Farmacología y aplicaciones clinicas del dantrolene

308 Volumen 65 · Nº 5 · Octubre · Diciembre 2007

ResumenEl dantrolene (DNL) es el fármaco de elección para prevenir y revertir los síntomas de la hipertermia maligna (HM); es un derivado liposoluble de la hidantoína que relaja y paraliza to-talmente al músculo esquelético. La HM es un síndrome que produce estragos fisiológicos. La identificación de los pacientes sensibles a hipertermia maligna (SHM) puede prevenir el des-encadenamiento de este síndrome evitando el uso de agentes anestésicos y relajantes que lo inducen. El dantrolene ejerce su efecto miorrelajante disminuyendo la frecuencia de reapertu-ra de los canales de calcio del retículo sarcoplásmico a través del receptor de ryanodina (RYI), disminuyendo el calcio en el sarcoplasma y de este modo la exitación-contracción, con un efecto agonista dopaminérgico. El dantrolene se metaboliza en el hígado y aunque atraviesa la barrera placentaria, no se han reportado efectos adversos en neonatos. La mortalidad de la HM, sin la administración del dantrolene era del 95 % y solo se podía hacer un tratamiento sintomático. La aplicación de este medicamento, sumado a un diagnóstico precoz y un tratamien-to específico, ha reducido la mortalidad a un 3%. El síndrome de hipertermia maligna (SHM) se presenta con: taquicardia, au-mento de CO2, taquipnea, rigidez muscular, arritmias cardíacas, acidosis respiratoria y metabólica, aumento de la temperatura corporal, tensión arterial inestable, cianosis, mioglobinuria, oli-guria y rigidez del músculo masetero (RMM). También puede ocurrir como un síndrome serotoninérgico, o ser causado por intoxicación por IMAO, anfetaminas, cocaína o CO. Se adjuntan tres casos clínicos donde se utilizó con éxito el DNL.

Dantrolene: Pharmacology and clinical uses

SummaryDantrolene (DNL) is the medication of choice to prevent and to revert the symptoms of the malignant hyperthermia (HM), it is a liposoluble derivative of the hydantoine that relaxes and para-lyzes totally the skeletal muscle. HM is a syndrome that produces physiological devastations. The identification of the sensitive pa-tients to hyperthermia malignant (SHM) can anticipate the trig-gering of these cases avoiding the use of anaesthesic and relax-ing agents who induce it. The miorelaxing effect diminishes the frequency of reopening of the calcium channels of the reticulum

Farmacología y aplicaciones clínicas del dantrolene

* Jefe de la División de Anestesiología,

Hospital de Niños R. Gutiérrez. Buenos

Aires, Argentina.

** Profesor Emeritus, Departamento de

Anestesiología, Universidad de Alabama,

Birmingham, AL. Miembro Honorario

Extranjero, Academia Nacional de Medicina,

Buenos Aires. Argentina. Ex miembro de la

Malignant Hypertermia Hot line, EE.UU.

*** Médica del Servicio de Toxicología.

Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez.

Buenos Aires, Argentina.

**** Médico asistente.

Dr. Juan Carlos Schkair*Dr. J. Antonio Aldrete**Dra. Marta Braschi***Dr. Juan Pablo Schkair****

Palabras ClaveDantrolene

Hipertermia malignaSíndrome neuroléptico

Rigidez del masetero

Inglés

ARTíCULO DE ACTUALIZACIÓN

RAA 309

sarcoplasmatic across the ryanodine receptor (RYI), diminishing the calcium in the sarcoplasma and hereby it reduce the excita-tion-contraction, resulting in agonist dopaminergic effect. DNL is metabolized in the liver. It crosses the placental barrier; never-theless adverse effects have not been reported in neonates. The mortality in the HM without the specific drug was 95%, it was pos-sible to do only symptomatic treatment. The application of this medicine, added to an early diagnosis and a specific treatment, has reduced the mortality to 3%. The syndrome of hyperthermia malignant (SHM) appears with: tachycardia, increase of CO2, taquipnea, muscular inflexibility, cardiac arrhythmias, respirato-ry and metabolic acidosis, increase of the corporal temperature, arterial unstable tension, cyanosis, mioglobinuria, oliguria and inflexibility of the masseter muscle (RMM). Also it can happen as a serotoninergic syndrome, poisoning for IMAO, anfetamines, cocaine and poisoning from CO. Three clinical cases are included where the DNL was in use successfully.

Farmacologia e aplicações clínicas do dantrolene

ResumoO dantrolene (DNL) é o fármaco de escolha para a prevenção e reversão dos sintomas da hipertermia maligna (HM); é um derivado lipossolúvel da hidantoína que relaxa e paralisa to-talmente o músculo esquelético. A HM é uma síndrome que causa enormes danos fisiológicos; a identificação dos pacientes sensíveis à hipertermia maligna (SHM) pode prevenir o desen-cadeamento dessa síndrome evitando o uso de agentes anes-tésicos e relaxantes que a induzem. O daxtrolene exerce seu efeito miorrelaxante diminuindo a freqüência de reabertura dos canais de cálcio do retículo sarcoplásmico através do recep-tor da ryanodina (RYI) e reduzindo o cálcio no sarcoplasma, e, conseqüentemente, também a excitação-contração, com efeito agonista dopaminérgico. É metabolizado pelo fígado, e apesar de atravessar a barreira placentária, não se informaram efeitos adversos em neonatos. A mortalidade da HM sem a adminis-tração de dantrolene era de 95%, e apenas era possível o trata-mento sintomático. A aplicação deste medicamento, junto a um diagnóstico precoce e tratamento específico, tem diminuída a mortalidade a 3%. A síndrome de hipertermia maligna (SHM) associa-se a: taquicardia, aumento do CO2, taquipnéia, rigidez muscular, arritmias cardíacas, acidose respiratória e metabóli-ca, aumento da temperatura corporal, tensão arterial instável, cianose, mioglobinúria, oligúria e rigidez do músculo masseter (RMM). Também pode-se apresentar como síndrome serotoni-nérgica, intoxicação por IMAO, anfetaminas, cocaína e intoxi-cação por CO. São informados três casos clínicos nos quais se utilizou o DNL.

Key WordsDantrolene

Malignant HyperthermiaSyndrome neuroleptic

Rigidity of the massete

Palavras - chaveDantrolene

Hipertermia malignaSíndrome neuroléptica

Rigidez do masseter

Portugués


IntroducciónEl dantrolene (DNL) es el fármaco de elección para prevenir y revertir los síntomas de la hiper-termia maligna. Es un derivado liposoluble de la hidantoína que relaja y paraliza al músculo es-quelético. Su solubilidad mejora con hidróxido de sodio (en ácido los cristales precipitan) y con manitol la solución es isotónica con pH 9,5 1, 2.

El peso molecular de la sal de anhídrido es 336, y el de la sal hidratada, que contiene un 15% de agua, 3½ moles, es de 399 3.

Fórmula estructural (1-[[[5-(4-nitrofenil)-2-furanil]metilene]imino]-2-4-imidazolidinedion)

O2N

OCH=N-N

O

O

NNa ·xH2O

farmacología clínica

Mecanismo de acciónEl dantrolene ejerce su efecto miorrelajante disminuyendo la frecuencia de reapertura de los canales de calcio del retículo sarcoplasmá-tico a través del receptor de ryanodina (RYI), lo que reduce el calcio en el sarcoplasma y, de esta manera, la excitación-contracción, con un efecto agonista dopaminérgico.

Este efecto parece ser más pronunciado en las fibras musculares rápidas que en las len-tas, pero generalmente afecta a ambas4, 5.Su efecto en el SNC es somnolencia, disnea y debilidad generalizada, y aunque no parece afectarlo directamente, la duración de este efecto indirecto es desconocida.

FarmacocinéticaLa absorción por vía digestiva es pobre y errá-tica (35 a 70%), y presenta el pico plasmático a las 5 horas de la ingesta, lo cual inhabilita el uso de esta vía durante la emergencia o en ca-

sos severos. La unión proteica es elevada y su vida media varía de acuerdo con la edad: en el neonato es de 20 horas. En caso de ser usado en la embarazada durante el parto, debe con-trolarse al neonato las primeras 24 horas de vida; su vida media en el paciente pediátrico es de 7 a 10 horas y en el adulto de 5 horas 6.

Por vía endovenosa, a una dosis de 1 a 2.5 mg/kg aplicada en 15 a 30 minutos, los niveles plasmáticos alcanzan 2.8 mg/ml. Su vida me-dia es de 6-12 h 7, 8.

El pH del DNL es alcalino (pH 9), por lo cual se recomienda el uso a través de una vía cen-tral para evitar la flebitis9.Se metaboliza en el hígado por diferentes mecanismos (hidroxila-ción, acetilación, reducción), generando meta-bolitos activos menos potentes que el fárma-co intacto y metabolitos inactivos. Atraviesa la barrera placentaria, aunque no se reportaron efectos adversos en neonatos, y no hay regis-tros de efectos adversos por pasaje mamario en el lactante10, 11.

Clínica experimental (animal vs. humano)La experiencia clínica en el manejo de la HM, fulminante en humanos, así como también los experimentos conducidos en los cerdos sensibles a HM, han revelado que la adminis-tración de DNL intravenoso, combinado con las medidas de apoyo indicadas, es efectivo en revertir el proceso hipermetabólico de la HM. Las diferencias conocidas entre la HM del humano y del cerdo son menores. La ad-ministración profiláctica del DNL oral o intra-venosa en cerdos sensibles a la HM atenúa o evita el desarrollo de los signos de HM en forma dependiente, según la dosis de DNL y la intensidad del estímulo disparador de la HM. La experiencia limitada en la adminis-tración de DNL oral a pacientes considerados sensibles a hipertermia maligna (SHM), agre-gada a la experiencia clínica del uso de DNL intravenoso para el tratamiento de HM y los datos derivados de los experimentos de mo-delo animal ya citados, sugieren que el DNL administrado por vía oral profilácticamente atenúa o evita el desarrollo de los signos de HM en humanos.12-14


RAA 311


IndicacionesLa hipertermia maligna es un síndrome far-macogenético de baja incidencia que apare-ce más frecuentemente entre los 2 y 21 años de vida, aunque puede desencadenarse a cualquier edad en pacientes susceptibles so-metidos a anestesia general, habiendo sido precipitada al usar algunos de los factores desencadenantes (agentes inhalatorios ha-logenados o el relajante succinilcolina). Este síndrome tiene su comienzo y desarrollo en el músculo esquelético.

La mortalidad, sin utilizar el fármaco espe-cífico era del 95%, y sólo se podía hacer trata-miento sintomático. La introducción del dan-trolene, sumado a un mejor conocimiento de la enfermedad, ha permitido su diagnóstico precoz y un tratamiento específico, con lo que la mortalidad se ha reducido a un 3% 15.

Cuadro clínicoEl comienzo de la HM es agudo y rápido. Ge-neralmente se presenta al inicio, pero puede aparecer en cualquier momento durante la anestesia, desde la inducción hasta varias ho-ras posteriores a la misma.

Los signos clínicos que aparecen son:

Taquicardia inexplicable: 86 a 200 latidos por minuto.Aumento de CO2: duplica o triplica los va-lores iniciales; tener presente que es muy significativo que en un paciente hiperventi-lado con ETCO2 de 29-30 mmHg, ésta suba bruscamente a un valor teórico práctica-mente normal de 40-50 mmHg.TaquipneaRigidez muscularArritmia cardíacaAcidosis respiratoria y metabólicaAumento súbito de la temperaturaPresión sanguínea inestableHipertensiónManchas cianóticasMioglobinuria

•

•

•

•

•

•

•

•

•

•

•

Diagnósticos diferencialesEs importante hacer inmediatamente el diag-nóstico diferencial del aumento de ETCO2 con:

Fiebre de otro origen HipermetabolismoHipoventilaciónDepresión respiratoriaDisfunción del respiradorObstrucción del circuito de ventilaciónBroncoespasmoObstrucción del tracto respiratorioEdema pulmonarColecciones pleuralesLaparoscopia

También exige un diagnóstico diferencial en el aumento de la temperatura por otras en-tidades como:

TirotoxicosisFeocromocitomaOsteogénesis imperfectaInfecciónReacción pirógenaLesión hipotalámicaSíndrome neuroléptico malignoInterrupción del uso de levodopa

Rigidez muscular del maseteroOtro síntoma a tener en cuenta es el trismo masetero, que es la rigidez de la musculatura mandibular (RMM) asociada con flaccidez de los músculos de las extremidades después de la administración de succinilcolina (fIGuRa 1). Este cuadro de rigidez masetera intensa difi-culta la intubación traqueal. En algunos casos este episodio precede a las crisis de HM.

No todas las contracturas de maseteros son indicación de suspensión de la anestesia, sólo lo son las asociadas a rigidez de otros múscu-los, los cuales son tratados como HM16, 17.

Como norma, ante todo trismo dudoso se in-dica monitoreo especial de la siguiente manera:

ETCO2

Examen de orina: eliminar hemoglobinuriaGases en sangre arterial y venosaPotasio séricoAnestesia para un paciente SHM sin hidro-carburos halogenados ni succinilcolina.

•

•

•

•

•

•

•

•

•

•

•

•

•

•

•

•

•

•

•

•

•

•

•

•


El incremento de la tensión de los múscu-los mandibulares puede ser el primer indica-dor de susceptibilidad a HM en un paciente sin historia familiar. Afecta a 1 en 100 niños de 4 a 12 años que han recibido halotano y succinil-colina, y ocurre en ambos sexos (fIGuRa 1).

Los indicadores de laboratorio de esta con-dición incluyen un aumento de la CPK, mioglo-binuria y acidosis. No suele presentarse fiebre en forma inmediata. Pacientes en los que se realiza la biopsia muscular con prueba de ca-feína-halotano, luego de la RMM de 30 a 50% positivos en la biopsia muscular, son sensibles a HM (fIGuRa 2).

-10 0 10 20 30 40 50

500

300

2000

-100

Ton

o (g

)

Contracciónespasmódica

D C E F

Tiempo (seg)

O A B

Inyección desuxametonio

Fasciculaciones

Contracturas inducidas con cafeínaEn laboratorio, el músculo normal mostró contracturas leves cuando fue expuesto a concentraciones incrementadas de cafeína. El aumento promedio en la tensión para el mús-culo normal en 22,4 mmol (milimol) de cafeína fue menor de 1,0 g (tensión). En comparación, el músculo SHM es mucho más sensible a las contracturas inducidas por la cafeína. Se ob-servaron aumentos de tensión de más de 1,0 g con 2,8 mmol de cafeína y aumentos de ten-sión en exceso de 6,0 g con 11,2 mmol de ca-feína18-20. Esta preparación se ha usado como prueba para identificar la susceptibilidad a la HM (fIGuRa 2).

El dantrolene sodium 2,5 mg/g en forma preventiva elimina las contracturas inducidas por cualquier concentración probada de cafeí-na en el músculo SHM.

Incidencia de RMMLa incidencia es tres veces más frecuente en varones que en mujeres. Los pacientes someti-dos a cirugía ortopédica tienen tres veces más incidencia de HM con RMM. La edad media que experimenta esta rigidez es de 9 años21-23.

Posología

Formas de presentaciónCápsulas: de 25-50 y 100 mgSuspensión: 5 mg/ml. Se prepara usando 20 cápsulas de DNL de 25 mg o 5 cápsulas de 100 mg más 150 mg de ácido cítrico dilui-dos en 10 ml de agua. Luego agregar agua suficiente para llegar a 100 ml. Batir bien la suspensión y llevarla a un lugar refrigerado. Su vida media es de 150 días si se la conser-va a bajas temperaturas (5 a 20 ºC).Preparación de la solución endovenosa: Cada vial se compone de un recipiente con 60 ml de agua destilada y otro que contie-ne 20 mg de DNL más 3 g de manitol.

•

•

•

Figura 2. Músculo Gracilis: Trazos de las curvas representa-tivas de las respuestas Dantrolene Sodium en el músculo normal (Curva superior) y en el músculo SHM (curva inferior) cuando fueron tratados con 2.8 mM de cafeína.

Figura 1. Representación del tono de la mandíbula después de administración de succinilcolina. (Con autorización de Leary E. Masseteric muscle spasm as a normal response to suxamethonium. Br. J Anaesth 64: 488-492, 1990.

DaNa2,5 mg/l

CAFEINA2,8 mM

NORMaL

2 Gm

MHSDaNa2,5 mg/l

CAFEINA2,8 mM

1Min


RAA 313

El compuesto reconstituido es fotosensi-ble, su estabilidad es de 6 h; precipita tanto en solución dextrosada como en solución fisio-lógica, y para conservarlo después de la re-constitución debe ser transferido a un envase plástico (fIGuRa 3) y mantenido a temperaturas de 15 a 30 ºC 24, 25.

Efectos adversosCon el uso prolongado y con dosis elevadas (su-periores a 400 mg) aparecen efectos adversos:

agudosSomnolencia, mareo, fatiga, debilidad mus-cular, mialgias, cefalea, malestar, escalo-fríos, fiebre, prurito, disfagia, trastornos del habla, convulsiones, nerviosismo, síndrome confusional, depresión, disquinesias, visión borrosa, alucinaciones, náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea. Hepatotoxicidad con dosis superiores a 400 mg, uso durante más de 2 meses concomitante con otros

•

fármacos hepatotóxicos y enfermedad he-pática previa. Hemorragia digestiva, cóli-cos, constipación, cristaluria, hematuria, incontinencia o retención urinaria, noctu-ria, polaquiuria, hipersensibilidad (derrame pleural con pericarditis), tensión arterial errática, taquicardia, disnea, flebitis, neu-tropenia, plaquetopenia, aplasia medular, ototoxicidad, dermatitis.

CrónicosOpacificación de la córnea, epífora. Colora-ción pálida y amarillenta de la piel, eritema ac-neiforme, urticaria, eccema, fotosensibilidad cutánea. Ocasionalmente presentes: alucina-ciones, confusión, desorientación, sensación de embriaguez, incoordinación, nerviosismo. Pérdida de la audición bilateral en pacientes con deterioro previo. Linfoma linfocítico, eosi-nofilia, derrame pleural y pericarditis. Síndro-me de oclusión intestinal, hepatitis crónica activa, mialgias, secuela muscular25, 26.

•

DaNTROLENE

PRESENTACIÓN

20 mg de Dantrolene3 gr. Manitol

PREPARACIÓN

Diluir c/ 60 cc Agua destilada tibia

AGITAR

DOSIS DOSIS

NOSHMProfilaxis

1 – 3 mg / Kg1 – 3 Hs. antes

HM aGuDa

2.5 mg / Kg

Repetir hasta 10 mg / Kg

MaNTENIMIENTO

1 mg / Kg / 6 Hs.durante 24 – 72 Hs.

DM= 400 mg.

Verapamilo K

Estrógenos Hepat.

Glindamicina BUN

Vecuronio BNM

Figura 3. Dantrolene: Resumen del tratamiento en la Hipertermia Maligna (HM).



Efectos adversos en la embarazadaAtonía uterina y hemorragias que no ceden con tratamientos convencionales pueden requerir histerectomía27. SobredosisInsomnio, letargia, desorientación, alucina-ciones, convulsiones, depresión respiratoria, nocturia, cristaluria, hipotensión, arritmias cardíacas.

Laboratorio de controlEn sangre se puede observar aumento de GOT, TGP, bilirrubina, fosfatasa alcalina y urea, hi-percalemia.

En orina: cristaluria y hematuria, hepatitis crónica activa, insuficiencia hepática, cirrosis.

PrecauciónEn pacientes con antecedentes de enferme-dad hepática, E.P.O.C., esclerosis lateral amio-trófica, miocardiopatía28.

Interacciones: Con verapamilo y diltiazem aumenta K, de-presión miocárdica, arritmias.Con estrógenos aumenta la hepatotoxicidad.Con clindamicina se potencia el efecto blo-queante a nivel de la placa neuromuscular.Con vecuronio se prolonga el bloqueo neu-romuscular.Con IMAO, fenotiazinas, benzodiazepinas, relajantes musculares, opioides, fenobar-bital, hidrato de cloral y alcohol se poten-cia el efecto depresor del SNC.Con teofilina se inducen convulsiones por aumento de la toxicidad de la teofilina.Con clofibrato y tolbutamida aumenta la toxicidad de las mismas.La difenilhidantoina y otros anticonvulsi-vantes no interfieren en su efecto anticon-vulsivante29.

usos:

Profilaxis de HMEl pre-tratamiento preventivo con DNL es ac-tualmente aceptado. En un paciente con episo-dio de HM, el beneficio del uso profiláctico de

•

•

•

•

•

•

•

•

•

•

DNL precisa ser evaluado en relación con los efectos colaterales y el costo. Puede ser admi-nistrado por vía oral o endovenosa; la primera es más económica, pero se necesitan 16 a 24 horas para alcanzar los niveles plasmáticos terapéuticos. Dado que uno de sus primeros efectos colaterales es la debilidad muscular, se recomienda usarlo sólo en pacientes hos-pitalizados. La vía endovenosa se utiliza con mayor frecuencia, en dosis de 2-3 mg/kg de peso administrado 15-60 minutos previos a la anestesia. En varias series se ha reportado que no se presentaron episodios de HM en pacientes SHM que no recibieron profilaxis con DNL y recibieron anestesia general sin agentes disparadores.

Tratamiento de la HM en la fase aguda:Diagnosticada la HM, se debe administrar DNL en forma inmediata: dosis de ataque de 2,5 mg/kg EV, aumentada 1mg/kg/dosis cada 5 minutos si no hay mejora hasta dosis acumu-lativa de 10 mg/kg, y en las horas posteriores a la crisis 1 mg/kg cada 6 horas para evitar la recaída durante 24 a 72 horas. Se recomienda no superar los 400 mg diarios para evitar la hepatotoxicidad, y en lo posible utilizar una vía central para evitar la flebitis o tener más de un acceso venoso.

Deben realizarse exámenes de laboratorio que incluyen CPK cada 12 horas y gases en sangre arterial para guiar el tratamiento de la hipercalemia, además de controlar mioglobi-nemia, factores de coagulación, enzimas he-páticas y BUN30-32.

Tratamiento de la HM post-crisis Luego de la fase aguda, el paciente requiere un cuidadoso monitoreo en la sala de UTI. La administración de DNL debe continuarse du-rante este período a dosis de 1 mg/kg cada 4-6 horas por un período de 24 a 72 horas. Este goteo debe administrarse protegiendo a la bolsa y el tubo de infusión de la luz. La reapa-rición del cuadro de HM puede ocurrir en un 25% de los pacientes, motivo por el cual debe continuarse la monitorización y el tratamiento durante este período33 (fIGuRa 3).


RAA 315

Otras indicaciones del uso del dantrolene

Síndrome neuroléptico malignoEl síndrome neuroléptico maligno (SNM) es una entidad poco habitual, aunque potencial-mente letal, que provoca hipertermia inducida por ciertos fármacos. Fue reportada por prime-ra vez por Delay y col.34, quienes la caracteri-zaron por cambios en el estado mental, rigidez muscular, hipertermia y disfunción autónoma. La fisiopatología no está totalmente estableci-da, sugiriéndose que la causa es un déficit de dopamina. Típicamente aparece entre los 3 y los 9 días después de iniciar el tratamiento con neurolépticos, pero también puede manifes-tarse desde el primer día hasta años después de haber recibido la medicación.

La forma de presentación y el curso del SNM son ampliamente variables, desde un debut tormentoso y potencialmente fatal a un cuadro relativamente benigno y autolimitado. Son factores predisponentes los trastornos psico-fisiopatológicos como agitación psico-motora, confusión, comportamiento desor-ganizado, catatonia, signos extrapiramidales, problemática afectiva, predisposición genéti-ca, deshidratación, estrés y fiebre, añadidos al riesgo farmacológico (dosis altas de neurolép-ticos, incremento rápido de dosificación, ad-ministración parenteral, neurolépticos depot, o de gran potencia o en asociación múltiple, uso concomitante de litio)35. Caracterizado por rigidez severa, temblor, fiebre, alteración del estado mental, disfunción autónoma, aumen-to de los niveles de creatinfosfoquinasa-CPK y del recuento leucocitario, debe incluirse en el diagnóstico diferencial de cualquier paciente que reciba neurolépticos y que desarrolle fie-bre elevada y rigidez muscular severa. Es di-fícil diferenciar el SNM de la intoxicación por litio, la encefalopatía por valproato y el delirio anticolinérgico.

El diagnóstico supone un reto, puesto que muchas otras situaciones médicas pueden ge-nerar síntomas similares, entre ellos HM. Leven-son y Fischer36 describieron los criterios diag-nósticos basados en signos y síntomas clínicos.

El diagnóstico se fundamenta en criterios clínicos apoyados en datos de laboratorio y la exclusión de otros diagnósticos potenciales. La aparición concomitante de rigidez severa y fiebre son acompañados de 2 de los 10 cri-terios menores (diaforesis, disfagia, temblor, incontinencia, alteración del estado mental, mutismo, taquicardia, tensión arterial lábil o elevada, leucocitosis y aumento de CPK). Ro-senberg y Green37 encontraron que tanto el DNL como la bromocriptina redujeron mucho el tiempo de obtención de respuesta clínica y resolución de los síntomas. Sakkas y colabora-dores38 demostraron un efecto importante so-bre la mortalidad, que declinó de 21% en suje-tos bajo cuidado de sostén, hasta 9,2% cuando se usaron agonistas de la dopamina y 10% en respuesta al DNL. Este último y los agonistas de la dopamina se han usado en combinación para tratar componentes periféricos y centra-les del SNM, aunque no hay pruebas de que la combinación ofrezca cualquier ventaja sobre uno u otro fármaco usado solo.

Sin embargo, el DNL, fármaco de elección en la HM, también reduce rápidamente la ri-gidez, la fiebre, el elevado consumo de oxí-geno y los niveles de CPK. La posología es 0,8-4 mg/kg/día cada 6 horas, por vía intrave-nosa, administrados durante 5-8 días, tiempo que puede extenderse si existen trastornos del nivel de conciencia. Las benzodiazepinas previenen al agotamiento físico y calman al paciente. La clonazapina permite restaurar el tratamiento neuroléptico. La recuperación ocurre habitualmente en 2 a 14 días. La terapia electroconvulsiva se utiliza cuando el SNM es refractario al tratamiento habitual.

La HM típica, secundaria al uso de agentes anestésicos halogenados, tiene claras dife-rencias con el SNM, tales como: a) en la HM la alteración muscular es evidente, b) es he-reditaria, c) usualmente se desarrolla minutos después del uso del agente anestésico y el debut es fulminante, d) La administración de curare y pancuronio produce flacidez muscu-lar en el SNM pero no en la HM. La reacción atropínica rara vez produce diaforesis e ines-tabilidad autónoma.



Espasticidad secundaria a injuria medular, A.C.V., esclerosis múltiple, etc.Comenzar el tratamiento con dosis diarias de 25 mg en adultos y 0,5 mg/kg por una semana, aumentando a 25 mg en adultos y 0,5 mg/kg/dosis en pacientes pediátricos cada 8 horas por 1 semana, luego a 50 mg/dosis en adultos y 1 mg/kg/dosis en pacientes pediátricos cada 8 horas por 1 semana y posteriormente a 100 mg cada 8 horas y 2 mg/kg/dosis cada 8 horas en pacientes pediátricos. La dosis máxima no debe exceder 400 mg/día. La administración del fármaco debe suspenderse si no hay me-jora en 45 días.

Otras indicaciones menos frecuentes son:Síndrome serotoninérgico. En casos de ri-gidez e hipertermia refractaria a medidas de sostén tradicional. Dosis de inicio: 1-2 mg/kg EV hasta 10 mg/kg. Dosis de man-tenimiento: 2,5 mg/kg EV cada 6 horas o 1 mg/kg/dosis cada 12 horas VO sin superar los 50 mg/dosis39.Intoxicación por I.M.a.O. En casos de rigi-dez e hipertermia refractarios a tratamien-tos de sostén clásico40.Intoxicación por anfetaminas y cocaína. En casos en que presentan rigidez e hipertermia secundarias a síndrome hipermetabólico41.Intoxicación por CO: Se utiliza como trata-miento coadyuvante 10 a 50 mg EV42.Catatonía por anfotericina B refractaria al tratamiento. Se utiliza como tratamiento coadyuvante 10 a 50 mg EV43.Tétanos. En pacientes pediátricos, dosis de 4 a 6 mg/kg/día redujeron la mortalidad44, 45.

Casos clínicosEn 1989 se publicó Experiencias en Hipertermia Maligna (HM): cinco casos tratados exitosa-mente con dantrolene sodium46.CaSO 1

Paciente de 18 años, 44 kilos, que se progra-ma para una intervención de colocación de prótesis mamaria.

Antecedentes familiaresNo refiere datos de importancia.

•

•

•

•

•

•

Antecedentes personalesNacida de pretérmino (32 semanas de EG), con peso de 2.400 kg, se mantiene durante 15 días en incubadora recibiendo cafeína por presentar apneas; al mes es dada de alta con seguimiento domiciliario y continuidad del tratamiento con cafeína.

Antecedentes quirúrgicos-anestésicosRecibió en dos oportunidades anestesia gene-ral inhalatoria (con halotano) para la realización de una resonancia magnética nuclear (RMN) de cerebro y columna completa, sin inconve-nientes.

A los 4 años de edad, 17 kilos de peso, se opera de hidromelia, realizándose:

Anestesia general inhalatoria con halotanoMonitoreo cardiorrespiratorio (TA – SatO2 – ETCO2 – ECG)Colocación y medición de potenciales evo-cados para control intraquirúrgico de acti-vidad medular.

A las 5 horas de comenzada la anestesia, la paciente comienza con taquicardia mayor a 150 latidos por minuto, aumento del ETCO2 80 mmHg, hiperventilación y aumento de la temperatura a 39 ºC.

Se realiza diagnóstico de HM e inmediata-mente se solicita DNL (el sanatorio no cuenta con él) y se instala tratamiento de soporte. Se suspende la cirugía (no se había comenza-do con la corrección medular). Se retira todo agente inhalatorio, ventilación con O2 100%, fentanilo 50 mcg.

Se implementan medios físicos para bajar la temperatura (hielo bajo las axilas); no obs-tante, la misma no desciende de 38,5 ºC. A los 15 minutos se administra DNL, 40 mg en to-tal, revirtiéndose inmediatamente el cuadro. Se traslada a la unidad de cuidados intensivos (UTI) durante 24 horas. Hemodinámicamente estable, no recibió mantenimiento post anes-

•

•

•


RAA 317

tésico de DNL. La temperatura se mantiene estable, y a las 6 horas y media hace un pico de 37,5 ºC - 37,8 ºC manteniéndose así durante 40 minutos, cuando comienza a descender sin volver a repetirse.

a los 15 años de edad es intervenida por un nevus dorsal con anestesia local (lidocaína).

a los 18 años de edad, 48 kilos de peso, se programa para la colocación de prótesis ma-maria. Se realiza examen clínico y de labora-torio prequirúrgico, de enzimas musculares y hepáticas cuyos valores fueron normales.

Se prepara el quirófano con máquina de anestesia libre de halogenados y monitoreo de TA continua no invasiva, ECG, oximetría y capnografía. Se premedica 1 hora antes de la cirugía con midazolan EV 3 mg y profilaxis con DNL 2 mg/kg.

No se detectaron efectos secundarios post-administración del fármaco.

La anestesia general fue endovenosa usando como agentes propofol-atracurium-fentanilo.

Se monitoreó presión, temperatura, ECG, oximetría y capnografía.

Se realizó en el intraoperatorio evaluación del medio interno y dosaje de enzimas mus-culares y hepáticas, siendo los valores obte-nidos normales, así como los de su estado hemodinámico.

Al finalizar la cirugía, sin inconvenientes, la paciente fue trasladada a la sala de cuida-dos post-anestésicos, donde fue controlada durante 24 horas, presentando estabilidad hemodinámica durante todo ese período. Fue dada de alta en condiciones satisfactorias.

CaSO 2

Sexo femenino.Edad 20 años.Ingreso: 07/11/2003Motivo de ingreso: Síndrome cerebeloso con ataxia, nistagmus, rigidez, abdomen agudo que progresa con depresión del sensorio e hi-pertermia.Diagnóstico de ingreso: Síndrome neurolépti-co maligno.

Antecedentes de enfermedades actuales: La paciente tenía esclerosis múltiple, que no respondió al tratamiento con Interferon α y β.

Requirió corticoterapia y desencadenó psicosis corticoidea para la cual recibió haloperidol y risperidona durante 15 días previos a la crisis.

Complicaciones:Neumonía intrahospitalaria asociada al respi-rador y coma.

Tratamiento:Dantrolene 1 mg/kg cada 6 horas por 15 días.Bromocriptina 2,5 mg cada 8 horas.Dosis actual 5 mg cada 8 horas.

Luego de completar el tratamiento durante 15 días se normalizó la CPK y retrogradó todo el cuadro del SNM.

CaSO 3

Sexo masculino. Edad: 19 añosIngreso: 31/08/2003Motivo de ingreso:

Trastornos del sensorio.Contracciones musculares generalizadas y progresivas.Hipertermia.Sudoración profusa.Deshidratación.

Diagnóstico de ingresoSospecha de sepsis.

Antecedentes de enfermedad actual: medi-cado con decanoato de haloperidol + levome-promacina + haloperidol vía oral + diperideno por enfermedad psicosomática de base, 10 días previos al ingreso.

En laboratorio de ingreso se constata fallo renal con patrón de nefritis tubular aguda CPK 300; se sospecha SNM y se comienza trata-miento con bromocriptina 5 mg cada 8 h, se hiperhidrata y alcaliniza. Se realizan controles de CPK progresando los valores a 500, 800 y 900 mg/ml.

TratamientoA los 5 días es descartada la sepsis con CPK elevada (9700) y se asume como SNM. DNL dosis de ataque 2 mg/kg y mantenimiento 1 mg/kg/dosis cada 6 horas por 15 días + brom-

•

•

•

•

•



criptina con dosis de comienzo 5 mg cada 8 horas y dosis máxima diaria 60 mg hasta el 23 de octubre.

ComplicacionesAtelectasia de base izquierda. Requirió tra-queostomía. Coma prolongado. Flebitis. Escara sacra. Fue dado de alta a los 45 días de ingreso, deambulando con seguimiento psiquiátrico.

DiscusiónEl DNL fue efectivo en el tratamiento específi-co de los tres casos expuestos. Es importante utilizar tratamiento sintomático para controlar la temperatura corporal, corregir desviacio-nes del equilibrio ácido básico y mantener la función renal47.

Aparentemente el DNL detuvo el aumento del metabolismo, y secundariamente se pro-dujo el regreso a los niveles normales de los valores de laboratorio elevados48, 49.

En el caso 1, luego de haber superado la paciente una crisis de HM y con la necesidad de someterse a una nueva anestesia general, se procedió a cumplir los protocolos estableci-dos para las pacientes sensibles de HM47, 48, 50.

Aunque en la actualidad existen opiniones en contra del uso profiláctico del DNL en el preoperatorio de pacientes sensibles, noso-tros preferimos utilizarlo en dosis de 2 mg/kg intravenoso, previa inducción anestésica, ya que en los pacientes con SHM, una dosis de 2,5 mg/kg de DNL normaliza el calcio libre mioplasmático en reposo51.

Con respecto a los casos 2 y 3 con diag-nóstico de SNM, se encontró que los neuro-lépticos inhiben la actividad de ATPasa de-pendiente de calcio y la captación de calcio dependiente de ATP, y aceleran el flujo de salida de calcio desde el retículo sarcoplas-mático aislado a partir de músculo de cerdo testigo y susceptible a HM, lo que confirma datos similares obtenidos anteriormente por otros investigadores en músculo esqueléti-co38, 40. Aun así, estos autores también sugi-rieron que las concentraciones relativamente

altas de fármaco son necesarias para alcanzar efectos que puedan reflejar acciones inespe-cíficas sobre la integridad de la membrana y la permeabilidad de la misma52.

Tanto la HM como el SNM se tratan con eficacia mediante el empleo de DNL. Esto apo-ya el elemento común de hipermetabolismo del músculo estriado en ambos trastornos; sin embargo, su efecto en la disminución de la actividad hipermetabólica es inespecífico, según se demuestra por su eficacia al tratar la hipertermia relacionada con calor ambiente y la toxicidad debida a dosis excesivas de l-as-paraginasa, teofilina y antidepresores53. Dado que la integridad de la permeabilidad de la membrana está comprometida tanto en la HM como en el SNM, la respuesta efectiva al uso del DNL confirma que su uso fue apropiado.

A propósito, el DNL es actualmente el úni-co agente específico que actúa directamente sobre el acoplamiento excitación-contracción al nivel de la fibra muscular esquelética. Su uso terapéutico, primero en cerdos y después en el hombre, ha reducido considerablemente la mortalidad en esta afección54-56.

Aspectos prácticos del almacenamiento, disponibilidad y reconstitución del dantrolenePara tratar o prevenir un episodio de HM en un paciente adulto, es imperativo tener una canti-dad suficiente del medicamento (fIGuRa 4), pues dependiendo del peso del paciente, se deberá preparar un número considerable de ampo-llas. Por ejemplo, si pesa 70 kilos, inicialmente se necesitaría una dosis de 2,5 mg/kg, o sea 175 mg. Como las botellas contienen 20 mg de DNT en polvo, se tendrían que preparar, por lo me-nos, 9 botellas (fIGuRa 5).

Antes de empezar su infusión endoveno-sa, hay que cerciorarse que en el proceso de reconstitución se lo disuelva totalmente, para administrarlo rápidamente y sin grumos.

Como se ha notado que la administración es lenta cuando ambos, el polvo y el diluyente, están a 20 ºC o menos (que son las temperatu-


RAA 319

ras usuales en los quirófanos), se ha sugerido calentarlos para no retardar el urgente inicio del tratamiento. Fue Chartrand57 quien prime-ro propuso calentar el diluyente rápidamente para lograr una dilución uniforme, lo que pue-de realizarse pasando la infusión a través de un follo sumergido en un recipiente calentado en el momento de ser administrado, tal como lo demostraron Michell y Ligton58. Quarishi et al59 notaron que se mejoraba la solubilidad si se calentaba el diluyente hasta casi 40 ºC, con lo cual se podía iniciar más rápidamente la ad-ministración.

Como se ha notado que la luz descompone al medicamento mezclado, se aconseja cubrir tanto el frasco como la línea de infusión de plástico transparente con un papel de estaño o aluminio. Se puede calentar el diluyente en un horno de microondas por 35 segundos, como sugirió Aldrete60.

En resumen, es imperativo contar con una cantidad suficiente de dantroleno para tratar estos casos de HM de inmediato. Esta disponi-bilidad se puede lograr, sin gastos extremos, manteniendo en las instituciones hospitala-rias una reserva de 12 frascos y asociándose con otros hospitales aledaños, de modo que

si se presenta un caso de hipertermia maligna inicien el tratamiento con la cantidad disponi-ble en el quirófano mientras obtienen “pres-tadas” dos o más dotes, o sea un total de 36 frascos, que permita el tratamiento completo del paciente. Si no se usan, se los devolvería, y si se emplean, se los podría devolver pos-teriormente al hospital que los cedió. Con el mismo objetivo, en clínicas donde se realice cirugía ambulatoria se debería tener a mano una dotación semejante de anestésicos inha-latorios o relajante succinilcolina, aunque es mejor evitar el stock4, 56.

ConclusionesLa HM es un síndrome que produce estragos fisiológicos en varios órganos y sistemas y puede llevar a la muerte a los pacientes suscep-tibles. La identificación de los pacientes con va-riación genética que es asociada al SHM puede prevenir el desencadenamiento de estos casos evitando el uso de agentes anestésicos y rela-jantes que la inducen. Aquellos que desarrollan el síndrome pueden ser tratados con DNL; si es administrado inmediatamente, se revierte el cuadro hipermetabólico desencadenado.

Figura 4. Instrucciones para el tratamiento de emergencia de las crisis de Hipertermia Maligna.

Figura 5. Caja conteniendo los 12 frascos de Dantrolene en polvo y los 12 frascos de diluyente.

Referencias Bibliográficas

1. NelsonTE,LinM,VolpeP.EvidenceforintraluminalCa++regulatorysitedefectinsarcoplasmaticreticulum

frommalignanthyperthermiapigmuscle.J.PharmacolExpTher .256:645-649,1991.

2. FillM,StefaniE,NelsonTE.Abnor-malhumansarcoplasmaticreticu-

lumCa++releasechannelsinmalig-nanthyperthermicskeletalmuscle.BiophysJ.59:1085-1090,1991.

3. GronertGA,MansfieldE,TheyeR.RapidlySolubleDantroleneforIn-



travenousUse.En:MalignantHy-perthermia.AldreteJA,BrittBA,(eds)Grune:Stratton,NewYork:535-536,1978.

4. LopezJR,GerardiA,LopezMJetal.Effectsofdantroleneonmio-plasmatic free (Ca++) measuredinvivoinpatientssusceptibletomalignanthyperthermia,Anesthe-siology76:711,1992.

5. LopezJR,AllenP,AlamoLet al.Dantrolenepreventsthemalignanthyperthermicsyndromebyreducingfreeintra-cellularcalciumconcentra-tioninskeletalmuscleofsusceptibleswine.CellCalcium8:385,1987.

6. WingardDW.controversiesregar-dingtheprophylacticuseofdantro-leneformalignanthyperthermia.Anesthesiology58:48990,1983.

7. FitzgibbonDC.MalignantHyper-thermia following preoperativeoraladministrationofdantrolene.Anesthesiology54.73-75,1981.

8. DuncanPG.Availabilityofdantro-lene in Canadian hospitals. CanAnaesth.SocJ.32:205-209,1985.

9. ADECAustralianDrugEvaluationCommitee.MedicinesinPregnacy–AnAustralianCategorizationofRiskofDrugUseinPregnacy,3rdedAustralianGovernmentPublishingService,Canberra,Australia;1996.

10.HouvenaeghelM,Achilli-CornesseE,Jullian-Papouin.DantroleneoralchezuneparturienteatteintedemyotoniedeSteinertetsensibleàhyperthermiemaligne.AnnFr.Anesth.Réanim.1988,7,408-411.

11. LermanJ,McLeodE,StrongA.Far-macokineticsofintravenousDan-troleneinchildren.Anesthesiology70:625629,1989.

12.Kerr DD, Wingard DW, Gatz EE:PreventionofPorcineMalignantHyperthermiabyOralDantrolene.En:MalignantHypertermia.Aldre-teJA,BrittBA,Grune:Stratton.NewYork:499-508,1978

13.AndersonIL,LipickyRJ,JonesE.DantroleneSodiuminPorcineMa-lignantHyperthermia:StudiesonIsolatedMuscleStrips:509.

14.FawcettJP,StarkG,TuckerIGetal:StabilityofDantroleneOralSuspen-sionPreparedfromCapsules.JClinPharmTher.19:349-353,1994.

15.GronertA,SchulmanSC;MottJ.Malignant Hyperthermia. In Mi-ller,R.D.:Anesthesia.NewYork.Churchill-Livingstone.3rded.Vol.1.Ch.28.P.935-56,1990.

16.Gronert GA: Malignant Hyper-thermia.Anesthesiology53:395,1980.

17. HopkinsPM.Malignanthyperther-mia:advancesinclinicalmanage-mentanddiagnosis.BrJAnaesth.2000;85:118-28.

18.DenboroughMA.CurrentConceptsoftheEtiologyandTreatmentofMalignantHyperthermia.En:Ma-lignantHyperthermia.AldreteJA,Britt BA, Grune: Stratton, NewCork1978:537-546.

19.NelsonT.Halothaneeffectsonhu-manmalignanthyperthermiaske-letalmusclesinglecalcium-releasechannels inplanar lipidbilayers.Anesthesiolog.76:588-595,1992.

20.LopezJR,AllenPD,AlamoL,etal.Myoplasmaticfree(Ca2+)duringamalignanthyperthermiaepisodeinswine.MuscleNerve.11:82-8,1988.

21.VanderSpekAF,FangWB,Ashton–MillerJAetal.TheEffectsofSuccinylcholineonMouthOpening.Anesthesiology.67:459-465,1987.

22.RojasEJ.HipertermiaMaligna.EnTextodeAnestesiologíaTeórico-Práctica.J.A.Aldrete(ed)ManualModerno.México.1126-1146,2003.

23.RosenbergH.Themalignanthyper-thermiaassociationoftheUnitedStatesandothermalignanthyper-thermiaorganizations.Anesthesio-logyClinicsofNorthAmerica.12:3,1994.

24.LearyNP,EllisFR.Massetericmus-clespasmasanormalresponseofsuxamethonium.Br.JAnaesth.64:488-492,1990.

25.SchwartzL,RockoffMA,KokaBV.Masseterspasmwithanesthesia.IncidenceandImplications.Anes-thesiology.61(6):772-775,1984.

26.KolbME,HorneML,Martz,RobertMD:DantroleneinHumanMalig-nantHyperthermia:AMulticenterStudy. Anesthesiology. 56: 254-260,1982.

27.FrickerRM,HoeraufKH,DreweJetal.SecretionofDantroleneintoBreastMilkafterAcuteTherapyofaSuspectedMalignantHyperther-miaCrisisduringCeasareanSec-tion.Anesthesiology;89(4):1023-1025,1998.

28.ChanCH.DantroleneSodiumandHepaticInjury.Neurology;40:1427-1432,1990.

29.Brinker F. Herb Contraindicatio-nsandDrugInteractions2nded.EclecticMedicalPublications,San-dy,OR;1998.

30.DenboroughMA.Currentconceptsof theetiologyandtreatmentofmalignanthyperthermia.En:Ma-lignanthyperthermia.AldreteJA,Britt BA. Grune: Stratton, NewYork.537-546,1978.

31.HacklW,MauritzW,WinklerMetal.Anesthesiainmalignanthy-perthermia-susceptible patientswithoutDantroleneprophylaxis:areportof30cases.ActaAnaesth-siolScand34:534-537,1990.

32.RosenbergH.Themalignanthyper-thermiaassociationoftheUnitedStatesandothermalignanthyper-thermiaorganizations.Anesthe-siologyClinicsofNorthAmerica.12:3,1994.

33.Malignanthyperthermiaassocia-tionoftheUnitedStates.Mana-gingMalignantHyperthermiaRiskinToday´sSurgicalEnvironment,


RAA 321

Philadelphia, PA, August 23-24,2000. Consensus Panel Recom-mendations.

34.DelayJ,PichotP,LemperiereT,etal.Unneuroleptiquemajeurnon-phenothiazineetnonreserpinique,l´haloperidol, dans le traitmentdespsychoses.AnnMéd.Psicol.118:145-152,1960.

35.Curley F, Irwin RS. Disorders ofTemperatureControl:Hyperther-mia.NeurolepticMalignantSyn-drome.IntensiveCareMedicine.H850-856,1998.

36.LevensonJL,FischerJG.Long-termoutcomeafterneurolepticmalig-nantsyndrome.JClinPsychiatry;49:154-156,1998.

37.RosenbergMR,GreenM.Neuro-lepticmalignantsyndrome.Reviewofresponsetotherapy.ArchInternMed;149:1927-1931,1989.

38.SakkasP,DavisJM,JanicakPG,etal.Drugtreatmentoftheneurolep-ticmalignantsyndrome.Psycho-pharmacolBull;27:381-384,1991.

39.SyndromeSerotoninérgico.The5MinuteToxicologyConsult.EditorRichardC.Dart,Editoresasociados:KatherineM.Hurlbut,EdwinKuff-ner,LukeYip.Lippincott.Williams&WilkinsEE.UU.2000Pág.54-55.

40.IntoxicaciónporIMAO:The5Mi-nuteToxicology.Consult.EditorRi-chardC.Dart,Editoresasociados.KatherineM.Hurlbut,EdwinKuff-ner,LukeYip.LippincottWilliams&WilkinsEE.UU.2000pp.102.

41.WeibhornF,WapplerM,FiegeM.Invitro-effectsofcocaineinskele-talmusclespecimensofpatientssuscriptible to malignant hyper-thermia.AnesthesiolintensivmednotfallmedSchmerzther.37.p.138-

143,2002.42.TenHolderJBM,SchellenRLLAM.

Dantrolenesodiumfortreatmentofcarbonmonoxidepoisoning.Br.MedJ;296:1772-1773,1988.

43.GrossMH,FulkersonWJ,MooreJ.PreventionofamphotericinB-inducedrigorsbyDantrolene.ArchInter.Med;146:1587-1588,1986.

44.AguilarBernalOR,BenderMA,LaceyME.EfficacyofDantrolenesodiuminmanagementoftetanusinchildren.JRSocMed.;79:277-281,1986.

45.FarquharI,HutchinsonA,CurranJ.Dantroleneinseveretetanus.Inten-siveCareMed.;14:249-250,1988.

46.SchkairJC,MoggiL,AlmirallME,OlaldeM.HipertermiaMalignaen5anestesiaspediátricastratadasconDantrolene.Actassupl.;170-173,1989.

47.GronertGA,MansfieldE, TheyeRA. Rapidly soluble Dantroleneforintravenoususe.SecondInter-nationalSymposiumonMalignantHyperthermia.EditedbyJAAldre-te.BABritt.NewYork,GruneandStratton,1978.pp535-536.

48.FriesenCM,BrodskyJB.DillinghamMF.SuccesfuluseoftheDantro-lenesodiuminhumanmalignanthyperthermiasyndrome:acasere-port.CanAnaesthSoc.J.26:319-321,1979.

49.GronertGA,MildeJH,TheyeRA.Dantrolene in porcine malignanthyperthermia.Anesthesiology44:488-495,1976.

50.FlewellenEH,NelsonTE.Dantro-lenedoseresponseinmalignanthyperthermia susceptible (MHS)swine: method to obtain pro-phylaxis and therapeusis. Anes-thesiology52:303-308.1980.

51.HarrisonGG.Theprophylaxis ofmalignant hyperthermia by oralDantrolenesodiuminswine.Br.J.Anaesth.49:315-317,1977.

52.LopezJR,AllenPD,AlamoL,etal.MyoplasmaticFree(Ca2+)duringamalignanthyperthermiaepissodeinswine.MuscleNerve.1988;11:82-8.

53.FreeCW,JaimonMPC:Pre-anes-theticadministrationofDantrolenesodiumtoapatientatriskfromma-lignanthyperthermia:casereport.NZmed.J88:493-494,1978.

54.ChristianAS,EllisFR,HallsalPJ.Is there a relationship betweenmassetericmusclespasmandma-lignanthyperpyrexia?BrJAnaesth.62:540-544,1989.

55.LarachMG.Standardizationofthecaffeinehalothanemusclecontrac-turetest.AnesthAnalg.69:511-5,1989.

56.RosenbergH.UnderstandingMa-lignantHyperthermia;MalignantHyperthermiaAssociationoftheUnitedStates;15,1986.

57. ChartranD.Rapidinterventionforanepisodeofmalignanthyperthermia.CanJAnaesth2003:50:104-7.

58.MichellLW,LeightonBL.Warmeddiluentspeedsdantrolenerecons-titution.CanadJAnaesth2003:50:127-30.

59.QuarishiSA,FrederickKO,BossaniMurrayW.Dantrolenereconstitu-tion;canwarmdiluentmakeadi-fference?JClinAnaesth2006:18:339-42.

60.AldreteJA.PreventinghypothermiaintraumapatientsbymicrowavewarningofIVfluids.JEmergMed.1986:3:435-442.

Aceptado: 18/10/07 Dirección postal: [email protected]


Farmacología y aplicaciones clinicas del dantrolene

Documents

Transcript of Farmacología y aplicaciones clinicas del dantrolene