FARMACOLOGA PEDIATRICA

FARMACOLOGA PEDIATRICADRA. KATIA ARIAS V.HNN

INTRODUCCIONDesde el nacimiento hasta la edad adulta se producen una serie de modificaciones anatmicas, fisiolgicas y bioqumicas, que afectan los procesos de absorcin distribucin, metabolismo y excrecin de las drogas o frmacos y los mecanismos de accin de las drogas, la sntesis enzimtica y la produccin y distribucin de los receptores.

INTRODUCCINEstas modificaciones son mximas en la poca perinatal con grandes cambios y necesidades adaptativas que condicionan las respuestas farmacocinticas y de los receptores, cuyo desconocimiento ha llevado a numerosos fracasos teraputicos.

ELNIONOESUNADULTOPEQUEITO. Lamayoradelasveceslaprescripcinen infantesyniosserealizasobrebaseempricaenunorganismoinmaduro

La FDA (Administracin de Drogas y Alimentos de los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos), considerando la existencia de complejos cambios y diferencias en la anatoma, bioqumica y fisiologa, en el comportamiento y maduracin del SNC y numerosos sistemas orgnicos dependientes de la edad, ha dividido la poblacin peditrica en 5 grupos etarios.

FARMACOLOGAPEDITRICAGRUPOSETARIOSENPEDIATRA 1)Perodointrauterino(desdelaconcepcinal nacimiento). 2)Neonato(desdeelnacimientohasta1mes). 3)Infante(desde1meshasta2aos). 4)Nio(desde2aoshastaelcomienzodela pubertad) 5)Adolescente(desdeelcomienzodela pubertadhastalavidaadulta 13 a 18 aos

INTRODUCCIN.La consideracin del nio, en especial el recin nacido como si fuera un adulto pequeo ha producido casos de severa iatrogenia medicamentosa :

kernicterus (por sulfas),sndrome gris del RN (cloramfenicol),sorderas (por aminoglucsidos).

FARMACOCINTICALas drogas introducidas por las distintas vas de administracin en el paciente cumplen, con las siguientes etapas farmacocinticas bsicas:1-Absorcin 2-Circulacin y distribucin3-Biotransformacin y 4-Excrecin.

1- ABSORCIN:ABSORCIN:LA ABSORCIN DE UN FRMACO Y SU BIODISPONIBILIDAD EN EL ORGANISMO DEPENDE EN GRAN MEDIDA DE LA VA DE ADMINISTRACIN.

EN PEDIATRA LA VA DE ADMINISTRACIN MS UTILIZADA ES LA ORAL, POR LO QUE ES NECESARIO TENER EN CUENTA LOS SIGUIENTES ASPECTOS:

A) PH INTRALUMINAL.DESPUS DE LAS PRIMERAS 24 HORAS DE VIDA SE PRODUCE UN ESTADO DE MODERADA ACLORHIDRIA (PH DE 6-7) (PROBABLEMENTE DEBIDO A INGESTIN DE LQUIDO AMNITICO Y A LA INMADUREZ DEL SISTEMA DE SECRECIN ACIDA.

EL PH INTRALUMINAL ALCANZA LOS VALORES DEL ADULTO CERCA DE LOS 2 AOS DE EDAD

B) DIFUSIN PASIVA.DEPENDE DE LA LIPOSOLUBILIDAD Y EL GRADO DE IONIZACIN DE LOS MEDICAMENTOS, EL VACIADO DEPENDE DEL TIPO DE ALIMENTACIN (SLIDA O LQUIDA). VACIAMIENTO GSTRICO:ES PROLONGADO Y ERRTICO, NO ALCANZANDO LOS VALORES QUE SE DAN EN EL ADULTO HASTA LOS 6 A 8 MESES DE EDAD.

DURANTE LOS 2 A 4 PRIMEROS DAS DE VIDA HAY AUSENCIA DE PERISTALTISMO GSTRICO Y EL ESTMAGO SE VACA POR UNA COMBINACIN DE FACTORES COMO EL INCREMENTO DEL TONO DE LA MUSCULATURA GSTRICA, LA CONTRACCIN DEL ANTRO Y LA PRESIN HIDROSTTICA

D) VELOCIDAD DE ABSORCIN.ES MS RPIDA SI EL FRMACO EST EN FORMA LQUIDA, SIENDO ESTE TIPO DE FORMULACIONES LA PREFERIDA EN LA EDAD PEDITRICA.

E) MADUREZ DE LA MUCOSA INTESTINAL, DE LA FUNCIN BILIAR, DE LA ACTIVIDAD DE LAS ENZIMAS PANCRETICAS Y -GLUCORINIDASA.

LA FUNCIN BILIAR ES INMADURA EN EL NIO Y MS AN EN EL RECIN NACIDO, ASOCIADA A UNA ESCASA SECRECIN BILIAR Y POR CONSIGUIENTE A UNA ALTERACIN DE LA ABSORCIN DE DROGAS LIPOSOLUBLES.

HASTA LOS 4-6 MESES DE VIDA EXISTE UNA DEFICIENCIA DE LA A-AMILASA INTESTINAL, ESTO PROVOCA UNA ABSORCIN IRREGULAR E INCOMPLETA EN AQUELLOS FRMACOS QUE SE ADMINISTRAN COMO PRODROGAS Y QUE NECESITAN DE ESTA ENZIMA PARA HIDROLIZARSE A SU FORMA ACTIVA (EJEMPLO: CLORANFENICOL).

F) COLONIZACIN DEL INTESTINO POR LA FLORA MICROBIANA.LA FLORA BACTERIANA ES CAPAZ DE METABOLIZAR ALGUNAS DROGAS E INFLUIR EN SU BIODISPONIBILIDAD, AS COMO TAMBIN EN LAS SALES BILIARES.

DURANTE LA VIDA FETAL EL TRACTO GASTROINTESTINAL ES ESTRIL. LUEGO DEL NACIMIENTO SE PRODUCE LA COLONIZACIN Y SE DETECTAN BACTERIAS A LAS 4 A 8 HORAS DE VIDA.

EN EL APARATO DIIiESTIVO DE UN RECIN NACIDO DE TRMINO, ALIMENTADO A PECHO, PREDOMINAN LAS ESPECIES BACILARES(LACTOBACILLUS BIFLDUS),SI ES A BIBERN ES COLONIZADO POR BACTERIAS ANAERBICAS Y ELLACTOBACILLUS ACIDOPHILUS.

Transporte, distribucin y almacenamiento:LUEGO DE QUE EL FRMACO SE ABSORBE E INGRESA A LA SANGRE, UNA PARTE SE UNE A PROTENAS Y EL RESTO CIRCULA DE FORMA LIBRE, ESTA LTIMA FRACCIN LLEGA AL SITIO DE ACCIN DONDE PRODUCIR EL EFECTO FARMACOLGICO.

LAS DROGAS QUE SON CIDOS DBILES EN GENERAL SE UNEN A LA ALBMINA, CIDOS GRASOS Y A LA BILIRRUBINA.

MIENTRAS QUE LAS DROGAS BSICAS SE UNEN A LA-1-GLUCOPROTENA ACIDA Y EN MENOR PROPORCIN A LAS LIPOPROTENAS.LA UNIN A PROTENAS SE ENCUENTRA REDUCIDA EN NEONATOS POR DOS RAZONES:

A) LA CONCENTRACIN TOTAL DE PROTENAS ES MENOR, POR EJ. LA CONCENTRACIN DE-1-GLUCOPROTENA ESTA EN UN ORDEN DE 2-3 VECES MENOR. LAS PROTENAS PLASMTICAS RECIN ALCANZAN LOS VALORES ADULTOS ENTRE LOS 10 12 MESES DE EDAD Y

B) LAS PROTENAS TIENEN UNA CAPACIDAD MENOR DE UNIN EN NEONATOS.

INTERACCIN A NIVEL DE TRANSPORTE ES OTRA SITUACIN QUE SE SUMA A UNA FARMACOCINTICA.

YA QUE SI SE ADMINISTRAN DOS O MS DROGAS QUE COMPITEN POR EL SITIO DE UNIN DE CIERTA ENZIMA, SE PUEDE PRESENTAR UN INCREMENTO DE LA FRACCIN LIBRE DE AQUELLA DROGA QUE POSEA UNA CONSTANTE DE AFINIDAD MENOR Y EN CONSECUENCIA LLEGAR A NIVELES TXICOS

EL VOLUMEN DE DISTRIBUCIN APARENTE DE UN FRMACO (VD) AUNQUE NO ES UN VOLUMEN FISIOLGICO VERDADERO ES UN PARMETRO FARMACOCINTICO IMPORTANTE QUE PERMITE SABER LA CANTIDAD TOTAL DE FRMACO QUE HAY EN EL ORGANISMO EN RELACIN CON SU CONCENTRACIN SANGUNEA.

LA CANTIDAD DE AGUA CORPORAL TOTAL Y AGUA EXTRACELULAR ES MAYOR EN EL RECIN NACIDO, SOBRE TODO EN EL PRETRMINO.

LUEGO COMIENZA A DISMINUIR PROGRESIVAMENTE Y AS VEMOS QUE EL CONTENIDO DE AGUA EXTRACELULAR ES DEL 65% EN EL RECIN NACIDO PRETRMINO, 45% EN EL RECIN NACIDO A TRMINO, 33% A LOS 3 MESES, 28% AL AO DE VIDA Y 20% EN EL ADULTO.

ESTO DETERMINA UN MAYOR VD PARA ANTIBITICOS DEL TIPO AMINOGLICSIDO EN NIOS (COMPARADOS CON ADULTOS).

A MEDIDA QUE DISMINUYE EL AGUA CORPORAL AUMENTA EL PORCENTAJE DE GRASA CORPORAL QUE EN EL RECIN NACIDO ES DEL 12-15% DEL PESO.

EL CONTENIDO DE GRASA AUMENTA ENTRE LOS 5 Y LOS 10 AOS, PARA LUEGO DISMINUIR AL LLEGAR A LOS 17 AOS.

EN NIAS AUMENTA AL LLEGAR A LA PUBERTAD (13 AOS) Y POSEE APROXIMADAMENTE EL DOBLE DE GRASA CORPORAL EN COMPARACIN CON LOS NIOS. DROGAS QUE SON LIPOFLICAS COMO EL DIAZEPAM TIENEN UN MAYOR VD EN NIOS CON ALTA GRASA CORPORAL

Metabolismo (biotransformacin):Los frmacos para ser eliminados del organismo deben ser transformados en compuestos ms polares e hidrosolubles (metabolitos), lo que facilita su eliminacin por los rones, bilis o pulmones.

La mayora de los frmacos se metabolizan en el hgado, aunque pueden hacerlo en otros rganos tales como pulmones, rones, suprarrenales y piel. Por ello es importante conocer el grado de maduracin de la funcin heptica y entender el metabolismo heptico de un frmaco.

La actividad metablica est en general reducida en el recin nacido.

Concretamente las reacciones de biotransformacin fase I estn reducidas en el recin nacido de trmino y todava ms en el prematuro, no alcanzando los valores del adulto hasta los 2 a 3 aos de edad.

Las reacciones de hidroxilacin estn muy reducidas durante los primeros meses de edad mientras que las de desalquilacin muestran un menor grado de reduccin en relacin a lo que sucede en el adulto. Las reacciones en fase II (conjugaciones) tambin estn reducidas en el nio.

En general, la conjugacin con cido glucurnico no alcanza los valores del adulto hasta aproximadamente los 24 a 30 meses de edadpor ello las drogas que necesitan este proceso tienden a acumularse en el organismo.

El cloranfenicol administrado a las dosis habituales puede producir el sndrome gris, potencialmente mortal, como consecuencia de su deficiente metabolizacin

Excrecin:Las drogas son eliminadas del organismo en forma inalterada (molculas de la fraccin libre) o en la mayora de los casos, como metabolitos activos o inactivos.

El rion, principal rgano excretor de frmacos inicia su maduracin durante el embarazo y termina durante la primera infancia.

Las drogas se excretan por filtracin glomerular y por secrecin tubular activa, siguiendo los mismos pasos y mecanismos de los productos del metabolismo intermediario. As, las drogas que filtran por el glomrulo sufren tambin los procesos de reabsorcin tubular pasiva.

Dado que los mecanismos excretores renales no estn desarrollados por completo al nacer, ello condiciona la farmacocintica de numerosas drogas

La filtracin glomerular de un frmaco depende de la unin a protenas plasmticas (slo la fraccin libre puede filtrar), del flujo sanguneo renal y de la superficie de filtracin y dado que estos factores se modifican con la maduracin, existen importantes diferencias interindividuales.

El recin nacido de menos de 34 semanas posee menos nefrones que el recin nacido a trmino, la velocidad de filtracin y el flujo sanguneo renal recin alcanzan los valores del adulto a los 2 aos de vida.

Las drogas que se eliminan fundamentalmente por va renal (furosemida, aminoglucsidos, vancomicina), presentan vida media muy prolongada en el recin nacido.

FACTORES QUE PUEDEN AFECTARLA ABSORCIN DE DROGAS

FACTORES FISICOQUMICOS:

FACTORES FISIOLOGICOSPeso molecularpKa y grado de ionizacinCoeficiente de particin lpido-aguapH y permeabilidad de la membrana en elsitio de absorcin .Tamao de las partculasSuperficie del rea de absorcinVolumen de lquido en el sito de administracin.Presencia o ausencia de vas metablicas y/o enzimas necesarias para la bio transformacin.Determinantes del tiempo y cantidad de absorcin (vaciamiento gstrico, trnsito GI)Flujo sanguneoAfinidad de la droga por protenas plasmticas o por los tejidos.Patologas concomitantes.

Otras vas de absorcin:Absorcin rectal:LOS DATOS DISPONIBLES SOBRE LA ABSORCIN RECTAL DE FRMACOS EN NIOS SON ESCASOS, SIN EMBARGO SE HA PODIDO COMPROBAR QUE UTILIZANDO UNA FORMULACIN ADECUADA, ESTA VA PUEDE SER TAN EFICAZ COMO LA VA ORAL (DIACEPAM, PARACETAMOL,) E INCLUSO SUPERIOR (HIDRATO DE CLORAL).

SE ALCANZAN CONCENTRACIONES PLASMTICAS MXIMAS SIMILARES A LAS OBTENIDAS POR VA IV.

Absorcin intramuscular:LA VELOCIDAD Y LA CANTIDAD DE DROGA ABSORBIDA POR VA IM PUEDE SER VARIABLE DURANTE LOS PRIMEROS 15 DAS DE VIDA DEBIDO A:

1.MODIFICACIONES ADAPTATIVAS EN EL FLUJO SANGUNEO LOCAL,

2.REDUCIDA MASA MUSCULAR ESQUELTICA INSUFICIENTE CONTRACCIN MUSCULAR,

3.FRECUENTES ALTERACIONES PATOLGICAS EN ESTA ETAPA COMO INSUFICIENCIA CIRCULATORIA Y/O DISTRESS RESPIRATORIO.

Absorcin percutnea:BSICAMENTE LA ABSORCIN PERCUTNEA DE UN COMPUESTO DENTRO DE LA PIEL DEPENDE DIRECTAMENTE DEL GRADO DE HIDRATACIN DE LA PIEL Y DEL REA DE SUPERFICIE ABSORTIVA E INVERSAMENTE SE RELACIONA CON EL GROSOR DEL ESTRATO CORNEO

LOS NEONATOS SOBRE TODO PRETRMINO POSEEN ESCASAMENTE DESARROLLADO Y QUERATINIZADO EL ESTRATO CORNEO Y EL REA DE SUPERFICIE CORPORAL EN RELACIN AL PESO ES MUCHO MAYOR QUE EN EL ADULTO, ADEMS POSEEN GRAN HIDRATACIN.

TERICAMENTE SI UN RN RECIBE LA MISMA DOSIS PERCUTNEA DE UN COMPUESTO, LA BIODISPONIBILIDAD SISTMICA POR KG DE PESO CORPORAL ES 2-3 VECES MS GRANDE EN EL NEONATO.

Absorcin subcutnea:SE DESCONOCEN LOS EFECTOS DE LA MADURACIN SOBRE LA FARMACOCINTICA DE FRMACOS POR ESTA VA.

LA VA SUBCUTNEA SE UTILIZA EN NIOS PARA LA ADMINISTRACIN DE FRMACOS PARA CONTROLAR EL DOLOR EN ENFERMEDADES TERMINALES.

Absorcin por va respiratoria:EL ACCESO A LA CIRCULACIN ES RPIDO DEBIDO A LA GRAN SUPERFICIE DE ABSORCIN QUE OFRECEN LOS ALVOLOS Y LA GRAN VASCULARIZACIN DEL SISTEMA.

EN RN Y NIOS PEQUEOS HOSPITALIZADOS DEBIDO A INFECCIONES SEVERAS DEL TRACTO RESPIRATORIO INFERIOR (NEUMONAS, BRONQUIOLITIS) POR VIRUS SINCITIAL RESPIRATORIO.

DROGAS QUE DEMOSTRARONEFECTIVA ABSORCIN SISTMICALUEGO DE ADMINISTRACIN I.M. ENNEONATO

ANTIBACTERIANOS:Amikacina, Ampicilina, Penicilina G benzatnica, Carbenicilina, Ticarcilina, Oxacilina, Nafcilina, Piperacilina, Cefazolina, Cefotaxima, Ceftriaxona, Ceftazidima, Clindamicina, Gentamicina, Tobramicina, Moxalactam

AGENTES ANTITUBERCULOSOS:Isoniacida, Estreptomicina

ANTICONVULSIVANTES:Diazepam, Fenobarbital

TRANQUILIZANTES MAYORES:Clorpromazina, Prometazina. DROGAS CARDIOVASCULARES:Hidralazina, Procainamida

DIURTICOS:Acetazolamida, Furosemida, Bumetanida

ENDOCRINOS:ACTH, Cortisona, Desoxicortisona, Glucagon, Vasopresina.

OPICEOS:Meperidina, morfina.

VITAMINAS:K Y D

Circunstancias patolgicas que influyen en la absorcin:

LA HIPOXIA Y LA HIPOPERFUSIN SANGUNEA EN LOS ESTADOS DE SHOCK PUEDEN REDUCIR LA ABSORCIN DE FRMACOS.

EN EL NIO MAYOR EL HIPOTIROIDISMO AUMENTA LA ABSORCIN DE LA RIBOFLAVINA Y EL HIPERTIROIDISMO LA DISMINUYE.

FARMACODINAMIANO SE SABE CON EXACTITUD EL ESTADO DE LOS RECEPTORES FARMACOLGICOS AL NACER.

EL CONOCIMIENTO DEL ESTADO DE MADURACIN DE LOS RECEPTORES ADRENRGICOS EN ALGUNAS PATOLOGAS PODRA TENER IMPORTANCIA EN TERAPUTICA.

POR EJEMPLO EN DIVERSAS AFECCIONES NEONATALES QUE PRODUCEN UN ESTADO SEMEJANTE AL SHOCK , SIENDO IMPORTANTE CAUSA DE MORTALIDAD NEONATAL, SE UTILIZAN EN GENERAL, EXPANSORES PLASMTICOS PARA CONTRARRESTAR LA HIPOTENSIN QUE ACOMPAA A ESTOS ESTADOS.

EXISTEN ALGUNAS DIFERENCIAS FRMACO DINMICAS EN RELACIN A LA EDAD QUE AN NO HAN SIDO ELUCIDADAS, SE OBSERVA ESPECIALMENTE CON DROGAS QUE ACTAN SOBRE EL SNC.

ES BIEN CONOCIDO EL EJEMPLO DE LA EXCITACIN PRODUCIDA EN INFANTES POR LA ADMINISTRACIN DE FENOBARBITAL; LO MISMO QUE EL CONTROL DEL COMPORTAMIENTO HIPERKINTICO POR ANFETAMINA O METILFENIDINATO EN NIOS CON DISFUNCIN CEREBRAL MNIMA.

PAUTAS PARA DOSIFICACIN EN PACIENTE PEDIATRICONO SE DEBEN DE BASAR EN LA EDAD, SON MUY IMPRECISAS

SE DEBEN DE BASAR EN EL PESO O LA SUPERFICIE CORPORAL DEL NIO.

EXISTEN VARIAS FRMULAS, NINGUNA ENTERAMENTE SATISFACTORIA.

LA REFERENCIA DEL PESO ES TIL EN LOS PRIMEROS AOS: EXPRESA EN DOSIS COMO MILIGRAMOS DE MEDICAMENTO POR KG DE PESO (MG/KG)

DOSIS BASADA EN LA SUPERFICIE CORPORAL (MG/M2) SE AJUSTA MS A LA ACTIVIDAD METABLICA DEL ORGANISMO POR LO QUE RESULTAS TIL DURANTE TODA LA EDAD PEDITRICA

DOSIS= SUPERFICIE CORPORAL DEL NIO (M2) /1.75 DOSIS DE ADULTO.

LA SUPERFICIE CORPORAL SE OBTIENE A PARTIR DEL PESO Y TALLA MEDIANTE NORMOGRAMAS.

LOS RN PRESENTAN CARACTERSTICAS FARMACOCINTICAS Y DINMICAS QUE LO DIFIEREN DEL RESTO DE LA POBLACIN INFANTIL.

SE DEBE DE CONSIDERAR EN ELLOS ADEMS LA EDAD GESTACIONAL Y POSTNATAL.

NO EXISTE UNA NORMA DE CONFIAR QUE CUBRA ESTE PERIODO POR LO QUE EL ESPECIALISTA HA DE VALORAR DE ACUERDO A SU CRITERIO, EXPERIENCIA PERSONAL Y INFORMACIN SUMINISTRADA EN LA LITERATURA DEL FRMACO

Intervalos de aplicacinRN, MENORES DE 30 SEMANAS LA MEDICACIN CADA 18-24 HORAS DURANTE LA PRIMERA SEMANA DE VIDA.

RN, NACIDOS DE MENOS DE 37 SEMANAS INTERVALOS DE 12 HORAS, Y DE 1-4 SEMANAS DE VIDA CADA 8 HORAS. RN, A TRMINO DURANTE LAS PRIMERAS 48 HORAS EL INTERVALO RECOMENDADO ES DE 12 HORAS, ENTRE EL DA 3 A 14 Y CASA 6 HORAS A PARTIR DE LOS 14 DAS.

REFERENCIAS-Melmon and Morelli's , Clinical Pharmacology, Basic Principles in therapeutics.3a.edicin. 2010-Nelson. Tratado de Pediatra, 14 edicin. Vol. 1. 2002.-Yaffe S.J., Aranda J.V, Pediatric Pharmacology. therapeutics Principles in Practice. 2a.edicin. 1992.-Goldman y Gilman, Las Bases Farmacolgicasde la Teraputica. 12a. edicin. 2010.