Farmacologia Del Aparato Respiratorio

5/24/2018 Farmacologia Del Aparato Respiratorio

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FARMACOLOGA II

FARMACOLOGA DEL APARATO

RESPIRATORIOHISTAMINA Y BLOQUEANTESH1

MARIANO H. NUEZ,R. P. ROTHLIN

2004

2005


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INDICE

FARMACOLOGA DEL APARATO RESPIRATORIO..........................................................2

Agonistas 2................................................................................................................................2

Bloqueantes M............................................................................................................................4

Metilxantinas...............................................................................................................................5

Drogas que producen broncoconstriccin...................................................................................9

Glucocorticoides.........................................................................................................................9

Antagonistas de Leucotrienos...................................................................................................10Antitusgenos, mucolticos y expectorantes..............................................................................12

Oxgeno.....................................................................................................................................14

Histamina y bloqueantes H1...............................................................................................................14


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FARMACOLOGIA DEL APARATO RESPIRATORIO

MARIANO H. NEZ, RODOLFO P. ROTHLIN

Las dos patologas ms frecuentes del sistema respiratorio estn representadas por la

Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crnica (EPOC) y el Asma, teniendo ambas como procesofinal comn la obstruccin al flujo areo, manifestado por la presencia de broncoconstriccincon alteraciones en la relacin ventilacin / perfusin, aumento de las presiones pulmonares ymayor trabajo respiratorio. Como base fisiopatolgica ambas patologas tienencaractersticamente un aumento de la resistencia de la va area, que en el caso del EPOC estmediada por prdida de la arquitectura tisular alveolar debido a la destruccin de la misma

producido por diversas noxas (tabaquismo, deficiencia de !1 antitripsina, etc.) y en el Asma,por tratarse de una enfermedad inflamatoria crnica, por la presencia de clulas y mediadoresde la inflamacin en la va area.La importancia de destacar estas dos entidades se basa no slo en su frecuencia, sino quedesde el punto de vista farmacolgico son las dos patologas en las que ms desarrollo se ha

alcanzado en el descubrimiento de nuevos frmacos o formas de administracin.En esta seccin se desarrollarn los frmacos que tienen su sustento fundamental en eltratamiento del Asma o el EPOC, pero que en el caso de algunas de ellas (como es el caso delos broncodilatadores), tienen indicacin en cualquier patologa que tenga como sustratofisiopatolgico la obstruccin al flujo areo. Adems, se describir la farmacologa de losantitusivos, mucolticos y expectorantes dada la alta frecuencia de su uso, en particular en

patologas de va area superior.En relacin al resto de las patologas del sistema respiratorio remitimos al lector a lassecciones correspondientes donde se describe la farmacologa de los diferentes frmacosutilizados (inmunosupresores, glucocorticoides, prostaglandinas, descongestivos conagonismo alfa adrenrgico).

DROGAS BRONCODILATADORAS

Son utilizadas para el tratamiento del asma bronquial y otras patologas en las que labroncoconstriccin cumpla un rol relevante. En la figura 1 se esquematizan los efectos dediversos frmacos sobre el bronquio. Los glucocorticoides no son broncodilatadores y sernconsiderados por separado ms adelante. Los bloqueantes H1 ya han sido considerados. En lassecciones que siguen se analizarn los agonistas B2, los bloqueantes muscarnicos y lasmetilxantinas.

AGONISTAS B2 ADRENERGICOS

Los agonistas selectivos B2 ya han sido estudiados en Farmacologa I. Nos referiremos aqusolamente a algunos aspectos relevantes para su uso como broncodilatadores. Actualmente,se dispone de agonistas de accin corta como el salbutamol*, fenoterol, terbutalina y deaccin prolongada como el salmeterol y el formoterol.La principal diferencia entre estos dos grupos radica en que los compuestos de accin

prolongada son tiles en el manejo del asma persistente especialmente cuando existensntomas nocturnos lo que permite un ms fcil manejo y a su vez disminuir la frecuencia deuso de los B2 de accin corta. No obstante este beneficio, dado su pico tardo de accin nodeben utilizarse para la crisis aguda de asma.

* En varios pases se lo denomina albuterol


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Figura 1. Efectos de drogas, neurotransmisores y autacoides sobre el msculo lisobronquial.(+) indica estimulacin.(-) indica inhibicin de una enzima o bloqueo de unreceptor. Gs: Protena G que liga toxina colrica. Gi: Protena G que liga toxina pertussis.

Vas de administracin

La va de eleccin para administrar estos agonistas como broncodilatadores es la inhalatoria.Varios pueden administrarse por va parenteral y oral, pero solamente se consigue aumentarlos riesgos sin aumentar la eficacia, por lo que actualmente el uso de estas dos vas deadministracin ha entrado en desuso.

Mecanismo de accin en el asma bronquial

Como se describi en el captulo de adrenrgicos (Farmacologa I), el msculo liso bronquialrecibe estmulos a travs de receptores 2 que producen broncodilatacin, siendo elmecanismo de accin mediado por el agonismo de estos frmacos sobre dichos receptores.Adems del efecto broncodilatador, se han descripto otros como la inhibicin de

degranulacin de mastocitos, la inhibicin de la liberacin de leucotrienos, disminucin de laquimiotaxis de leucocitos a nivel bronquial, pero su real importancia teraputica est dada porel efecto broncodilatador.

GLUCOCORTICOIDES BLOQUEANTES H1

TEOFILINA IPRATROPIO

AGONISTAS ACETILCOLINA HISTAMINA

2

2 A1

A1

M

M H1

H1

Gs Gi Gi

+

++

+

ADENOSINA

-

-

+

+

-

--

-

Up regulation

+

+

+

+ -

- +

+

ATPADENILILCICLASA

AMPCIP3 / DAG

FOSFOLIPASA C

RELAJACION CONTRACCION

VARIOS PASOS INTERMEDIOS

FO

SFO

I

NO

SI

T

ID

OS


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La duracin de la accin est en relacin a la velocidad de desacople del frmaco con elreceptor, siendo de 4-6 hs en el caso de las drogas de accin corta y de 12 hs para elformoterol y el salmeterol. En relacin a estos ltimos actualmente no se recomienda usarloscomo monoterapia sino que siempre deben utilizarse en combinacin con los corticoidesinhalados.

Efectos cardiovasculares

Los agonistas B2 pueden producir vasodilatacin y taquicardia. Por otra parte, en el serhumano existen receptores B2 en ndulo sinusal y los frmacos disponibles tienen un leveefecto agonista sobre el receptor 1, por lo que pueden presentarse efectos a nivel miocrdico,incluyendo la produccin de arritmias.Un acceso grave y prolongado de asma bronquial, puede terminar con la vida del paciente. Sehan publicado una serie de evidencias acerca de la asociacin de muerte sbita con accesosgraves de asma y uso de dosis altas de agonistasB2, en particular con el uso por va sistmica(intravenosa u oral). Lo que no se ha podido establecer hasta ahora, es si la muerte sbita es

debida a los agonistas adrenrgicos, a la severidad del acceso asmtico o a ambas causas ycon el uso casi exclusivo de la va inhalatoria y a las dosis indicadas actualmente, esta posibleasociacin ha sido eliminada.

Otros efectos adversos

Los temblores musculares y la hipokalemia son, junto con las palpitaciones, los efectosadversos ms frecuentes de los agonistas B2. Tanto los temblores musculares como lahipokalemia se observan con mayor frecuencia cuando estas drogas se administran por vasistmica; los primeros son una causa importante de abandono de los tratamiento por va oral.En los diabticos puede adquirir importancia el efecto hiperglucemiante de este grupo defrmacos.Con el uso a dosis adecuadas son drogas bien toleradas y seguras, no se observandose efectosadversos relevantes salvo la taquicardia sinusal y el temblor.En relacin al uso de agonistas B2 de accin prolongada, se ha observado que el uso de losmismos, en especial como monoterapia, podra aumentar el riesgo de muerte por accesosseveros de asma por lo que la Food and Drugs Administration (FDA) ha publicado un alerta alos mdicos para que utilicen estos compuestos slo en pacientes que no responden a otrasmedicaciones, como dosis bajas a moderadas de corticoides inhalados.

BLOQUEANTES MUSCARNICOS

En el msculo liso bronquial hay receptores M cuyo estmulo induce la broncoconstriccin ya nivel del epitelio bronquial el estmulo de repectores M produce secrecin de moco. En muy

pocos asmticos el tono colinrgico parece tener un rol fisiopatolgico de importancia y, en

estos casos, el bloqueo M puede ser de utilidad clnica pero siempre asociados a agonistas B2.Sin embargo en el EPOC presenta un rol destacado siendo de eleccin para estos pacientes elbloqueo M.

LOS AGONISTAS 2 DE ACCIN PROLONGADA NO DEBERAN

UTILIZARSE COMO MONOTERAPIA, NI COMO DROGAS DE PRIMERALNEA Y DEBERAN UTILIZARSE SOLO EN PACIENTES QUE NORESPONDEN A OTRAS MEDICACIONES PARA CONTROL DEL ASMACOMO DOSIS BAJAS A MODERADAS DE CORTICOIDES INHALADOS


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Hasta hace algn tiempo se dispona solamente del ipratropio como bloqueante M de usoinhalatorio, que tiene la caracterstica de presentar un comienzo de accin rpido (5-15minutos) con una duracin de accin corta de 4-6 horas (dada su corta vida media),requiriendo una administracin frecuente.Recientemente, se desarrollo el tiotropio,bloqueante M de vida media prolongada (5-6 das)

que permite una sola administracin diaria. Debido a esta caracterstica alcanza el estadoestacionario luego de 25 das con el pico mximo de accin a la semana por lo que no puedeutilizarse para la crisis aguda de broncoespasmo y su uso actualmente est orientado hacia el

paciente con EPOC.

Una caracterstica relevante de los bloqueantes M utilizados por va inhalatoria es que adiferencia de su uso por va sistmica no producen disminucin de secreciones que resulta

perjudicial en estos pacientes. Adems, tienen baja absorcin sistmica por lo que carecen deefectos adversos relevantes a nivel cardiovascular o del sistema nervioso central.Los efectos adversos son leves y poco frecuentes y estn dados por el bloqueo muscarnico anivel gastrointestinal siendo el efecto adverso ms frecuente la sequedad bucal y msraramente, en especial con el tiotropio constipacin, retencin urinaria, visin borrosa.

MELIXANTINAS

Las 2 principales metilxantinas utilizadas como frmacos son la teofilina y la cafena (fig. 2).Se har referencia exclusivamente a ellas en el texto que sigue.

Mecanismo de accin

Bloqueo de receptorespara adenosina

Los receptores purinrgicos se clasifican en receptores Ay P (fig.3). La adenosina es agonistaselectivo de los A, mientras que el ATP lo es de los P. Los receptores A se subdividen en Al yA2; el primero est acoplado a una protena Gi (ligadora de toxina pertussis), mientras elsegundo lo est a una protena Gs (ligadora de toxina colrica) .

Figura 2. Estructuras qumicas de la xantina, la teofilina y la cafena.

LOS AGONISTAS B2 DE ACCIN PROLONGADA Y EL TIOTROPIODADO SU PICO DE ACCIN TARDO NO DEBEN UTILIZARSE PARA

LA CRISIS AGUDA DE BRONCOESPASMO.

N

N N

N

O

O

R3

R1

R2

R1

R2

R3

XANTINA

TEOFILINA

CAFEINA

H H H

H CH3

CH3

CH3

CH3

CH3


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Figura 3. Receptores purinrgicos

Las metilxantinas son bloqueantes competitivos no selectivos de los receptores Al y A2. Deste ltimo se han descripto subtipos, pero que no pueden diferenciarse mediante lasmetilxantinas.La estimulacin del receptor Al va seguida de inhibicin de la adenililciclasa y (por lo menosen algunos tejidos) de otros efectos como la apertura de canales de potasio o estimulacin dela fosfolipasa C. El aumento de AMPc produce relajacin del msculo liso, mientras que laestimulacin de la fosfolipasa C resulta en liberacin de inositol trifosfato (IP3) ydiacilglicerol (DAG) con contraccin del msculo liso. Cuando la adenosina estimula el

receptor Al se inhibe la adenililciclasa (disminuye la concentracin de AMPc) mientras queaumenta la de IP3/DAG, todo lo cual contribuye a la contraccin del mismo. Lasmetilxantinas, al bloquear estos receptores, pueden relajar el msculo liso cuando laadenosina endgena juega algn papel en su contraccin.La apertura de canales de potasio tiende a acelerar la repolarizacin y a disminuir la pendientede la despolarizacin diastlica espontnea en las fibras automticas del miocardio. Dado quela estimulacin Al puede abrir estos canales, el bloqueo de estos receptores puede explicar en

parte la capacidad arritmgena de las metilxantinas.La estimulacin A2 va seguida. de estimulacin de la adenililciclasa. No est claro quefectos de las metilxantinas podran explicarse por el bloqueo de estos receptores, pero puedeespecularse que juegan algn papel en los efectos sobre SNC o en la vasoconstriccin

ceflica.

Inhibici6n defosfodiesterasas

RECEPTORES PURINERGICOS

AGONISTA AGONISTA

ADENOSINA AMP, ADP, ATP

AGONISTA

CICLOPENTIL-

ADENOSINA

BLOQUEANTE

CICLOPENTIL-

TEOFILINA

P2Y

PROTEINA GI

A 2

A 1

P2X P2Z P2T

(-) ADENILIL-

CILCASA

(-) CANAL DE

CALCIO

(+) CANAL DE

POTASIO

(-) (+)Inhibicin o cierre apertura


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Las metilxantinas son inhibidores poco selectivos de todos los subtipos de lasfosfodiesterasas, las enzimas que degradan al AMPc y al GMPc con el consiguiente aumentode estos segundos mensajeros que llevan a la relajacin del msculo liso bronquial. Algunosestudios sugieren que la inhibicin de las fosfodiesterasas produce un efecto antiinflamatorioque podra ser relevante en la su accin teraputica pero esto todava debe confirmarse.

Acciones farmacolgicas

Efectos sobre msculo liso

Las metilxantinas re1ajan la mayora de los msculos lisos no vasculares. Sin embargo,solamente se usa en teraputica como broncodilatador. Si este es, o no, el nico efecto queexplica su eficacia en el tratamiento del asma bronquial, es un aspecto que sigue eninvestigacin. Para este efecto, la teofilina es ms eficaz que la cafena.Aparentemente, la teofilina no aumenta el mximo efecto teraputico de la asociacinagonistas B2-beclometasona (ver ms adelante) y su rol en el tratamiento del asma bronquial

(al igual que el de las otras drogas) se encuentra actualmente en activa revisin.In vitro las metilxantinas relajan el msculo liso vascular. In vivo, este efecto es casiinexistente a concentraciones teraputicas, lo que indicar la ausencia de estmulo tnico deadenosina en el rbol vascular perifrico, o la existencia simultnea de efectos Al y A2 que seantagonizan mutuamente. Si bien aumenta el flujo coronario, el gran aumento de consumo deoxgeno que inducen en miocardio hace que no sean tiles como drogas antianginosas.Las metilxantinas tienen un efecto diurtico, de poca eficacia clnica, motivo por el cual ya nose utilizan con este objetivo. Este efecto podra estar relacionado con un aumento del flujoglomerular, pero las evidencias experimentales son contradictorias.Las metilxantinas disminuyen el flujo sanguneo cerebral y aumentan la resistencia vascularen ese territorio. Para este efecto es ms potente la cafena y se la utiliza, asociada aergotamina, para el tratamiento de las migraas.

Efectos sobre miocardio

Con niveles teraputicos, pueden producir una moderada taquicardia. Por otro lado, su efectoinotrpico positivo no tiene consecuencias hemodinmicas en individuos sanos, pero resultaen aumento del dbito cardaco en pacientes con insuficiencia cardiaca. Sin embargo, esteefecto es de corta duracin y las metilxantinas no son drogas tiles en el tratamiento de estaenfermedad.Con concentraciones sricas superiores a los 20 ug/mL de teofilina, se observa mayor

taquicardia y aparecen arritmias.La suma del aumento de frecuencia cardiaca y del efecto inotrpico positivo, determinan unaumento importante en el consumo de oxgeno del miocardio.

Efectos sobre SNC

Las metilxantinas son psicoestimulantes. Con dosis bajas, se observa (igual que con otrospsicoestimulantes) menor fatiga intelectual pero con mayor dificultad para realizar tareasdelicadas o clculos matemticos. Tambin son estimulantes del centro respiratorio.Con concentraciones sricas superiores a los 20 ug/mL de teofilina, se observa ansiedad,inquietud, insomnio, hiperestesia y temblores. Ya con 30 ug/mL comienzan a observarse

convulsiones.Hay evidencias de tolerancia, dependencia psquica y dependencia fsica a las metilxantinas.Hasta que punto estas sustancias son importantes como drogas de adiccin, no est


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establecido. Es un aspecto difcil de investigar, si se toma en cuenta que el caf, el t, el mate,el chocolate y muchas gaseosas (entre ellas todas las colas) contienen cafena y otrasmetilxantinas, con lo cual se hace muy difcil conseguir un buen grupo control (individuosque no tomen ninguna de esas bebidas).

Otros efectos

- Aumentan la capacidad contrctil del msculo esqueltico, disminuyendo la fatiga muscular.- Inhiben ladegranulaci6n de los mastocitos. Esta accin podra jugar algn papel en el efectoantiasmtico.- Estimulan la secrecin clorhdrica en estmago (la adenosina antagoniza la secrecininducida por histamina, lo que explicara el efecto de las metilxantinas).- Aumentan la concentraci6n de cidos grasas libres en plasma.- Incrementan el metabolismo basal.

Farmacocintica

La biodisponibilidad oral es prcticamente del 100%. El volumen de distribucin es del ordendel agua del organismo: (0,6 L/kq en los adultos, mayor en los neonatos, menor en losancianos). La unin a protenas es intermedia y sin relevancia clnica. Se eliminanfundamentalmente por biotransformacin heptica y la vida media de eliminacin es en eladulto joven del orden de las 10 horas para la teofilina y de las 5 horas para la cafena.En los adultos la cafena prcticamente no aparece como tal en orina y menos del 20 de lateofilina administrada se excreta sin biotransformacin previa. En los prematuros y neonatos,una fraccin importante de ambas se excretan por orina sin biotransformarse.Las principales vas metablicas estn representadas en la figura 4. Merecen destacarse 2hechos:- En los prematuros una parte clnicamente significativa de teofilina se metila a cafena.- Las metilxantinas NO originan cido rico. La supresin de bebidas conteniendo Xantinasque muchas veces se hace a los gotosos o hiperuricmicos, carece de sentido; ms an cuandose suspenden el caf y el t, pero no las gaseosas que contienen cafena.Los inductores enzimticos (tabaco, fenobarbital, fenitona, rifampicina, etc.) aceleran laeliminacin de las metilxantinas. Esta interaccin tiene muchas veces importancia clnica.Los inhibidores del metabolismo microsomal (cimetidina, bloqueantes de los canales delcalcio tipo L -ver Farmacologa Cardiovascular-, eritromicina, etc.) enlentecen la eliminacinde las metilxantinas.En las hepatopatas puede aumentar la vida media de las metilxantinas, mientras que en la

insuficiencia renal prcticamente no se modifica (esto ltimo puede no ser aplicable a nios).Efectos adversos

Todos los efectos adversos importantes de las metilxantinas son dosis dependientes. Seconsideran como teraputicos niveles sricos de 10 a 20 ug/mL (8-20 ug/mL segn algunosautores), pero ya por encima de 15 ug/mL algunos pacientes presentan efectos adversos . Losms importantes son nuseas y vmitos, temblor muscular y los efectos cardiovasculares ysobre SNC arriba descriptos.


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Figura 4. Principales vas de biotransformacin de las metilxantinas.

DROGAS QUE PRODUCEN BRONCOCONSTRICCION COMO EFECTOADVERSO

Muchos frmacos pueden producir broncoconstriccin como efecto adverso que adquiereimportancia clnica y puede llegar a ser fatal en asmticos y en pacientes con insuficienciarespiratoria. La mayora de las drogas lo producen como parte de una reaccin a1rgica, peromerecen citarse 3 casos especiales:- Opiceos: muchos tienen efecto directo constrictor del msculo liso bronquial. Adems, lamorfina puede liberar histamina.-Expectorantes y mucolticos: todos ellos tienen como efecto adverso la posibilidad de

producir broncoconstriccin. Deben usarse con mucha precaucin (o mejor no usarse) enasmticos.-Antiinflamatorios no esteroides: algunos asmticos hacen episodios de broncoconstriccin alingerir antiinflamatorios no esteroides cidos. Se habla de asma sensible a aspirina y estosantiinflamatorios no deben utilizarse en estos pacientes. El mecanismo aparente es un

aumento de la produccin de leucotrienos (va de la lipooxigenasa) al inhibirse la actividad deciclooxigenasa. Dado que la aspirina es una droga de automedicacin muy difundida, elinterrogatorio del paciente asmtico puede ayudar a identificar a aquellos que son aspirinasensibles.- Bloqueantes B adrenrgicos. TODOS los bloqueantes B, an los selectivos B1 puedeninducir broncoconstricci6n en pacientes asmticos, por lo que el asma bronquial persistentedebe considerarse una contraindicacin para estos frmacos.

EFECTOS DE LOS GLUCOCORTICOIDES EN EL ASMA BRONQUIAL

Los glucocorticoides inducen una up-regulation heterloga de los receptoresB2. Adems, sus

efectos antiinflamatorios y antialrgicos tambin contribuyen a mejorar al paciente asmtico.Actualmente, se considera al efecto antiinflamatorio como el ms importante para lateraputica del asma.

BIOTRANSFORMACION

P450: ENZIMAS MICROSOMALES XO: XANTINOOXIDASA

METILXANTINAS

P450

METILXANTINAS

PARCIALMENTE

DEMETILADAS

NO DAN OR IGEN

A ACIDO URICO

ACIDOS METILURICOSP450 XO

P450

XO

EXCRECION RENAL

MONITOREO DE TEOFILINEMIA

g/ml

20

8

TOXICO

TERAPEUTICO

INEFECTIVO


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Administrados por va sistmica, tienen todos los efectos adversos estudiados enFarmacologa I. La aparicin de glucocorticoides activos por va inhalatoria, ha permitidoampliar su uso en los pacientes asmticos, al punto de convertirse en drogas fundamentales eineludibles en el tratamiento del asma bronquial. El fundamento farmacocintico para el usode la va inhalatoria radica en el conocimiento de la distribucin de las partculas

aereosolizadas en la va area segn su tamao. Las partculas mayores a 10 umse depositanprimariamente en la boca y orofarnge, mientras que las menores de 0.5 umllegan al alvolo yluego se exhalan sin depositarse, siendo las partculas de 1 5 umlas que logran depositarseen la pequea va area donde ejercen su accin. Teniendo en cuenta esto se han logradosistemas de administracin que liberan partculas del tamao adecuado que permiten utilizarfrmacos que alcanzan gran concentracin en biofase con poca absorcin sistmica que estrepresentada fundamentalmente por el porcentaje de la dosis administrada que no llega a lava area y pasa al tubo digestivo con la consiguiente absorcin.A pesar de la mejora alcanzada en los sistemas de administracin de los frmacos inhalados,

para que realmente llegue una cantidad adecuada de los mismos a biofase es fundamental eluso de una correcta tcnica de administracin.

Los glucocorticoides no son broncodilatadores

Actualmente, existen 4 corticoides inhalatorios para uso en el tratamiento del asma: Beclometasona. Budesonide. Fluticasona. Mometasona (recientemente introducida para el uso en el asma por lo que algunos

autores recomiendan no utilizarla hasta que existan mayores datos sobre seguridad alargo plazo).

El mecanismo de accin de los glucocorticoides en el asma est mediado por su efectoantiinflamatorio, inhibiendo la produccin de citoquinas proinflamatorias a nivel nuclear de lamisma forma que actan por va sistmica (para mayor detalle del mecanismo de accinmolecular remitimos al lector a la seccin sobre glucocorticoides en Farmacologa I) con elconsiguiente efecto sobre la cascada de la inflamacin llevando a un menor dao sobre la vaarea y menor reactividad bronquial.La principal ventaja del uso de estos compuestos radica en su particular farmacocintica dada

por la forma de administracin inhalatoria, que permite gran concentracin en el sitio deaccin (pulmonar) con muy escasa absorcin sistmica y, por lo tanto, menor accin sobre eleje hipofisario y el metabolismo seo.

El principal efecto adverso del grupo es la aparicin de moniliasis bucal. Una cuidadosahigiene bucal luego de su uso es la mejor medida profilctica.Los efectos adversos estn en relacin a las dosis utilizadas; en dosis altas (superiores a los800 ug / da en adultos y 400 ug / da en nios de 5 12 aos) hay reportes de alteracin de losniveles sricos de cortisol, lo que indica un efecto inhibitorio sobre el eje hipotlamo-hipfisis-suprarrenal as como un efecto potencial sobre el crecimiento, aunque existenestudios que no han encontrado efectos estadsticamente significativos sobre la estatura ennios que utilizan corticoides inhalados a largo plazo.Los corticoides inhalados son drogas altamente efectivas en el asma y han cambiadoradicalmente el desarrollo de la enfermedad, siendo en la gran mayora de los pacientesseguros y sin efectos adversos relevantes con el uso a las dosis habituales (en general seutilizan dosis menores a los 1000 ug/ da).

INHIBIDORES DE LEUCOTRIENOS


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Como se describi anteriormente, hoy en da se considera al asma como una enfermedadinflamatoria crnica, y su signo-sintomatologa est dada por la obstruccin al flujo areo

producida por la liberacin de mediadores inflamatorios a travs de diversas clulas de laserie blanca que como efecto final comn, producen la contraccin del msculo liso bronquial

y la hiperreactividad del bronquio a mltiples estmulos. Dos ejemplos de las clulasreclutadas durante el proceso inflamatorio son los mastocitos y los basfilos, productoras deleucotrienos (entre otros mediadores proinflamatorios), de los subtipos LTB4, LTE4 yLTC4. Estos ltimos interactan con el receptor Cys-LT1 desencadenando a travs de la vadel inositol trifosfato y el diacilglicerol una respuesta constrictora a nivel del msculo liso

bronquial, un aumento de la permeabilidad vascular, aumento de la produccin de moco yreclutamiento de mayor nmero de basfilos y linfocitos. Con el conocimiento de este

proceso, se desarrollaron frmacos que bloquean en forma selectiva el receptorCys-LT1.En la actualidad se dispone de varios antagonistas del receptor para leucotrienos, de los cualesse destacan el zafirlukast y el montelukast.

Mecanismo de accin

El mecanismo de accin (figura 5) est dado por la inhibicin selectiva y competitiva delreceptor para leucotrienos Cys-LT1, que produce un bloqueo de la accin de los leucotrienosliberados por los basfilos y los mastocitos a nivel de la va area, disminuyendofundamentalmente el efecto broncocontrictor y por otro lado inhibiendo los efectos

proinflamatorios anteriormente descriptos. A la luz de los conocimientos actuales el efectoms relevante para el uso en el asma est dado por el efecto sobre la broncoconstriccin.

Figura 5: mecanismo de accin de los antagonistas de leucotrienos. (+) Estmulo; (-)Inhibicin; LTB4, LTE4, LTC4 leucotrienos B4, E4 y C4, respectivamente.

M

USCULO

LISO

BRONQUIAL

Cys-LT1

BASOFILO

MASTOCITO

LTB4LTE4LTC4

+

MONTELUKASTZAFIRLUKAST

- Aumento de lapermeabilidadvascular.

- Aumento de laproduccin de moco.

- Reclutamiento de mayornmero de basfilos ylinfocitos.

CONTRA

CCION


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Farmacocintica

Ambas drogas tienen alta biodisponibilidad oral que disminuye significativamente enpresencia de alimentos, por lo que se administran por va oral alejados de las comidas.Presentan alta unin a protenas plasmticas y se metabolizan a nivel heptico por el

citocromo P450 con una vida mdia de 10 horas para el zafirlukast y de 3-6 horas para elmontelukast.Se recomienda no utilizarlos en presencia de insuficiencia heptica.

Efectos adversos

En general son drogas bien toleradas, dado que los leucotrienos ejercen su accinfundamentalmente a nivel del sitio de inflamacin. Los efectos adversos observados msfrecuentemente son cefaleas, somnolencia, intolerancia gstrica, elevacin de enzimashepticas y reacciones paradojales con exacerbacin del asma, aunque estos efectos se hanobservado con la misma frecuencia que con el placebo. En raras ocasiones se han reportado

casos de vasculitis tipo Churg-Strauss en relacin al uso de estos frmacos.

Interacciones

El zafirlukast puede aumentar los niveles de anticoagulantes orales por lo que debenmonitorearse los niveles de RIN en el uso concomitante de ambas drogas.

MUCOLITICOS EXPECTORANTES Y ANTITUSIGENOS

Mucolticos y expectorantes

Son drogas que facilitan la movilizacin y expulsin de las secreciones bronquiales. El mismoefecto puede conseguirse con kinesioterapia o inhalando vapor de agua, siendo estos mtodosmucho ms convenientes que el uso de frmacos. Todos los Mucolticos y expectorantes

pueden producir broncoconstriccin como reaccin adversa y no han podido demostrarefectividad por evidencia clnica slida.

Mucolticos

Son drogas que fluidifican las secreciones bronquiales sin aumentar su volumen.

LaN-acetilcistena es un potente y eficaz mucoltico, que se administra por va inhalatoria uoral. Es eficaz en pacientes con mucoviscidosis (fibrosis qustica). No interfiere con el efectode los antibiticos. Por va intravenosa, es el tratamiento de eleccin para la intoxicacinaguda por paracetamol (Farmacologa I). Tiene un olor a huevo podrido que puede producirvmitos en ciertos pacientes.La bromhexina es activa por va sistmica y es a la vez mucoltica y expectorante.

Expectorantes

- Expectorantes directos (p. Ej: eucalipto, guayacol): Se administran por va sistmicallegando a los bronquios donde por irritacin mucosa provocan un aumento de volumen de

las secreciones, con disminucin de su viscosidad.- Expectorantes reflejos (p. Ej: cloruro de amonio): Irritan la mucosa gstrica, provocandopor reflejo un aumento del volumen de las secreciones bronquiales. Dosis mayores son


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emetizantes. El cloruro de amonio acidifica la orina.

Antitusgenos

Son drogas que deprimen el reflejo de la tos. Los anestsicos locales lo hacen anestesiando las

terminales nerviosas de la mucosa de la va area. Se utilizan para algunos procedimientosdiagnsticos y en pastillas que anestesian las fauces cuando en ellas se produce el estimulo delreflejo tusgeno.Los antitusenos sistmicos inhiben al centro de la tos y solamente estn indicados en la tosseca irritativa. Muchas veces son ineficaces en la tos inducida por los inhibidores de la enzimaconvertidora de angiotensina I. El uso ms frecuente de estas drogas es en asociaciones fijas(sin fundamento farmacolgico) con expectorantes o mucolticos, con lo que por un lado seaumentany/o fluidifican las secreciones y por el otro se dificulta su eliminacin (fig. 6).

Figura 6. Interacciones de los mucolticos y expectorantes con los antitusgenos.

Pueden distinguirse 4 tipos de Antitusgenos sistmicos:

- Opiceos analgsicos (codena, dionina). El efecto antitusgeno es compartido por muchosopiceos analgsicos (una excepcin importante es la meperidina), pero la codena y ladionina son los ms utilizados por su baja potencia adictiva, que obliga a usar dosis muy altas

para los efectos adictivos, lo que se asocia a efectos adversos y alto costo, por lo queprcticamente no son utilizadas por los adictos. Las dosis antitusgenas son inferiores a lasanalgsicas y, adems, no requieren recetario oficial para su prescripcin.- Opiceos no analgsicos (dextrometorfano). Son derivados de los analgsicos y

ANTITUSIGENOS +EXPECTORANTES O MUCOLITICOS

ESPECTORANTES MUCOLITICOS

Aumentan volumen de Fluidifican a

ANTITUSIGENOS

-

las secreciones bronquiales para facilitar

su expulsin mediante la

TOS


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aparentemente, no inducen adiccin aunque algunos ya adictos pueden utilizarlos (en dosisaltas) en reemplazo de otros opiceos cuando no consiguen la droga. El dextrometorfano noest considerado oficialmente como droga de adiccin. Sus efectos antitusgenos no sonantagonizados por la naloxona.- Noscapina. Es un alcaloide benzilisoquinollnico del opio. No es analgsico ni produce

adiccin.- otras drogas (clobutinol,butamirato, clofedianol). Representantes 3 ejemplos entre losmuchos frmacos existentes. No se ha demostrado que alguno de estos frmacos tengaventajas sobre los dems ni sobre el dextrometorfano.

OXIGENO

El oxgeno en concentraciones altas es usado a veces indiscriminadamente, por lo que esimportante tomar conciencia de que no se trata de un tratamiento inocuo:- En pacientes con enfermedad pulmonar crnica con hipercapnia importante o en deprimidos

por drogas, la respiracin es mantenida por el estmulo de los quimiorreceptores por la

hipoxia. Al corregir bruscamente esta, el paciente pierde lo que para l es el principal estmulodel centro respiratorio, observndose una depresin respiratoria.- La administracin de oxgeno puro durante un perodo prolongado de tiempo produceirritacin del tracto respiratorio pudiendo llegar hasta edema pulmonar y muerte. Fraccionesinspiradas de oxgeno mayores al 70% con el uso prolongado pueden producir fibrosis

pulmonar.- Si se administra oxgeno hiperbrico a ms de 2 atmsferas, sobre la presin atmosfrica,

pueden producirse convulsiones. El oxgeno hiperbrico aumenta marcadamente la cantidadde gas disuelto en plasma (no unido a hemoglobina) y debe administrarse en periodos breves eintermitentes, para evitar toxicidad.- En los prematuros, la administracin de oxgeno puro lleva a la produccin de fibrosisretrolenticular, que si bien puede curar espontneamente puede llevar a la ceguera hasta en el25 % de los casos.En los 3 ltimos casos, hay evidencias de que la facilitacin de la produccin de radicaleslibres de oxgeno (ver Farmacologa I) juega un papel importante.La toxicidad pulmonar de la bleomicina se acelera en los pacientes que reciben oxgeno puro(p. Ej. durante una anestesia).

HISTAMINA Y ANTIHISTAMNICOS

HISTAMINALa histamina es qumicamente la b-aminoetilimidazol (fig. 1). Biolgicamente, es unautacoide ya que se caracteriza por biosintetizarse normalmente en diferentes tejidos y poractuar brevemente cerca de su sitio de sntesis. Por otro lado, la histamina se encuentra comoconstituyente de diversos venenos, bacterias y plantas.

Figura 1: Histamina.

CH2CH2NH2

HN N


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Biosntesis y Almacenamiento

Prcticamente, en todos los tejidos del organismo se puede detectar la sntesis de histamina apartir del aminocido histidina y por accin de la enzima histidina descarboxilasa:

Histidina HistaminaHistidina descarboxilasa

(cofactor: fosfato de piridoxal)

En los diferentes tejidos perifricos la histamina se almacena en los mastocitos o clulascebadas y en la sangre en los basfilos. Adems, en el sistema nervioso central existen, endiferentes reas, neuronas que sintetizan, almacenan y liberan a la histamina (neuronashistaminrgicas)

La concentracin de histamina en los tejidos perifricos se correlaciona con la diferenteproporcin de mastocitos en los mismos. De esta manera, las concentraciones ms altas seobservan en piel y mucosas intestinal y del rbol bronquial

Tanto en los mastocitos como en los neutrfilos la histamina se almacena en grnulos desecrecin conjuntamente con heparina, factor quimiotctico de los eosinfilos, factorquimiotctico de los neutrfilos y diversas enzimas (proteasas, peroxidasa, superxidodismutasa y otras). Adems, en ciertos tejidos perifricos se puede detectar la sntesis yliberacin de histamina por clulas de la epidermis, de la mucosa gstrica y de tejidos enregeneracin. En estas clulas, donde no se almacena, el recambio de histamina es rpido y susntesis depende de una histidino-descarboxilasa inducible.

Liberacin:Uno de los principales mecanismos de liberacin de la histamina por las clulas cebadas y losbasfilos es el desencadenado en las reacciones inmediatas de hipersensibilidad. En stas, seproduce la interaccin de diversos antgenos con IgE ligada a la superficie celular demastocitos y basfilos. Como consecuencia de tal interaccin antgeno-anticuerpo se

promueve la activacin de la fosfolipasa C con la formacin de inositol trifosfato (IP3) ydiacilglicerol (DAG). Estos segundos mensajeros inducen un incremento de la concentracinde Ca++ en el citoplasma de los mastocitos y basfilos que, a su vez, dispara una serie deeventos que culminan con la secrecin por exocitosis del contenido granular. El aumento delAMP cclico inhibe la liberacin mastocitaria. Por lo tanto, los agonistas beta-adrenrgicos ylas metilxantinas (aumentan la concentracin de AMPc) inhiben la liberacin de histamina.

Por otro lado, la liberacin de histamina almacenada en mastocitos y basfilos puedeprovocarse sin sensibilizacin previa por la accin directa de una serie de sustancias, entreellas frmacos de uso teraputico como tubocurarina, morfina, medios de radiocontraste,succinilcolina, etc. Adems, la liberacin de histamina se observa en todo tejido que sufrelesin celular por cualquier causa.

Acciones

Receptores H1, H2y H3Las acciones de la histamina se producen por la estimulacin de diferentes receptores

presentes en distintos tejidos y caracterizados farmacolgicamente como H1, H2, y H3(tablas1 y 2).


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Tabla 1. Receptores para histamina: agonistas y antagonistas.Subtipo AGONISTAS ANTAGONISTAS

H1 2-Metilhistamina2-Piridiletilamina

Betahistina2-Tiazoliletilamina

Tripolidina

AntihistamnicosClsicos

H2 4(5)-MetilhistaminaBetazolDimapritImpromidina

CimetidinaRanitidinaFamotidina

NizatidinaH3 (R)a-Metilhistamina Tioperamida

Inactivacin biolgicaLa inactivacin de la histamina liberada se produce fundamentalmente por su

biotransformacin a metabolitos inactivos. El paso metablico ms importante es lametilacin de la histamina por accin de la enzima histamina-N-metiltransferasa, actuando laS-adenosilmetionina (SAMe) como dador de metilos. El metabolito originado, N-metil-histamina es atacado por la monoaminooxidasa (MAO) y convertido en N-metil-imidazolactico.

Tabla 2. Receptores para histamina: Acciones y efectos.Subtipo ACOPLAMIENTO PRINCIPALES ACCIONES Y EFECTOS

H1 Fosfolipasa C(aumento de IP3y DAG)

Contraccin de msculos lisos bronquiale intestinal.

Aumento de permeabilidad capilar. Vasodilatacin por aumento de laliberacin de NO (xido ntrico) delendotelio.

Prurito y dolor. Liberacin de catecolaminas en mdula

adrenal.H2 Adenilciclasa

(aumento de AMPc) Aumento de secrecin de CLH y pepsina

en estmago. Vasodilatacin. Inhibicin de liberacin de prolactina. Inhibicin de la citotoxicidad de

linfocitos T. Inhibicin de la activacin de

neutrfilos. Inhibicin de la produccin de

linfoquinas. Inhibicin del quimiotactismo de los

neutrfilos. Hipotermia. Efectos inotrpico, cronotrpico y

batmotrpico positivos en miocardio.H3 Modulacin de la liberacin de

neurotransmisores en sistema nerviosocentral y tejidos perifricos.


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Un paso secundario en el metabolismo de la histamina es su transformacin en imidazol-4-acetaldehdo por accin de la diamino-oxidasa, producto que se transforma por oxidasas enimidazol-4-actico y finalmente por conjugacin en N-ribosil-imidazolactico.

ANTIHISTAMNICOS H1

Los antihistamnicos H1son un conjunto de drogas que, salvo excepciones como el astemizol,se caracterizan por comportarse como antagonistas competitivos de los receptores H1. Estosfrmacos son ms efectivos en prevenir las acciones de la histamina que en revertir loscambios que ya han ocurrido como resultado de la accin de la histamina. El bloqueo de losreceptores H1en el sistema nervioso central se acompaa de un efecto sedante. De all que alos antihistamnicos H1se los clasifica habitualmente en dos grupos:

a) Antihistamnicos H1clsicos.b) Antihistamnicos H1no sedantes.

ANTIHISTAMNICOS H1CLASICOS.Los principales antagonistas H1clsicos se presentan en la tabla 3.

Tabla 3: Antihistamnicos H1clsicos.CLASE EJEMPLOS CARACTERISTICAS

Etilendiaminas PirilaminaTripelenamina

Dbiles efectos centrales,pero puede ocurrir somnolencia.frecuentes efectos adversosgastrointestinales.

Etanolaminas Difenhidramina DimenhidrinatoCarbinoxamina

A menudo muy sedantes, relati-vamente baja incidencia deEfectos adversos gastrointesti-nales.

Alquilaminas BromfeniraminaClorfeniraminaTriprolidina

Moderadamente sedantes. Aveces estimulacin del sistemanervioso central.

Fenotiazinas PrometazinaTrimeprazina

A menudo muy sedantes,marcada actividad anticolinr-

gica; tiles como antiemticosy antipruriginosos.Piperazinas Hidroxizina

MeclizinaEfecto sedante moderado aintenso. Efectos antiemticosy antivertiginoso.

Piperidinas Azatadina

Ciproheptadina

Disminuye la liberacin dehistaminay bloquea receptores H1.

Incremento del apetito y gananciade

peso

Desde el punto de vista farmacocintico estas drogas se caracterizan por:


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Se absorben bien del tubo digestivo. La concentracin pico plasmtica se alcanza en alrededor de 1 a 2 horas. La distribucin es generalizada; alcanzan el sistema nervioso central, la sangre de la

circulacin fetal y pueden ser excretados por leche materna.

La mayora de estas drogas sufre una muy amplia metabolizacin (cercana al 100%)que origina productos inactivos, principalmente por hidroxilacin.

El metabolismo es ms efectivo en nios que en adultos. Inducen enzimas microsomales hepticas, aumentando su propia biotransformacin y

el de otras drogas.

Desde el punto de vista farmacodinmico los anti-H1presentan:

En general, el comienzo de accin, a continuacin de la administracin oral, se detectaluego de 30 minutos y alcanzan el efecto mximo antes de las 2 horas.

La duracin de accin es generalmente de 3 a 6 horas (en las formulaciones deliberacin prolongada sostenida la duracin de accin puede llegar hasta las 12 horas).

El perfil de los principales efectos adversos ha sido indicado en la tabla 3 en relacin a losdiferentes grupos qumicos. Debe indicarse, no obstante, la gran variacin individual en lasmanifestaciones de estos efectos.

La sedacin puede ocurrir con el empleo de cualquier agente antihistamnico H1clsico y es,en general, el efecto adverso ms comn. Como se observa con otros efectos adversos, lasedacin puede disminuir en intensidad con el empleo continuo del frmaco. Sin embargo, enmuchas oportunidades se debe suspender la medicacin por los inconvenientes de unasomnolencia marcada durante el da que impide una actividad normal.

El grado de actividad anticolinrgica de estos frmacos es variable, produciendo sequedad demucosas, midriasis, visin borrosa, disminucin de la motilidad gastrointestinal(constipacin) y del tracto urinario (retencin urinaria en la presencia de hipertrofia

prosttica), as como palpitaciones y taquicardia.

Adems del efecto sedativo, a nivel del sistema nervioso central se pueden observar otrosefectos adversos, entre ellos: vrtigo, incoordinacin, sntomas paradjicos de estimulacintales como nerviosismo, insomnio y temblor, especialmente en nios y ancianos.

En pacientes con lesiones focales en el sistema nervioso central los anti-H1 puedendesencadenar un episodio convulsivo.Entre las interacciones medicamentosas de relevancia clnica detectadas con el empleo de losanti-H1se encuentran:

Potenciacin de los efectos depresores sobre el sistema nervioso central cuando seasocian con alcohol, hipnticos, sedantes, opiceos y ansiolticos.


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Disminucin de la efectividad de anticoagulantes orales y fenitona por el efectoinductor enzimtico a nivel microsomal heptico.

ANTIHISTAMNICOS H1NO SEDANTES.

El efecto adverso de sedacin de los anti-H1promovi la bsqueda y desarrollo de drogas conpropiedades bloqueantes de los receptores H1pero carentes de efectos centrales. Nace as estenuevo grupo de drogas cuya aplicacin clnica ha demostrado que la incidencia de sedacin es

baja (pobre penetracin a travs de barrera hematoenceflica), y con baja incidencia deefectos adversos relevantes (principalmente sequedad de boca y astenia). En los ltimos aoslos sistemas de farmacovigilancia detectaron la presencia de arritmias graves secundarias a la

prolongacin del intervalo Q-T asociadas al uso de algunos frmacos de este grupo siendo losmismos retirados del mercado (astemizol y terfenadina).Entre los principales frmacos de este grupo se encuentran:

o Loratadinao Cetirizinao Fexofenadinao Desloratadinao Epinastina

Loratadina.

Es una droga con potente actividad bloqueante H1 y de accin prolongada. Luego de laadministracin oral se absorbe bien. Sufre una metabolizacin heptica rpida y extensa queorigina metabolitos que retienen actividad anti-H1 (desloratadina) . Los efectos bloqueantes seobservan luego de 1 a 2 horas de su administracin oral y se prolongan entre 12 y 48 horas. Esuna droga muy bien tolerada y sin efectos adversos relevantes. En el embarazo se considerade clase B.

Cetirizina.

Esta droga es el metabolito activo de la hidroxizina. Presenta propiedades bloqueantes H1detipo competitivo y atraviesa pobremente la barrera hematoenceflica. Se absorbe bien luegode su administracin oral (no se modifica por la presencia de alimentos), y alcanza su pico deconcentracin plasmtica en 1 hora y no se biotransforma y se elimina como tal por orina. Elcomienzo de accin, luego de la administracin oral se observa a partir de 1 a 2 horas y se

prolonga por alrededor de 24 horas. La cetirizina presenta una muy baja incidencia desedacin, levemente superior a la detectada con placebo.

Fexofenadina.

Antihistamnico de similar potencia a los anteriores. Tiene buena biodisponibilidad oral, susefectos comienzan a aparecer luego de 1 hora de la ingesta y alcanzan su mximo efecto a las3 horas persistiendo por 12 horas. Es bien tolerada, con baja frecuencia de efectos adversosque comparte con el resto del grupo. No se han observado efectos a nivel cardiovascular.

Desloratadina

Es el metabolito activo de la loratadina, posee mayor vida media que la droga madre ycomparten los mismos efectos adversos. Se metaboliza a nivel heptico y los productos de su


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metabolizacin son inactivos. Es clnicamente comparable al resto de las drogas del grupo.

INDICACIONES TERAPEUTICAS

Las principales indicaciones teraputicas de los antihistamnicos H1son:

Afecciones alrgicas: Rinitis, conjuntivitis, prurito, etc. Dermatosis alrgicas: Urticaria aguda y crnica, angioedema. Reacciones alrgicas: Dermatitis atpica y de contacto, fiebre de heno, picaduras de

insectos, reacciones a plantas urticariantes, polinosis, enfermedad del suero, etc.

Reacciones alrgicas graves: Estas drogas se emplean como coadyuvantes de laadrenalina y los glucocorticoides en el edema de glotis y shock anafilctico.

Mal de movimiento: Se emplean preferentemente el dimenhidrinato y los derivadospiperaznicos (ciclizina y otros).

Enfermedad de Meniere: Tambin el dimenhidrinato y los derivados piperaznicos sonlos ms efectivos en esta afeccin vestibular.

Insomnio: La difenhidramina puede ser utilizada por su marcado efecto sobre elsistema nervioso central.

Farmacologia Del Aparato Respiratorio

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