mayor liposolubilidad aumenta todo).

La digoxina tiene una biodisponibilidad muy variable, que depende del preparado farmacolgico (es el frmaco que mayor variacin en la F posee)Liposolubilidad: Digoxina: 50% Ouabana: 0% Digitoxina: 90%

La digoxina afecta los 4 parmetros del automatismo: pendiente de fase 4, DPA, PDM, umbral de exitacin Con respecto a los otros patrones de la digoxina, posee una biotransformacin heptica del 20%, y una excresin renal del 75%. Cabe mencionar tambin que su latencia es prolongada, ya que si se administra V.O, la misma puede ir de 1,5 a 6 horas, si se administra i.v., puede ser d hasta 30 minutos. Sutiempo de vida media es de 36 40 horas.Con respecto a los otros efectos cardiacos, los digitlicos poseen efecto batmotrpico ( umbral de exitacin), cronotrpico - , dromotrpico -, automatismo y postdespolarizaciones (pudiendo originar arritmias, lo cual es su principal inconveniente) Mecanismo de accin:Principalmente es el bloqueo de la ATPasa de Na K en la subunidad alfa. Este bloqueo es especfico, saturable y de elevada afinidad, siendo adems el mismo dependiente de la dosis.cmo se une a la subunidad alfa?Mediante la fosforilacin del cido asprtico en la cara citoplasmtica de la ATPasa, lo que permite que el digitlico se una en la cara externa.Cabe destacar que el K disminuye la fosforilacin (igual el Mg), por ende, una disminucin del K potencia el efecto del digitlico. Asu vez, un aumento del Ca++ posee el mismo efecto.qu pasa al inhibir la ATPasa? Na intracelular y el K; adems, normalmente hay un intercambio de entrada de Na y de salida de Ca, por ende, al el Na IC, no sale el Ca ypromueve entonces la salida de calcio de depsitos y su entrada por los canales L, llegando entonces el Ca a la troponina, y por ende la fuerza de contraccin.Se produce entonces un PDM ms + debido al de la concentracin IC, lo que causa una hipopolarizacin.Los digitlicos la frecuencia cardiaca por dos mecanismos: uno directo y uno indirecto.El mecanismo indirecto se debe al de la actividad parasimptica, que se da por: Estmulo de ncleos vagales trfico en el seno carotdeo sensibilidad de barorreceptores. sensibilidad del NSA a la AchMecanismo directo: pendiente de la fase 4 en NSA (a dosis teraputicas) Recordar que puede frecuencia cardiaca (ya que a dosis altas altera los 4 parmetros de la automaticidad normal) A dosis teraputicas sumado a una hipokaliemia o una hipercalcemia puede inducir extraestmulos por postdespolarizaciones tardas.Se describe adems que los digitlicos poseen actividad antiadrenrgica, debido al aumento del trfico de los barorreceptores y al mejoramiento de la funcin cardiaca. Sin embargo, si tenemospresente que el los pacientes con ICC el simptico est aumentado, si damos una dosis elevada de digoxina, provocar un aumento del Ca IC, lo que, a nivel de las neuronas simpticas provocar un aumento de la liberacin de noradrenalina, por lo que podramos tambin potenciar la actividad adrenrgica con el uso de estos frmacos.Dromotropismo Es dosis dependiente. Siempre aunque aumente la dosis. La de la velocidad de conduccin AV es por: Aumento de PS Mecanismo directo Mecanismo antiadrenrgicoEn dosis altas puede bloquear la conduccin.Automatismo:Es debido a: fase 4 umbral de exitacin DPA Hace ms positivo el PDMUsos: slo 2:I. ICC crnica, no es de primera eleccin.II. Preventivo en aleteo o fibrilacin auricularLa eficiencia en ICC depende del dao cardiaco.La indicacin ms importante, por ende, ser en ICC con fibrilacin auricular o taquicardia.A una ICC ms progresada, mayor ser el efecto digitlico.Los digitlicos tienen accin deficiente en ICC asociada a anemia, tirotoxicosis, disminucin severa de tiamina, miocarditis bacteriana, remodelado en cardiopatas avanzadas. Adems es importante destacar que estos frmacos no disminuyen la mortalidad, ya que no aminoran el remodelado cardiovascular. Ventajas de los digitalicos:Uso V.O., Presenta poca incidencia de reacciones de sensibilidad, se da solo una dosis al da. Desventajas:Precipita arritmias, interaccion con muchos frmacos, posee estrecho margen teraputico (la concentracin teraputica es 1/3 la concentracin txica), la concentracin preferida es 1ng/ml, 80% de los pacientes presenta efectos txicos. Efectos txicos:Bradi o taquicardia, arritmias ventriculares y auriculares, bloqueo AV, bigeminismo (aparicin de extraestmulo ventricular despus de cada complejo; representa el inicio de la taquicardia ventricular que puede progresar hasta una fibrilacin ventricular) En el EKG, a dosis txicas: aumenta el intervalo PQ, disminuye el intervalo QT, aumenta la meseta de PA y acelera la repolarizacin; el segmento ST puede aumentar o disminuir, la onda T puede disminuir o se invierte.A nivel central: anorexia, vmito (estmulo del centro del vmito), , fatiga, desorientacin, convulsiones, neuralgias del trigmino.Otros efectos: Ginecomastia y galactorrea (por su semejanza a los estrgenos)

Interacciones de los digitlicos:Si aumenta el Calcio, se potencia su efecto al igual que si disminuye el magnesio, ya que aumenta l afinidad a la enzima. Por ende, hay que tener precaucin con el uso concomitante de diurticos tiazdicos (aumentan Ca, disminuyen K y Mg), de asa y osmticos (ambos disminuyen K y Mg). Adems hay que tener cuidado con el uso con insulina, SCC (succinilcolina), glucosa, laxantes, corticoides, agonistas B2, anfotericina B.Frmacos que aumentan la toxicidad arritmognica:Agonistas adrenrgicos, amrinona, milrinona ( PDE Ca Intracelular), reserpina(precipita rritmias y bloqueo AV), guanetidina, bretilio, guanfacina, guanabenz.Bradicardizantes potencian bloqueo AV:Antiarritmicos, simpaticolticos, ag. Muscarnicos, ag. Alfa2, Beta bloqueantes, antagonistas del Ca.Alteraciones farmacocinticas: Absorcin:1. : colestiramina y colestipol, anticidos, fibra, neomicina, caoln, pectina(antidiarreicos), cid paraaminosaliclico (tuberculosttico).2. : tetraciclina (flora bacteriana aumenta la biodisponibilidad de digoxina en 30%)Lo que se hace es dar primero digoxina y se espera luego 2horas para dar otros frmacos. Biotransformacin: Estimulantes o inhibidores del metabolismo heptico (recordar que el 20% de la digoxina se metabolizan a nivel heptico). Eliminacin: quinidina (desplaza a digital de su unin a protenas), verapamilo, diltiazem, nifedipina, espironolactona, Amiloride, Triamtereno (todo antagonista del clacio y retenedor de potasio disminuye la excresin renal).NO DAR DIGITLICOS EN PACIENTE CON IAM RECIENTE, POR LA SUSCEPTIBILIDAD A ARRITMIAS. Intoxicacin por digitlicos:Se vigila al paciente y se observa el K, si las concentraciones estn dar sales de K. En caso de arritmias dar hidantona, lidocana, sulfato de magnesio, NUNCA QUINIDINA.Existe un antdoto para la digoxina: fragmentos FAB (suero de carnero inmunizado), slo se puede dar una vez y el precio es muy elevado. Contraindicaciones:Enfermedad del seno, miocarditis grave, EPOC, no en cardiopatas obstructivas, insuficiencia renal, sndrome de WPW ni el bloqueo AV.

Otros frmacos usados en ICC:Los sistemas: RAA, simptico y arginina - vasopresina, son los que causan las anormalidades fisiolgicas de la ICC. ECA, quimasa, catepsina G, toninaInhibidores de SRAA:IECA, ARAII, ant. Aldosterona, BB renina)Es importante recordar la va de la renina:

Kalicrena, plamina, tonina, elastasa, tPa, cetepsina BProrenina ReninaAngiotensinogeno Ang. I Ang.II Ald.

Quimasa: puede tambin catalizar la Ang I a Ang II, adems est implicada en el remodelado cardiaco.De los IECA, recordar que captopril y lisinopril no son profrmacos. Adems el nico IECa de duracin de accin corta es el captopril, los dems duran de 12 a 24 horas.

IECAs: bradicinina PGI y NO provoca vasodilatacin y natriuresis precarga y postcarga ICC e HTA. Esto adems de Ang II y aldosterona y sus efectos adversos.

Los efectos benficos de los IECAS tienden a con el tiempo, debido a las ya mencionadas rutas alternas de produccin de Ang II y aldosterona.

Ramipril: uso en diabetes II, ha demostrado mayor eficacia que otros frmacos antihipertensivos para nefropatas.Ef. Adversos IECAs: relacionados con el bradicinina.Tos, edema, disgeusia, hipercalemia, proteinuria, fotosensibilidad, edema angioneurtico, neutropenia.

Pueden producir hipotensin, por lo que se debe iniciar el tratamiento a dosis bajas. Adems resulta lgico pensar que antes del tratamiento se debe medir los niveles de K, Mg, Ca, Na, urea, creatinina.

Contraindicaciones:Insuficiencia renal, estenosis renal bilateral, pacientes monorenos (ya que la angII juega un papel importante en el mantenimiento de la perfusin renal en estos pacientes), embarazadas (oligodramnios, retardo del crecimiento)

ARAII:Bloquean el receptor AT1 vasodilatacin, aldosterona, sed y ADH, remodelado y formacin de trombos, todo esto sin afectar los niveles de bradicinina no tos ni edema. la concentracin de AngII libre en plasma, por lo que sobreestimulan los receptores de angiotensina II tipo 2, 3, 4. El RAT 2 est involucrado en la vasodilatacin, crecimiento celular y apoptosis.No se usan ampliamente en ICC, s en HTA cuando se hace intolerable los efectos adversos de los IECA.Recordar que los ARA II tienen efecto antifibrinoltico (contraproducente), ya que la concentracin del inhibidor del activador del fibringeno y el tPA (activador del plasmingeno); sin embargo, los IECa hacen todo lo contrario, por ende los IECA tienen efecto profibrinoltico.Contraindicaciones: embarazo, estenosis bilateral de arteria renal, monorenos, hiperpotasemia, etc.

Datos generales:1. Ibersartn es el de mayor biodisponibilidad oral.2. Cardesartn es profrmaco.3. Telmisartm es de mayor vida media que los dems.4. Losartn posee un metabolito activo.UN EFECTO ALEATORIO E IMPORTANTE PARA EL EXMEN ES QUE ADEMS DEL BLOQUEO DE RATII, LIBERACIN DE NA.La aldosterona:Aumenta al simptico y disminuye al parasimptico, adems est muy relacionada con la fibrosis miocrdica vascular, de aqu el inters en el uso de inhibidores de la aldosterona.Efectos patolgicos de la Aldosterona: Retencin de Na edema. Efecto protrombtico. Dao, inflamacin vascular. Fibrosis miocrdica. Potencia catecolaminas. presin arterial centralmente. Disfuncin endotelial. Prdida de K y Mg arritmias cardiacas.Antagonistas de la Aldosterona:Se recomiendan en ICC III, en donde fibrosis y depsito de colgeno, arritmias y Fc, accin cardiaca de catecolaminas.Eplerenona: inhibidor selesctivo de receptor de aldosterona; al no actuar en el receptor andrognico, posee menos efectos adversos que la espironolactona.Bloqueadores Beta:A pesar de tener un efecto inotrpico negativo, la contraccin cardiaca, ya que: el nmero de rceptores Beta2 y su participacin en inotropismo positivo. Reajustan los barorreceptores el tono simptico. remodelado cardiovascular SRAA frecuencia cardiacaconsumo de Oxgenocolgeno de la matriz extracelular. hiperfosforilacin del RAfuerza y retrasa la relajacinMetoprolol: < riesgo de muerte o necesidad de transplante.Carvedinol: mortalidad en un 65%-->primer BB para el tratamiento de ICccccc sintomtica.Se prefieron los BB con efecto vasodilatador y con estudios probados en ICC (carvedinol, metoprolol, bisoprolol, bupindolol)Al inicio del tratamiento disminuye la funcin sistlica, a los meses restaura la funcin ventricular y hasta se aumenta.Slo se recomiendan en ICC II y III, y hay que recordar que inicialmente pueden empeorar la ICC; adems, por el efecto rebote que pueden presentar, no deben retirarse bruscamente esto medicamentos.Otros vasodilatadores:NG, isosorbide, nitroprusiato de sodio.Su efecto es principalmente venoso, aunque tambin posee efecto arterial y arteriolar, ya que aumental la disponibilidad de NO.Al vasodilatar, la pre y postcarga.Se usan en combinacin con hidralazina, IECA.Vasodilatadores arteriolares:Tenemos la hidralazina y las dihidropiridinas, estas ultimsa ya muy poco usadas.Hidralazina: hiperpolariza por conduccin al K. RPT y pulmonar. Efecto inotrpico + moderado. R renal y flujo renal preferido en ICC con fallo renal En fallo cardiaco avanzado: IECA + hidralazina + digital + diurticoInhibidores de endotelina E1:Bozentam, Tesozentam: inhiben los receptores ET A y ET B.El bozentam el ndice cardiaco, presiones de llenado ventricular, remodelado cardiovascular, R arterial y venosa.Hay poca respuesta cardiaca refleja; su principal uso es en HIPERTENSIN PULMONAR. El bozentam ha demostrado producir trastornos hepticos.Otros: Agonistas BI: Dopamina, dobutamina: slo uso en ICC aguda y por corto tiempo debido a la tolerancia que se desarrolla a este tipo de frmacos. Inodilatadores: Inhibidores de la PDE: Amrinona, Milrinona, Vesnarinona. LevosimendanInodilatadores: al la PDE AMPcCainotropismoAdems, al provocar vaso y venodilatacin pre y postcargaTambin aceleran la relajacin miocrdica, efecto que se conoce como lusitropismo positivo.Usos: ICC grave refractaria a tratamiento Gasto cardiaco.Milrinona es 20 veces ms potente que amrinona, por lo que es la mas usada.Efectos adversos: Arritmias por Ca. mortalidad. Hipotensin Tolerancia Trombosis (amrinona) Hepatotoxicidad. Rxs de sensibilidad.No exponer a la luz ni a la glucosa, vigilar plaquetas, equilibrio del K, funcin renal y heptica.Levosimendan:Es un inodilatador, que sensibiliza la troponina C al calcioefecto de in sobre los miofilamentos en sstole; adems abre canales de K sensibles al ATPvasodilatagasto cardiaco sin demanda de O2.Provoca menos arritmias.Solo hay presentacin parenteral.Es til en ICC crnica con bajo gasto cardiaco. Ha demostrado ms efectividad que dobutamina en severo deterioro cardiaco.Su uso concomitante con NA fraccin de eyeccin en pacientes con shock y disfuncin del ventrculo izquierdo.