Farmacologia General

5/10/2018 Farmacologia General - slidepdf.com

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SECCIÓN I:

CAPITULO 1:

-INTRODUCCIÓN A LA FARMACOLOGÍA. MARCO CONCEPTUAL. DEFINICIONES.

-MÉTODOS DE CONTRALOR DE DROGAS Y MEDICAMENTOS.

-TERATOGÉNESIS.Malgor-Valsecia

INTRODUCCIÓN

Farmacología, definida en forma general es la

ciencia de las drogas. Justamente la palabraFarmacología deriva del griego “Pharmacon” =droga y “Logos” = conocimiento. En un senti-do amplio y totalizador, Farmacología es unarama de las ciencias biológicas que estudia laacción de los agentes químicos sobre losseres vivientes. En ese sentido la acción pue-de ser beneficiosa o dañina y el ser vivientepuede ser animal o vegetal. La farmacologíade esta manera tiene un amplísimo campo deacción y está relacionada con otras discipli-nas como la bioquímica, la biofísica, la fisio-logía, la genética, la microbiología, la patolo-

gía vegetal o animal y la química-farmacéutica. Con esa amplia acepción unadroga o fármaco es toda sustancia química scapaz de inducir una reacción o cambio en elfuncionamiento celular y los tejidos vivos.En medicina sin embargo, debemos refe-rirnos a Farmacología Médica, en un con-cepto más restringido y específico. A travésde la historia de la Farmacología, parececlaro que el fin de esta ciencia, orientado alcampo médico, es la búsqueda, el hallazgo yla investigación de agentes químicos conacciones sobre los sistemas orgánicos del ser

humano. Ello con el fin práctico de proveer dedrogas o fármacos que puedan ser de utilidadpara el tratamiento de enfermedades queafecten al hombre.

La Farmacología Médica, puede entoncesdefinirse como la rama de las ciencias médi-cas que se ocupa del estudio de drogas ofármacos que se utilizan para el diagnóstico,la prevención o el tratamiento de las enferme-dades del ser humano.

Más específicamente puede definirse tam-bién, como la rama de las ciencias biomé-dicas que estudia; el origen y química de las

drogas de utilidad en medicina, sus accionesfarmacológicas, sus mecanismos de acción anivel molecular o celular, la forma como las

mismas pasan a través del organismo, susefectos adversos y sus aplicaciones terapéu-ticas.-

La importancia del conocimiento de esta ramade las ciencias médicas puede fácilmentecomprenderse si se considera que, en surelación profesional con el paciente el médicodebe resolver en definitiva dos únicos y fun-damentales problemas:

1.- Hacer el diagnóstico y2.- Establecer la mejor terapéutica.

El campo de la clínica médica, clínica quirúr-gica y especialidades, para cuyo co-nocimiento son necesarias las ciencias médi-cas básicas y preclínicas, otorgan al médicolos recursos necesarios para hacer el diag-nóstico.La Farmacología por otra parte; otorga almédico las bases necesarias para llevar acabo una terapéutica eficaz. Aunque el cam-po terapéutico es amplio, ya que la terapéuti-ca puede ser quirúrgica, fisio y kinesiote-rápica, dietoterápica, etc., sin dudas la tera-

péutica farmacología es la de mayor impor-tancia y extensión en medicina humana.

Es decir que en cualquier forma de tera-péutica, es esencial el empleo de drogas aúnen aquellas formas, como la quirúrgica o die-toterápica en las que primariamente se utili-zan estos procedimientos.

Por eso el médico debe ineludiblemente co-nocer la Farmacología médica. Este profesio-nal, el médico, es el único profesional que, através de un instrumento con alcances lega-

les como es la receta tiene la atribución dehacer que un ser humano, su paciente, recibaen su organismo una sustancia química, la



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droga o fármaco, con la que posiblementenunca estuvo en contacto y la reacción puedeser beneficiosa o perjudicial para el paciente.En ambos casos la responsabilidad del médi-co es inmensa y debe ser plenamente asumi-da por el mismo. Ya no puede aceptarse, ni

moral ni jurídicamente, que el médico, a quiense otorgó esa atribución no conozca en deta-lles, que ocurre en el organismo de su pa-ciente cuando administra una droga. El efectoperjudicial que eventualmente ocurra, puedeser debido a una terapéutica farmacológicaincorrecta, ocasionada por la persistencia dela patología que afecta al paciente o la demo-ra en obtenerse la curación. O directamentepuede ocurrir efectos tóxicos dañinos al pa-ciente por la aplicación de una prescripciónirracional. En ambos casos, por omisión oignorancia, la responsabilidad médica se po-

ne en juego y debe ser asumida en plenitud.

En los últimos 40-50 años se ha producido unavance impresionante en farmacología yterapéutica. El incremento del promedio devida y las expectativas de una vida mejor delas poblaciones, observado en ese tiempo, esen gran parte consecuencia del avance men-cionado. Ha ocurrido una verdadera “explo-sión” de fármacos, evidenciada por la grancantidad de drogas con potente actividadbiológica con la que se cuenta en la actuali-

dad y por la continua producción de nuevasdrogas útiles para el tratamiento de las en-fermedades. Sin embargo resulta paradójicocomprobar que dicha profusión de drogas haocasionado grandes problemas de salud, losque son llamados ya, por algunos autores,“patología farmacológica”. Esta novel patolo-gía , una forma especial de iatrogenia se ori-gina principalmente en el desconocimiento delos aspectos fundamentales de la farmacolo-gía de las drogas utilizadas y su consecuen-cia, la aplicación de una terapéutica irracional.Las proyecciones y severidad de la iatrogenia

farmacológica adquiere día a día mayor tras-cendencia requiriéndose acciones de fárma-co vigilancia, investigación epidemiológica ydifusión sanitaria para disminuir sus efectos.

Terapéutica racional: Es éste un conceptofundamental en medicina, que debe ser inter-pretado y comprendido perfectamente portodos los profesionales con atribuciones derealizar una prescripción o receta farmacoló-gica. La terapéutica racional es un plan detratamiento en una enfermedad determinada,

basado en el conocimiento de la fisiopatologíade la enfermedad y en la farmacología de lasdrogas a administrar ( Stedman’s Medical Di-

ctionary). Si no se emplea una terapéuticaracional con frecuencia aparece la patologíafarmacológica. Veamos algunos ejemplos alrespecto:-Estudios epidemiológicos en el Hospital J.Hopkins de Estados Unidos, demostraron que

el 5% de los ingresos a un hospital generalestán relacionados con reacciones adversasa las drogas (Seil.L.G.y col.; Bull. Jhons Hop-kins Hosp. 119299, 1966).-Cada paciente durante su estadía hospita-laria recibe, en hospitales generales comotérmino medio 14 fármacos diferentes. (Cluff,L.E. y col. J.A.M.A. 188:976, 1964).-El 30% de los pacientes internados sufrenalgún tipo de reacción adversa o efectoscolaterales indeseables y el 10% de dichasreacciones revisten gravedad (Shapiro S.,INT. J. Clin. Pharmacol. 7:178, 1973). Un 3%

de las reacciones adversas graves, terminancon la vida del paciente intrahospitalario(Shapiro S., J.A.M.A., 216: 467, 1971).

El manejo incorrecto de la terapéutica farma-cológica por parte del médico, además delinnecesario riesgo y padecimientos a que lospacientes son sometidos, determinan adicio-nalmente un considerable incremento en losgastos del sistema de salud. Por ejemplo enlos Estado Unidos, el sólo aumento de 1 díaen la estadía hospitalaria (de 5 a 6 días) delos pacientes representa un gasto estimado

en 3.500 millones de dólares anuales.-

FUNDAMENTOS DE UNA TERAPÉUTICARACIONALA) Conocimiento de la fisiopatología de laenfermedad a tratar.B) Conocimiento amplio de la Farmacologíade las drogas a prescribir.

El gasto médico se incrementa además enforma muy significativa, por el uso innece-sario de fármacos que se realiza con fre-cuencia o por la utilización de fármacos deeficacia no comprobada, prescriptos por losmédicos. en nuestro país no existen estadís-ticas completas en lo referente al gasto enfármacos y drogas, la situación que ocurre enEstados Unidos puede sin dudas extrapolarsesin grandes diferencias. La realización de unaterapéutica irracional determina así, un au-mento artificial en los presupuestos de salud,una inadecuada distribución de los recursoscomo consecuencia y un deterioro de la efi-cacia del sistema de salud en perjuicio de lacomunidad.-



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Droga o Fármaco:Puede ser definida de varias formas. Unaforma general en el campo médico es la queestablece que es toda sustancia químicausada para la prevención, diagnostico o tra-

tamiento de las enfermedades del hombre.

Desde el punto de vista biológico, una drogaes toda sustancia química cuya acción escapaz de modificar, o interferir en el funciona-lismo celular y producir un efecto o respuestabiológica de las células o tejidos. El meca-nismo de acción de las drogas puede ser através de la interacción con un receptor far-macológico, un efecto enzimático o por suspropiedades físico-químicas, etc, y lasrespuestas celulares pueden ser variadas,

dependiendo del sistema celular o tejido (unarelajación de un músculo liso, el incremento ola inhibición de una secreción glandular,etc.).-

El concepto de droga o fármaco incluye enmedicina, a todas las sustancias químicasbiológicamente activas:

1) Autacoides : son agentes producidos por elpropio organismo como por ejemplo histami-na, prostaglandinas, angiotensina, serotonina,

etc.2) xenobióticos : agentes químicos extraños alorganismo que administrados son capaces deproducir efectos biológicos.

Por medicamento se entiende la forma far-macéutica o principio activo debidamenteacondicionado para su utilización por los pa-cientes. La droga o principio activo es así laparte constitutiva fundamental del medica-mento o presentación farmacéutica, que a suvez facilita su administración a los pacientes(vehículos, excipientes, correctivos, etc).

Farmacología molecular: es el estudio de laacción de los fármacos a nivel molecular. Losfármacos son moléculas químicamente biendefinidas. Introducidos en el organismo tienenla propiedad de atravesar las membranassiguiendo mecanismos establecidos, y llegaral nivel celular donde a su vez interaccionancon otras moléculas.

Para muchas drogas ya se han establecidoen la actualidad los sitios de acción activos enla molécula, la forma de combinación con las

otras moléculas celulares, y las característi-cas de la formación del complejo droga-componente celular y las acciones que se

desencadenan en el funcionamiento celular,como consecuencia de la formación del com-plejo mencionado y que constituyen en defini-tiva el efecto farmacológico. También se co-nocen en general, los cambios molecularesde la droga por la acción de enzimas (meta-

bolización o biotransformación); las formas detransporte plasmático de las moléculas de losfármacos o sus metabolitos y los mecanismosde excreción o eliminación de los mismos.Así la farmacología molecular es un co-nocimiento biológico en permanente ex-pansión.

Farmacología celular: La unidad biológicade la materia viva es la célula, que está com-puesta por una gran cantidad de moléculas,las funciones biológicas de la vida residen enla célula y los fármacos al interaccionar con la

estructura molecular de la misma puedenmodificar su funcionalismo, produciendo dife-rentes efectos celulares. El estudio de lasacciones de los fármacos a este nivel consti-tuye la farmacología celular.

SUBDIVISIONES DE LA FARMACOLOGÍA

Considerada la Farmacología como una Cien-cia Médica relativamente independiente, lamisma tiene a su vez varias ramas cuya

importancia en la práctica de la terapéutica esvariable. Estas ramas de la Farmacología sonlas siguientes:

1.Farmacognosia2.Farmacotecnia y farmacia3.Farmacocinética4.Farmacodinamia5.Farmacoquímica6. Farmacogenética7. Farmacología Clínica8. Terapéutica9. Posología10. Toxicología

La clarificación de los aspectos fundamen-tales de cada rama de la Farmacología servi-rá sin dudas para orientar al médico, hacia losaspectos más importantes relacionados conla utilización clínica de los fármacos. Resultaclaro en ese sentido, que en medicina, elestudio y conocimiento de la farmacologíatiene como objetivo fundamental la realización

de una terapéutica farmacológica racional.Del análisis de cada rama de la farmacología



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surgirán los aspectos más importantes para laterapéutica.

FARMACOGNOSIA Es la rama de la Farma-cología que estudia el origen de las drogas ofármacos. En tal sentido las drogas pueden

tener el siguiente origen:

a)Drogas vegetales: La mayoría de los fár-macos, aun hoy, se extraen o se originan enlas plantas. Los principios activos se extraende las raíces (ipecacuana, rawolfia); de lostallos (quinina); de las hojas (belladona, digi-tal); de los frutos (opiáceos) o de las flores(menta). Los fármacos extraídos son luegoaislados y purificados.

b)Drogas animales: El reino animal tambiénprovee de drogas útiles a la terapéutica.

Ejemplos pueden ser la insulina, de origenporcino o bovino; diferentes hormonas (tiroi-des, hipófisis, estrógenos, hormonas hipofisa-rias) etc.

c)Drogas minerales: Algunas drogas sonminerales y poseen importantes efectos cuan-do son administradas al ser humano.Ejemplos pueden ser el carbonato de litio(usado como psicofármaco para el síndromemaníaco depresivo o en depresiones psíqui-cas endógenas), el azufre, el sulfato de mag-nesio, etc.

d)Drogas sintéticas: La síntesis químicarepresenta actualmente la principal fuente dedrogas. Numerosas drogas tienen origen enel laboratorio químico-farmacológico como elácido acetil salicílico, numerosos otros anal-gésicos antiinflamatorios (indometacina, di-clofenac, piroxicam), también son sintetizadoslos psicofármacos neurolépticos (clorproma-zina, haloperidol), ansiolíticos (diazepam),antihipertensivos (clonidina, metildopa). Prác-ticamente en todas la familias de drogas conacciones terapéuticas existen numerosos

fármacos sintéticos, producidos directamenteen el laboratorio. El conocimiento de la es-tructura química de agentes prototipos y desus sitios de acción activos en la molécula, haposibilitado el proceso de síntesis química desucedáneos, cuyas propiedades con frecuen-cia superan a los agentes originales. Muchosfármacos son semisintéticos, son productosde modificaciones en la estructura química delas drogas naturales realizadas en el laborato-rio bioquímico - farmacológico (etinilestradiol,glucocorticoides, algunos opiáceos).

Últimamente algunos fármacos (insulina,eritropoyetina, somatotrofina, interferón, etc.)son elaborados por ingeniería genética . Estos

agentes que en general son autacoides, idén-ticos químicamente a los producidos en elorganismo humano, se denominan tambiénrecombinantes y resultan ser el producto de lasíntesis proteica inducida por la incorporacióndel gen responsable en la estructura nuclear

de microorganismos, como el colibacilo, o deotros organismos vivientes. Para el medico eltema de farmacognosia es de interéssecundario ya que la relación con la tera-péutica no es muy estrecha.

Un conocimiento básico general puede ser deutilidad en su formación científica.

FARMACOTECNIA y FARMACIA: Esta ramade la Farmacología se ocupa de la síntesis,manufactura, preparación y expendio de dro-gas. Su ejercicio se encuentra regido por

leyes específicas. Las formas farmacéuticas(pastillas, grageas, comprimidos, jarabes,aerosoles, supositorios, inyectables, cremas,pomadas, etc.) constituyen la forma en que ladroga es incluida juntamente con vehículos,excipientes, correctivos, etc., en una prepara-ción determinada, apta para su adminis-tración al paciente. Considerando el objetivoprincipal del Médico frente a los fármacos (laterapéutica) esta rama de la Farmacologíatiene también un interés secundario.

En la actualidad el progreso de la industria

farmacéutica, con un marcado desarrollocientífico y tecnológico ha ido reemplazandoprogresivamente el ejercicio profesional de lafarmacia en la preparación de los medica-mentos, ofreciéndose al médico formas far-macéuticas y presentaciones medicamento-sas con una tecnología de gran desarrolloque ofrece, en general, seguridad para laterapéutica.

FARMACOCINETICA: Comprende el estudiodel paso de las drogas a través del organis-

mo. Cinética implica movimiento, por lo queesta rama de la Farmacología se ocupa delestudio de como se mueven las moléculas delas drogas o sus metabolitos en el organismo.Sin duda esta parte de la Farmacología es deimportancia fundamental para la compresióny ejecución de una terapéutica racional. Lafarmacocinética incluye el conocimiento delos mecanismo de absorción de las drogas,como atraviesan los fármacos las membranascelulares desde las distintas vías de adminis-tración, los mecanismos de transporte plas- mático , la distribución de la droga en el orga-

nismo, como las drogas se metabolizan obiotransformación y los mecanismos deeliminación o excreción.



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El concepto de farmacocinética incluye tam-bién el conocimiento de parámetros talescomo el volumen aparente de distribución de una droga, que surge de relacionar la dosis administrada con la resultante concentración

plasmática alcanzada por una droga, dato éste útil para calcular la dosis inicial de carga,de un fármaco determinado. Otro concepto es el de clearance o aclaramiento de una drogaque puede definirse como el volumen deplasma que es aclarado o eliminado de unadroga por unidad de tiempo. También la vida media plasmática vida media de elimina- ción (T1/2) es el tiempo requerido para elimi-nar del organismo el 50% de la dosis de unfármaco administrado. Otro parámetro farma-cocinético importante es la biodisponibilidady corresponde a la cantidad de un fármaco o

fracción de la dosis administrada, que llega ala circulación en forma inalterada.

Como se mencionó precedentemente y pue-de fácilmente comprenderse, el conocimientode la farmacocinética de una droga es indis-pensable para poder llevar a cabo una tera-péutica racional. Resulta por otra parte, obvio,que quien prescribe una droga tiene obliga-ción de conocer los parámetros farmaco-cinéticos mas importantes de la misma, yaque a partir de la prescripción asume total-mente la responsabilidad de lo que ocurra con

el paciente como consecuencia de la adminis-tración de un fármaco.

En consideración a estos conceptos, el estu-dio de la Farmacocinética y sus principalesparámetros constituye una importante frac-ción de la farmacología médica.

SUBDIVISIONES DE LA FARMACOLOGÍA

1.FARMACOGNOSIADrogas vegetalesDrogas animales

Drogas mineralesDrogas sintéticas y semisintéticas

2.FARMACOTECNIA Y FARMACIAFormas farmacéuticasIndustria farmacoquímica

3. FARMACOCINÉTICAAbsorciónDistribuciónMetabolismoExcreción

Volumen aparente distribuciónClearanceVida media plasmática

Biodisponibilidad

4.FARMACODINAMIAEfectos farmacológicosMecanismos de acción

5. FARMACOQUÍMICA

6.FARMACOGENÉTICA

7.POSOLOGÍA

8.FARMACOLOGÍA CLÍNICAContralor de drogas y medicamentos. De-sarrollo de nuevos fármacos. Ensayo clí-nico. Farmacovigilancia.

9.TERAPÉUTICA

10.TOXICOLOGÍA

FARMACODINAMIA: Esta rama de la farma-cología comprende principalmente el meca-nismo de acción de las drogas y los efectosbioquímicos, fisiológicos o directamente far- macológicos que desarrollan las drogas. Elmecanismo de acción de las drogas se anali-za actualmente a nivel molecular. Es decirque la farmacodinamia comprende el estudiode como una molécula de un fármaco, o sus

metabolitos, interactúan con otras moléculasde los sistemas biológicos originando unarespuesta (acción farmacológica).

En farmacodinamia es fundamental el con-cepto de receptor farmacológico. Esta es-tructura celular ha sido plenamente identifica-da para numerosas drogas y posiblemente lamayoría de los fármacos activos actúan através de receptores específicos. Los recep-tores son estructuras celulares o intra-celulares, en el citoplasma o núcleo celular.Las drogas actúan a través de sitios activos

de sus moléculas combinándose química-mente o interaccionando con los receptoresque también poseen sitios de unión específi-cos para cada molécula de droga. La uniónde la droga con el receptor y la formación delcomplejo droga-receptor, origina la respuestacelular, que puede ser la activación de unaenzima intracelular, la apertura o cierre de uncanal operado químicamente, inhibición de unproceso metabólico intracelular, una redistri-bución intracelular de iones, un estímulo parala síntesis proteica y otros numerosos cam-bios que inducen respuestas celulares. El

resultado de la influencia ejercida es, el efectoo la acción farmacológica del fármaco .



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Principales parámetros farmacocinéticos:

1) Absorción.2) Transporte plasmático.3) Distribución.4) Metabolismo o biotransformación.5) Excreción o eliminación.6) Volumen aparente de distribución.7) Clearance.8) Vida media plasmática.9) Biodisponibilidad.

Las drogas pueden también actuar por otrosmecanismos que no incluyan la presencia dereceptores, por ejemplo, algunas drogas soninhibidores enzimáticos, otros actúan por suspropiedades físico-químicas, poder osmótico,radiactividad, capacidad de formar que latos,o uniones firmes con otras drogas o compo-nentes químicos, e incluso algunos fármacosdesencadenan sus acciones actuando enforma indirecta, como la tiramina y otrosagentes que deben sus efectos al despla-zamiento de los depósitos de catecolaminasque producen. Esta liberación de cate-colaminas es la que produce indirectamenteel efecto farmacológico.La farmacodinamia es también una rama dela farmacología que interesa especialmente almédico. Sin dudas es fácil de comprenderque el conocimiento profundo del mecanismode acción de los fármacos, facilita amplia-mente el manejo de las drogas y en conse-cuencia la realización de una terapéutica ra-cional.

FARMACOQUIMICA: Es la rama de la far-macología que estudia la relación estructuraquímica-acción farmacológica. Las drogasproducen sus efectos y desarrollan sus me-canismos de acción de acuerdo con su es-tructura, los enlaces químicos entre las molé-culas del fármaco y el receptor, por ejemplo,ocurren por afinidad química que solo se de-sarrolla entre receptores y fármacos con unaestructura química definida. De ahí la relaciónentre la estructura química y la acción farma-cológica desencadenada y porque drogas conuna constitución similar también producenefectos semejantes.

En la actualidad el conocimiento profundo dela estructura química de las drogas y lossitios activos necesarios para las uniones conlos componentes celulares ha permitido eldesarrollo de numerosas nuevas drogas porsíntesis química, muchas de ellas con mayor

actividad que el agente original. De la mismamanera agentes farmacológicos naturalesobtenidos de vegetales o animales cuya es-tructura química fue totalmente dilucidada,puede ser modificada parcialmente en el la-boratorio bioquímico farmacológico , dando

lugar a agentes con mayores acciones que ladroga natural o con menos efectos inde-seables, preservando la acción farmacológicaútil (Drogas semisintéticas).

Un ejemplo clásico de la importancia del co-nocimiento de la estructura química en rela-ción a los efectos farmacológicos-te-rapéuticos es el de los glucocorticoides su-prarrenales. Pequeñas modificaciones quími-cas de la estructura del cortisol, que es laforma natural, como metilación, deshidroge-nación o fluoración, producen profundas mo-

dificaciones en la acción farmacológica conincremento marcado de las acciones antiin-flamatorias útiles y disminuye o desaparece elefecto mineralocorticoide, que generalmentees indeseable.

La farmacoquímica es una ciencia en per-manente evolución y ha permitido a la in-dustria farmacéutica el desarrollo de una grancantidad de agentes sintéticos o se-misintéticos de gran valor terapéutico. Enfarmacología médica sin embargo solo tiene

una trascendencia relativa y en el estudio delas distintas drogas o familias de drogas lafarmacoquímica solo será considerada enrelación a la utilidad terapéutica que el cono-cimiento químico pueda poseer.

FARMACOGENÉTICA: Es la rama de la Far-macología que se ocupa del estudio de facto-res genéticos relacionados con la respuestaindividual a las drogas o fármacos. Lavariación individual en la acción de los fárma-

cos tiene en general un origen genético. Ental sentido y como una regla general, la varia-bilidad individual a los efectos de una drogaes mayor en una población heterogénea, enla que las características individuales soncontroladas por numerosos genes (herenciamultifactorial), que en una población homo-génea, con un alto grado de endogamia, en laque las características individuales heredita-rias son controladas por un único gen o unpar de genes. En este caso el individuo tieneo carece de la característica individual, sintérminos medios.

La función de los genes reside básicamenteen orientar en las células la síntesis de RNAm



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(ácido ribonucleico mensajero). El RNAm determina en los sitios celulares específicosla síntesis de determinadas cadenas polipep-tídicas, su montaje en una secuencia definiday la formación de proteínas celulares especí-ficas.

Con respecto a la acción de los fármacos ysus respuestas, varias estructuras de natu-raleza proteica desempeñan un rol fundamen-tal. De ellas por lo menos dos tienen unainterrelación directa con las drogas; el re-ceptor farmacológico y las enzimas me-tabolizantes. Es decir que estos dos factoresimportantísimos en la regulación de la acciónde las drogas están determinados genética-mente. Por eso cualquier anomalía en laconstitución o funcionamiento del aparatogenético originará importantes alteraciones en

la respuesta farmacológica. Así por ejemplola metabolización de las drogas por el meca-nismo de la acetilación tiene una determina-ción genética.

La acetilación, es un importante mecanismometabólico por el cual muchas drogas sonbiotransformadas, perdiendo su acción far-macológica con formación de un metabolitoinactivo de más fácil eliminación. En la aceti-lación interviene la enzima N-acetiltransferasa, cuya presencia en lascélulas que intervienen tiene una determina-

ción genética. Esto significa que la presenciade esta enzima en mayor o menor cantidad anivel celular hepático por ejemplo, dependede un gen determinado. Variaciones en laconstitución del aparato genético de las per-sonas, en relación con la cantidad de N-acetiltransferasa presente en las células, handeterminado que existen individuos que sonacetiladores rápidos (40-50% de europeosblancos y posiblemente latinoamericanos delsur) y acetiladores lentos (10% de los japo-neses). Los acetiladores rápidos tienen dis-ponible una mayor cantidad de la enzima

metabolizadora en comparación con los aceti-ladores lentos. Esta variación en la rapidez yextensión de la acetilación es una fuente deproblemas terapéuticos. Así por ejemplo laadministración de una droga que se metaboli-za por acetilación, a un acetilador rápido re-sulta una rápida desaparición de los efectosfarmacológicos, una menor respuesta tera-péutica y resultados menos satisfactorios enel tratamiento de la enfermedad. Con fre-cuencia el metabolito acetilado posee mayo-res acciones tóxicas que la droga original(isoniazida, sulfa, etc.). Por eso en un acetila-

dor rápido, estos tóxicos pueden ocurrir conmayor incidencia ya que se alcanzan mayores

concentraciones del metabolito en menortiempo.

En los acetiladores lentos ocurre lo contrario.Con frecuencia se observan efectos tóxicosde sobredosis con el fármaco administrado

por disminución del metabolismo. Sin embar-go los efectos terapéuticos son plenos, de-biendo disminuirse la dosis frecuentemente.El médico que es el responsable de la tera-péutica debe, sin dudas, tener en cuenta estavariación en la respuesta farmacológica de-terminada genéticamente, evaluando crítica-mente las respuestas farmacológicas de lasdrogas que se metabolizan por acetilaciónatento a modificar coherentemente las dosisde las mismas.

Son numerosas las drogas que se metabo-

lizan por acetilación, pudiendo mencionarselas siguientes de gran uso en terapéutica:Isonizada, fenelzina, hidralazina, sulfonami-das, dapsona, sulfonilureas,etc.Otras enzimas determinadas genéticamente yque pueden modificar la acción de los fárma-cos son las metiltransferasas.. Siguiendo elmismo esquema anterior los individuos pue-den clasificarse en metiladores rápidos,lentos e intermedios. Varias enzimas handemostrado la existencia de variaciones indi-viduales determinadas genéticamente, porejemplo: la COMT (catecol-o-metil-

transferasa); la TPMT o tiopurinametil-transferasa; la fenol-O-metiltransferasa; latiol-O-metiltransferasa (estudiada en la mem-brana de los eritrocitos) y la fenol-sulfo-metiltransferasa de las plaquetas.

La COMT, estudiada en niños y en adultos-presenta un polimorfismo genético y una acti-vidad bimodal. Esta es una enzima de granactividad orgánica y de gran importancia clíni-ca y fisiológica. Con respecto a la COMT, el25% presenta una actividad rápida (metilado-res rápidos) y un 50% una actividad interme-

dia (metabolizadores intermedios). La res-puesta terapéutica a las drogas que se meta-bolizan por metilación, será sin lugar a dudas,variable en relación a su potencia farmacoló-gica y a la duración de la acción, según lapersona sea un metilador rápido, lento o in-termedio.

Idiosincrasia: Los fenómenos de idio-sincrasia o de intolerancia a las drogas sepresentan en algunos pacientes en formamuy infrecuente. Estos fenómenos tienen

también una base genética en su origen. Asípor ejemplo debido a alteraciones genéticasse suele observar en algunos niños y en adul-



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tos un déficit genético de la enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa en los eritrocitos,alterándose de esta forma la concentraciónde la glucosa, disminuyendo al mismo tiempoel glutatión reducido en estas mismas células.Ambas sustancias son necesarias para man-

tener en condiciones normales la membranacelular eritrocitaria.

Las personas deficitarias presentan glóbulosrojos fácilmente hemolizables y espe-cialmente susceptibles a ciertos fármacosque actuando sobre la membrana celular deleritrocito pueden entonces desencadenarhemólisis y producir una anemia hemolíticade variada intensidad. Estas drogas puedenser ,aspirina, sulfas, cloramfenicol, etc.

Otro fenómeno de idiosincrasia se puede

observar en algunas familias en las cualesexiste un déficit determinado genéticamenteen la síntesis de la enzima pseudo-colinesterasa plasmática. Esta enzima es laencargada de metabolizar a la succinil colinaque es un agente bloqueador neuromusculary su falta impide entre otras cosas la recupe-ración de la actividad muscular respiratoriacon la producción de una apnea prolongadaque si no se asiste la respiración mecánica-mente, puede llevar a la muerte del paciente.

El cuadro puede revertirse si se administra

plasma fresco de otras personas normalesque aportaría la enzima faltante. Son estosalgunos ejemplos prácticos que nos indican laimportancia de la genética en la respuestaindividual a drogas y fármacos que debe sersiempre considerada por el médico que pres-cribe cualquier fármaco a su paciente.

TOXICOLOGÍA: La toxicología es una ramade la Farmacología que se ocupa básicamen-te de los efectos nocivos de las drogas. Estambién la ciencia de los venenos es decir

una rama que se ocupa específicamente deestudiar los efectos de sustancias que notienen aplicación terapéutica y que por el con-trario son nocivas y perjudiciales. En relacióncon los venenos, la toxicología seleccionalos antídotos más adecuados, sus vías deadministración y las dosis más efectivas.Debe considerarse que existen miles de dro-gas potencialmente venenosas en los hoga-res, supermercados, oficinas y que al entraren contacto con el ser humano, ya sea al in-gerirlos o a través de la piel, pueden ser tóxi-cos para el mismo. La toxicodinamia es, de-

ntro de la toxicología la rama que se ocupadel estudio de los mecanismos de acción delos distintos tóxicos o venenos. El médico se

enfrenta con frecuencia con problemas deenvenenamiento o intoxicaciones producidaspor estos agentes que no son de uso terapéu-tico y que sin embargo afectan marca-damente a los pacientes. Es por ello necesa-rio un conocimiento básico fundamental de

las acciones de los principales venenos otóxicos para poder brindar en su momentouna acción terapéutica racional.

La toxicología incluye en la actualidad otrosaspectos y los mismos se relacionan con losefectos tóxicos que pueden ocurrir por sobre-dosis de los fármacos en uso terapéutico ycon los llamados efectos adversos o indesea-bles de la droga.

Efectos tóxicos de las drogas de uso tera-péutico: ninguna droga es inocua por na-

turaleza. En dosis mayores a la normal cual-quier fármaco útil en terapéutica puede des-arrollar efectos tóxicos. Por eso es fundamen-tal determinar la dosis terapéutica efectiva delos fármacos en uso clínico. La determinaciónde esta dosis es justamente el campo de laPosología .

Efectos adversos o colaterales indesea-bles de las drogas: Los efectos adversosson acciones farmacológicas propias de lasdrogas en uso. Son no deseados tera-péuticamente pero inherentes a las drogas en

uso. Los efectos adversos deben ser plena-mente conocidos y valorados por el médicotratante ya que se presentarán casi inevi-tablemente. En algunas ocasiones, la intensi-dad de los efectos puede determinar la sus-pensión del tratamiento.

TERAPÉUTICA: La terapéutica es la rama delas Ciencias Médicas que se ocupa de todaslas formas de tratamiento de las distintasenfermedades. En tal sentido la terapéuticapuede ser: Dietoterápica, Fisioterápica, Kine-siterápica, Radioterápica, Quirúrgica, etc. Sin

embargo la forma más común e importantede la terapéutica es la Farmacoterapéutica oTerapéutica mediante el uso de drogas. LaFarmacoterapéutica estudia especialmente laaplicación de las drogas en las distintas en-fermedades, su posología dependiendo deformas clínicas, el desarrollo de esquemasterapéuticos, la relación del uso de las drogasen ambientes hospitalarios o comunitarios ytodos lo relacionado con la respuesta biológi-ca de los pacientes a la droga utilizada. De loexpuesto resulta muy evidente que para llevara cabo una terapéutica farmacológica racional

es indispensable un conocimiento fundamen-tal de la Farmacología de las drogas útilespara el tratamiento de las enfermedades.



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FARMACOLOGÍA CLÍNICA

La Farmacología Clínica es la ciencia queestudia la acción de las drogas en el hombre.

La Farmacología comprende la acción de lasdrogas en todas la especies, incluso en elhombre. Los resultados de los estudios far-macológicos en los animales no siempre sig-nifican que puedan ser aplicados bene-ficiosamente en el hombre. Existen variacio-nes en las repuestas a las drogas con lasdiferentes especies.La Farmacología Clínica estudia la utilidad delas drogas para el hombre además provee losmétodos científicos para la evaluación de latoxicidad o potencia de nuevas drogas parauso humano. Por supuesto este campo se ve

limitado por las dificultades inherentes a laexperimentación sobre seres humanos. Esrazonable entonces, comprender que el desa-rrollo de nuevas drogas y sus mecanismosbásicos son necesarios para los conocimien-tos de los efectos de las drogas y para llevara cabo una terapéutica racional.

El rol del farmacólogo clínico se ha ido incre-mentando en la actualidad, incluyendo entresus funciones la de Farmacovigilancia porejemplo, para promover el uso correcto de lasdrogas de acuerdo a sus indicaciones especí-

ficas. El farmacólogo clínico también analizaen los establecimientos asistenciales la inci-dencia médico-social del uso indiscrimi-nado de drogas y el costo del mismo, ade-más de la utilización de fármacos de eficaciano reconocida.

En la actualidad, la producción de nuevasdrogas esta sujeta a métodos científicos per-fectamente reglados y antes que una nuevadroga sea usada clínicamente en gran escala,debe pasar por una serie de etapas experi-

mentales claramente definidas y que tienenpor objeto la caracterización definitiva de unanueva droga.Como puede observarse toda droga debepasar por cuatro etapas antes que su usopueda generalizarse.

La etapa 1 : Es bioquímica, biofísica y farma-cológica y en ella se hace el estudio generalde las propiedades básicas de las drogas, enlo referente a vías y mecanismos de absor-ción, distribución, biotransformación y excre-ción. También se trata de determinar a nivel

experimental, el mecanismo de acción, esta-bleciéndose la dosis efectiva media, la máxi-ma efectividad y la potencia de la droga.

La etapa 2: Se refiere sobre todo a toxicidadde las drogas. El estudio abarca lo referente atoxicidad aguda con la determinación de lasdosis letal media, el índice terapéutico, deseguridad, etc. También abarca estudios refe-

rentes a toxicidad subaguda, crónica y espe-cial, interesando sobre todo los efectos tera-péuticos, cancerígenos y antifertilidad de lasdrogas.

En la siguiente tabla se encuentran es-quematizadas las etapas mencionadas:

MÉTODO DE CONTRALOR DE DROGAS YMEDICAMENTOS:

ETAPA 1Farmacología básica experimental (Datosbioquímicos y farmacológicos)

ETAPA 2a.Toxicidad aguda: DL50, DE50, Índice Tera-péutico y de seguridad, etc.b.Toxicidad subagudac.Toxicidad especial: 1>Efectos teratóge-nicos, 2>Efectos cancerígenos, 3>Efectosantifertilidad.d.Toxicidad crónica.

ETAPA 3Evaluación Clínica:

FASE 1: Personas normales

FASE 2: Enfermos individualesFASE 3: Pacientes en grupos

ETAPA 4a. Autorización para su uso generalizado anivel comercial.b.Información sobre reacciones adversas.c.Estudios crónicos.

Estos estudios experimentales se deben rea-lizar en animales de laboratorio, entre espe-cies diferentes, de las cuales por lo menosuna debe ser no roedor. En el presente,solamente 1 de cada 200 fármacos nuevos,cumplen los requisitos para continuar en lasetapas siguientes.

La etapa 3: La droga llega al hombre si-guiendo tres fases diferentes. En fase 1 seobservan las acciones farmacológicas y toxi-cológicas en voluntarios normales, comen-zando con una dosis que representa el 10%

de la dosis que tuvo sus efectos terapéuticosen la especie animal más sensible, e incre-mentando luego la dosis lentamente. En la



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fase 2 la droga es administrada por primeravez a un paciente afectado con la enfermedadque se quiere curar para determinar su acciónterapéutica útil. En esta fase se estudiansiempre pacientes en forma individual, nuncamás de un paciente por vez. Si se obtuvieran

resultados favorables se pasa a la fase 3 , ladroga se administra a grupos de pacientescon dosis terapéuticas máximas, estudiandoademás las dosis tóxicas, efectos colaterales,etc.-

Por supuesto que se utilizan los métodos deevaluación estadística indicados.

Lo más importante es la prueba doble ciego cruzada , donde se administran placebos ydroga activa cruzada. En esta prueba, ni elmédico que hace el control clínico, ni el pa-

ciente saben si se está administrando place-bo o droga activa.

El objetivo fundamental de esta fase es de-terminar claramente la real eficacia te-rapéutica de la droga.

La etapa 4: Si los resultados obtenidos sonfavorables, se solicita la autorización para suuso generalizado continuando la observaciónde las reacciones desfavorables a distancia yen estudios crónicos. En esta etapa los resul-tados se evalúan finalmente en grupos nume-

rosos de pacientes tratados en diferentescondiciones. Completando de esta manera lacaracterización de una determinada droga.Se estima actualmente que sólo 1 de cada10000 fármacos nuevos, que iniciaron la eta-pa 1 alcanzan finalmente el uso masivo ysobrepasan la etapa 4.

TERATOGÉNESIS EXPERIMENTAL Del cuadro general de contralor de drogas ymedicamentos y con el objeto de ejemplificaracerca del tipo de metodología que se utilizaen el contralor de drogas, nos detendremos

ligeramente en el tipo de investigaciones quese deben llevar a cabo buscando los posiblesefectos teratogénicos de las drogas.

La búsqueda de métodos con técnicas cientí-ficas adecuadas para determinar la acciónteratogénica de una nueva droga, posee unaserie de problemas de difícil solución tantoque en la actualidad no existe aún un métodoque sea científicamente satisfactorio.

Para establecer el efecto teratogénico de unadroga que será usada en clínica humana, la

investigación fue orientada a buscar previa-mente estos efectos, en animales de experi-mentación. En la actualidad se siguen tam-

bién reglas experimentales preestablecidas.Esquematizaremos a continuación los linea-mientos más importantes en TeratogénesisExperimental.

I.Elección de una especie animal sus-

ceptible: Anomalías teratogénicas pueden ser pro-vocadas experimentales en embriones devarias especies de aves y mamíferos. Porrazones prácticas se usan con mayor fre-cuencia animales pequeños de laboratorio:ratas, ratones, conejos, hamsters y gallinascon menos frecuencia son usados cobayos,gatos, perros y excepcionalmente monos. Elarmadillo debido a su similitud placentaria conlos primates es usado también con algunasventajas. La reciente explosión de interés enlos efectos teratogénicos de las drogas y la

consecuente investigación de esos efectos enforma sistemática en diferentes especiesanimales, aporta sin duda una cantidad utilí-sima de información en Teratología. Sin em-bargo debe destacarse que no puede prede- cirse con absoluta seguridad, a partir del efec- to teratogénico de una droga en una especie animal, que efecto tendrá en otra especie.

En ese sentido puede mencionarse por ejem-plo a la cortisona que produce paladar hendi-do en ratones y conejos pero no en la rata. Enesta misma especie, la rata la talidomida no

produce efectos teratógenos, que sí son pro-ducidos en ratones y conejos y también enotras especies.

II. Número de especies animales: Debido a diferencias en la sensibilidad a losefectos teratogénicos de las drogas es impor-tante investigar estos efectos en varias espe-cies animales. De acuerdo a medidas de se-guridad establecidas por Organismos Técni-cos de Control en algunos países,. Franciapor ejemplo, las drogas nuevas deben ensa-yarse en por lo menos tres especies diferen-

tes de animales de experimentación. En al-gunos casos se ha demostrado incluso, unadiferencia en la sensibilidad a teratógenosconocidos, en diferentes cepas de la mismaespecie animal.

En cualquier caso, se debe destacar que losresultados obtenidos no pueden extrapolarsea la clínica humana con absoluta seguridad,debiendo procederse con cautela en casos deresultados negativos obtenidos en otras es-pecies.

III.Número de animales: Usando teratógenos conocidos, la respuestafetal al efecto es inconstante y el porcentaje



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de malformaciones generalmente es muyalto. Por eso es esencial usar un númeroadecuado de animales de experimentación.Debe considerarse también el porcentaje demalformaciones espontáneas en la especie,en grupos controles testigos. Por lo expuesto

el número de animales debe ser tal que per-mita un análisis estadístico adecuado en losgrupos controles y a los que se administró ladroga.

El comité de Expertos del Ministerio de SaludPública de Francia, estableció que 50 anima-les sería la cantidad mínima a usar en cadagrupo de animales.

IV.Dosis usadas:Importancia de usar dosis pequeñas: Esimportante determinar los efectos de las dro-

gas con dosis pequeñas o similares a las quese utilizarán en clínica humana. Por otra parteen general, el incremento de la dosis alcanzaniveles tóxicos en el feto antes de ser tóxicapara la madre, provocando la muerte fetal conaparición del aborto o la reabsorción del em-brión. La droga tambien debe ser ensayadaen administraciones de tipo agudo y crónico.

Para ciertas drogas, el efecto teratogénico esmayor cuando se las administra súbitamentedurante un período del embarazo, que cuan-do se realizan administraciones crónicas que

comienzan antes del período de gestación.Esto es lo que ocurriría en ciertas especiesde ratas y monos Rhesus, en las que se de-mostró que la talidomida produce un númeromucho mayor cuando se administra la drogapor un corto período de tiempo durante elembarazo, que en administraciones crónicas.

En algunos casos las dosis teratogénicas deuna droga son diferentes a las terapéuticas.Puede mencionarse de nuevo a la talidomidaque produce malformaciones en el perro y elconejo en dosis tan pequeñas que carecen de

efecto sedativo.

Por esta razón, aparte de la administraciónaguda y crónica debe ensayarse la droga endiferentes dosis.

V.Elección de una vía apropiada de admi-nistración:

Es factible observar que el efecto terato-génico de una droga varía con la ruta de ad-

ministración. Por ejemplo altas dosis de vita-mina A, producen malformaciones cuando seadministra por vía oral, este efecto no se ob-

serva cuando se administra por vía subcutá-nea o intraperitoneal. La droga debe ensayar-se entonces por varias vías de administracióny con mayor intensidad por aquellas vías porlas que se hará la administración terapéutica.

VI. Observaciones durante el períodoadecuado del embarazo:

Las sustancias teratogénicas solamente tie-nen este efecto durante un período crítico dela embriogénesis es decir, el período de or-ganogénesis que para el hombre se extiendedesde el día 14 al 60 aproximadamente.Para cada especie animal, este periodo estaperfectamente establecido de manera que lainvestigacion de los posibles efectos terato-génicos de las drogas, debe efectuarse sobre

todo en este período.

VII. Precauciones experimentales: Las in-vestigaciones que se realicen acerca de eseproblema tan importante como es el de de-terminar la posible acción teratogénica de unadroga deben ser realizadas con las mejorescondiciones técnicas experimentales. Existenmuchos factores ajenos a la acción misma dela droga que son capaces de perturbar eldesarrollo fetal y que por lo tanto deben sereliminados en todos los experimentos. Por

ejemplo: Factores físicos : la hipertermia y lahipotermia intensa son capaces de provocarmalformaciones fetales, situaciones observa-das en la rata; deficiencias vitamínicas, nutri-cionales o de ciertos minerales, son causatambién de malformaciones fetales siendonumerosas las evidencias experimentales. Sehan realizado observaciones en el cerdo conrespecto a la hipovitaminosis A, demostrán-dose una acción teratogénica, hecho que fueconfirmado en otras especies animales. Ob-servaciones similares se realizaron en casosde deficiencia de vitamina B12, ácido panto-

ténico, riboflavina, deficiencias de ciertosminerales como el magnesio, o de ciertosaminoácidos como el triptófano por ejemplo.

De la misma manera los animales de ex-perimentación donde se controlará la posibleacción teratogénica de una droga debenestar libres de infecciones sobre todo lascausadas por virus como el de la rubéola porejemplo y algunos agentes patógenos comoel toxoplasma que provoca un alto índice demalformaciones fetales en la rata.

Los animales de experimentación debe sercontrolados muy cuidadosamente para reali-



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zar una evaluación exacta de la acción poten-cialmente teratógena de las drogas.

TERATOGÉNESIS EXPERIMENTAL

I. Elección de una especie animal ade-cuada

-Variaciones de sensibilidad en diferentesespecies.-Variaciones de sensibilidad en diferentescapas de la misma especie.

II. Número de especies animales

Tres como mínimo.

III. Número adecuado de animales

-Cincuenta como mínimo en cada grupo.-Grupos controles.-Grupos en tratamiento.

IV. Elección de una dosis adecuada

Importancia de las dosis pequeñas.Dosis tóxicas.Importancia de la administración aguda ocrónica.

V. Elección de la vía apropiada de adminis-tración.

VI. Observaciones en el período adecuadode embarazo:

Período de organogénesis.

VII. Precauciones experimentales.

Factores físicos.Deficiencias nutricionales.Deficiencias vitamínicas.Modificación del medio ambiente.Observaciones clínicas.

Incluso modificaciones insignificantes, comoalteraciones ambientales, o en la provisión dealimentos, o diversas situaciones de stressson capaces de provocar, actuando en elperíodo preciso, malformaciones fetales.

El mismo tipo de investigaciones complejasse realizan en cada una de las etapas des-criptas buscándose que la utilización clínicade las drogas en el ser humano, tenga elmáximo valor terapéutico y se cubran conseguridad todos los efectos perjudiciales in-

deseables que puedan ejercer al mismo tiem-po.

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