Farmacologia y Toxicologia
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Introducción a la Farmacología Clínica AMA-SMIBA 02-08-2011
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Introducción a la Farmacología Clínica
AMA-SMIBA 02-08-2011
Temas a discutir• Condiciones de utilización de los medicamentos ¿Cómo resolver el uso de un medicamento? ¿Qué riesgos corren el paciente u otras personas por el
uso de un medicamento? Caracterización de los principales tipos de riesgo y su
minimización. Responsabilidad en FARMACOVIGILANCIA• Desarrollo de medicamentos• Prescripción de medicamentos• Algunos aspectos económicos y sanitarios del uso de
medicamentos
Intoxicaciones en La Plata
BAE, Panorama Económico, p.4
02-05-2008
Mirando sólo los niños…
BAE, Panorama Económico, p.4
02-05-2008
El riesgo es mayor en los más pequeños
El “buen uso” de los medicamentos
El uso de medicamentos debería basarse en el balance entre beneficio a obtener y riesgo
asociado a su empleo
Sin embargo, a veces hay problemas.
Veamos algunos ejemplos locales...
Tratamiento de bronquiolitis en Argentina
Bernztein et al Arch Argent Pediatr 2008; 106:205
Cervellino et al., Pan Am J Public Health 13:203, 2003
Cervellino et al., ibidem.
Hay casos por doquier
Por ejemplo, ¿qué evidencia tienen los productos para la tos (muchos de ellos, de venta libre)? CASI NO HAY DATOS!!!
Revisión reciente del BMJ sobre medicación para la tos de venta libre
Schroeder & Fahey, BMJ 324:329, 2002.
Revisión sistemática de antitusivos
• Buscaron ensayos comparados con placebo en Medline, Embase, Cochrane, y NHS.
• Sólo 15 ensayos con 2166 participantes.• Anti-H1 solos daban igual que placebo.• Otras alternativas, incluyendo antitusivos,
expectorantes, combinación de anti-H1 y descongestivos, y otras DABAN RESULTADOS CONFLICTIVOS!!!.
• Conclusión: NO hay evidencia para recomendar su uso en ningún caso.
¿Qué tiene que ver la Farmacología con la Terapéutica?
• Farmacología clínica: los principios por detrás del proceso de prescripción.
Vs.• Terapéutica: el proceso de realizar un
tratamiento médico
Beggs E. Clinical pharmacology essentials.The principles behind the prescribing process.
Hong-Kong, 2000, p.1
La calidad de una decisión terapéutica se mide por...
• Resultado clínico (eficacia, toxicidad, alergia, etc.)
• Estado funcional del paciente (y su modificación)
• Satisfacción global del paciente.• Costos (directos e indirectos).
Melmon & Morelli´s Clinical Pharmacology4º Edición, N.Y., 2000, p.4.
Principios de Terapéutica• Hacer un diagnóstico preciso.• ¿Es necesario un tratamiento con drogas?• Elegir la droga correcta.• Usar esa droga correctamente.• Definir los objetivos del tratamiento.• Monitorear el efecto de la droga.• Hablar al paciente acerca de la droga(s).
Beggs E. Clinical pharmacology essentials.The principles behind the prescribing process.
Hong-Kong, 2000, p.64
Principios de Terapéutica (continuación)
• Conocer y utilizar bien unas pocas drogas, más que muchas mal.
• Usar la dosis efectiva más baja, por el tiempo más corto posible.
• Evitar la sobreprescripción.• Evitar la subprescripción.• Escribir una prescripción clara, concisa, correcta y
completa.• Revisar periódicamente la terapia con drogas.
Beggs E. Clinical pharmacology essentials.The principles behind the prescribing process.
Hong-Kong, 2000, p.64
Pilares de la decisión: balance entre....
• Beneficio (medido a partir de efectividad en ensayos clínicos en diversas fases);
• Riesgo (medido en ensayos y especialmente, durante la Farmacovigilancia, en fase IV).
• Costo (directo –es decir, precio que se paga- e indirecto –costo agregado por haber tomado una decisión determinada).
En general, el determinante primario es el beneficio.
Beneficio• Efectividad: los Ensayos clínicos estiman
el “techo” del beneficio obtenible (los pacientes usuales NO son como los de los ensayos de fase II y III) necesidad de otros ensayos (por ej., los pragmáticos).
• Cuantificación: de los resultados usuales en ensayos se puede medir reducción de riesgo absoluto, reducción de riesgo relativo y número de pacientes que es necesario tratar (para beneficiar a uno)
¿Qué determina el efecto de un medicamento en un paciente?
Hay por lo menos dos componentes:
• La actividad “objetiva” de la droga, como resultado de haber alcanzado una cierta concentración en el órgano blanco.
• El efecto “placebo” y otros efectos no vinculados a sus propiedades farmacodinámicas sino a las expectativas del paciente.
Efecto Placebo
• Existe siempre, incluso en enfermedades claramente orgánicas, como el Parkinson.
• El efecto placebo es MAYOR cuanto mayor es el componente subjetivo de la dolencia en evaluación y cuanto mejor es el centro asistencial donde se efectúa un estudio.
• Problema implícito: no siempre es fácil detectar falta de eficacia asociada a defectos en la medicación, especialmente a corto plazo.
Efecto Placebo(en ensayos clínicos de antidepresivos)
Efecto placebo ES 75% DE LA RESPUESTATomado de Enserink, Science 284:238, 1999
Efecto Placebo en SNC
Painless. This is your brain on placebos. CREDIT: P. PETROVIC ET AL(Tomado de Holden, Drugs and Placebos look alikein the brain. Science 295:947, 2002.
Aumento de flujo similar en tronco cerebral y cingulus cortical rostral anterior con opiáceo y con placebo (n=9)
Placebo en Parkinson
Liberación de dopamina en estriado por placebo (PET con [11C]racloprida en un paciente con Parkinson). La menor imagen obtenida con placebo (solución fisiológica) es por ocupación de sitios de unión de racloprida por la dopamina liberada. De la Fuente Fernández et al., Lancet Neurol 1:85, 2002.
The placebo response: its putative role as a functional salutogenic
mechanism of the central nervous system.
Kradin RL.Perspect Biol Med. 2004; 47:328-38.
Department of Medicine, Massachusetts General Hospital, Boston 02114, USA.
¿Cómo cambió el concepto?• Históricamente, ha sido visto como la base
de la terapéutica “premoderna”.• Frecuentemente usado como procedimiento
seguro, pero no científico, para aliviar síntomas.
• Actualmente, muchos médicos lo consideran un mero elemento de confusión al analizar ensayos clínicos.
• Probablemente todas estas interpretaciones dejan de considerar los aspectos centrales de qué es y cómo actúa.
Continuación...• La controversia persiste pero está cambiando..• Crecientemente se ve el placebo como poniendo en
evidencia un mecanismo salutogénico funcional del cerebro.
• El marco teórico involucra elementos del modelo neurobiológico del self de Edelman y la teoría de atractores.
• El trabajo concluye que las respuestas al placebo se enraízan en la complejidad de las interacciones mente-cuerpo y que los mecanismos fisiológicos subyacentes pueden ser dilucidados mediante métodos que examinen directamente la actividad cerebral como base de las experiencias subjetivas.
El modeloBiological organisms (specifically animals) are the beings that seem to have minds. So it is natural to make the assumption that a particular kind of biological organization gives rise to mental processes.
However, by "biology" Edelman means: the sheer staggering complexity of biological systems such as the brain; the consideration of the historical component of individuals' developmental (both in evolution of the species, and the idiosyncratic growth of each individual); and embodiment, or how the mind evolves and grows in interaction with an equally staggeringly complex, open-ended environment containing other minds.
In this model, the self-conscious mind has various evolutionarily determined value systems, and feedback loops between them, the categorization of inputs, and language centres. He claims that language is necessary for self-consciousness. (I don't understand while he feels it had originally to be a spoken one.)
Incertidumbre en la
comprensión de efectosEl experimento en a sugiere erróneamente que la droga es superior al placebo, pero al administrarse sin conocimiento (b) carece de efecto!!!
Colloca & Benedetti, Nat Rev Neurosci. 2005; 6:545
Eventos tras
sugestiónEl placebo con sugestión verbal de analgesia podría reducir el dolor a través de mecanismos que usan opioides y no opioides por expectarivas y/o condicionamiento.
Colloca & Benedetti, Nat Rev Neurosci. 2005; 6:545
Placebo en depresiónTime course of regional metabolic changes in drug nonresponders (left), drug responders (middle), and placebo responders (right). Ventral striatal and orbital frontal increases are seen uniquely at 1 week (middle and right images) of both active and sham treatment in those patients that go on to show clinical response at 6 weeks. Such changes are not seen in patients who failed to respond (left image) and are no longer present in either group of responders once clinical remission has been achieved (6 week time point; bottom).
Benedetti et al., J Neurosci 25:10390, 2005
Imágenes de áreas
involucradas
a. Placebo y opioides activan las mismas áreas. b. Red cognitivo-evaluativa activada durante anticipación por placebo. c. Disminución por placebo en áreas vinculadas a transmisión del dolor.
Nomenclatura de figura previa
• aAPC, anterior anterior prefrontal cortex;
• aINS, anterior insula; • DLPFC, dorsolateral
prefrontal cortex; • OrbF, orbitofrontal
cortex; • PAG, periacqueductal
grey;
• rACC, rostral anterior cingulate cortex;
• rmAPC, rostral medial anterior prefrontal cortex;
• SPC, superior parietal cortex;
• Th, thalamusColloca & Benedetti, Nat Rev Neurosci. 2005; 6:545
Nocebo
• Por contraposición a placebo, nocebo (dañaré) alude a efectos adversos inducidos por medicación inerte.
• Mucho menos estudiado que placebo, en general ha sido evaluado revisando la rama placebo de estudios controlados o la administración de placebo a normales o encuestas de tasa de eventos adversos sin medicación.
• Se han identificado varios componentes (cont....)
Componentes del efecto nocebo
• Expectativas y sugestión (consentimiento de AAS en angina inestable en 2 ramas menciona GI y otro no, etc.).
• Condicionamiento previo (vómitos en cáncer, broncoespasmo en alérgicos, etc.).
• Características psicológicas (tendencia a la somatización, depresión o ansiedad).
• Influencias de la situación y contexto del tratamiento (presencia en los medios, atributos como nombre, color o tamaño, etc.).
Barsky et al., JAMA 287:622, 2002
Magnitud del efecto
• Incide en cualquier tratamiento.• Aproximadamente un cuarto de los pacientes
que reciben placebo en ensayos refieren eventos adversos.
• Manifestaciones más comunes: cefalea (7%), somnolencia (5%), debilidad (4%), mareos y náuseas (1% cada uno).
• Es más común en mujeres que en varones, y se piensa que es afectado por factores étnicos y culturales (aunque no hay datos al respecto).
Barsky et al., JAMA 287:622, 2002
¿Qué es el buen uso (uso racional) de los medicamentos?
Según la OMS, el Uso Racional requiere:
• Que el paciente reciba el medicamento apropiado para sus necesidades clínicas,
• En dosis que se ajusten a sus propios requerimientos,
• Por un período de tiempo adecuado• Al menor costo posible para ellos y para la
comunidad.ESTO SIGNIFICA
....
• Indicación apropiada,• Droga apropiada,• Administración, dosificación y duración
apropiadas,• Paciente apropiado,• Con información para el paciente
apropiada,• Con una evaluación apropiada.
El uso NO racional de los medicamentos puede ser
concebido como una “Enfermedad de la
Prescripción”
SUS SÍNTOMAS
• El uso de drogas, cuando no está indicada la terapia
con drogas.• El empleo de una droga equivocada, en una
condición que requiere un medicamento específico.• El uso de drogas de eficacia dudosa o no probada.• El empleo de drogas de seguridad incierta.• La incapacidad de prescribir drogas efectivas,
seguras y disponibles.• Administración, dosis o duración incorrectas.
Problemas del Uso Irracional, Boston University
Algunos ejemplos....• La sobreutilización de antibióticos y antidiarreicos para
diarreas no específicas en la infancia;• El uso indiscriminado de inyectables;• Prescripciones múltiples, o sobreprescripción;• El empleo de antibióticos para infecciones no
bacterianas, por ejemplo en vías aéreas superiores;• La falta de utilización de suplementos de hierro
disponibles para prevención de la anemia en niños;• El uso innecesario de anti-hipertensivos caros...
Boston University – INRUD y otros.
Incluso en algunos casos el beneficio es tan pequeño que para muchos médicos se hace imperceptible y/o insuficiente...
Ejemplo: Enfermedad de Alzheimer...
Nominal Benefits Seen in Drugs for Alzheimer's Disease
By DENISE GRADY Published: April 7, 2004 (Top Stories)
Cathleen McBride, 64, a retired guidance counselor and English teacher in Bridgewater, Mass., was diagnosed two and half years ago. She and her husband, Owen, do not know if know yet if the drug she has taken has made a difference.
La nota, publicada en NYT, comentaba una reunión en Johns Hopkins (marzo 2004) y decía...
The drugs now available to treat the memory and thinking problems of Alzheimer's disease have not lived up to the public's high expectations for them and offer such modest benefits on average that many doctors are unsure about whether to prescribe them.
.....
When a frustrated doctor in the audience accused a panel of experts of evading the question of whether the drugs should be prescribed, the auditorium burst into applause.
.....
Componentes del Sistema de Uso de Drogas
Importación Producción local
Hospital o
Centro de Salud
Médicos particulares y otros profesionales Farmacias o
equivalentes
El Proceso de Suministro de drogas
Comportamiento deProveedores y usuarios
Patrones de enfermedad
+
Público
Factores subyacentes en el Uso Irracional de los Medicamentos
• Manejo ineficiente
• Falta de disponibilidad de las drogas requeridas
SuministroSuministro
• Disponibilidad de drogas NO seguras
• Prescriptores no autorizados
• etc.
RegulaciónRegulación• Promoción• Aseveraciones
infundadas
IndustriaIndustria
• Falta de educación y entrenamiento
• Falta de información sobre las drogas
• Pesada carga de pacientes
• Presión para prescribir
• Generalizaciones inapropiadas
• Creencias erróneas sobre la eficacia
PrescriptoresPrescriptores• Información
errónea
• Creencias erróneas
• Incapacidad para comunicar sus problemas
PacientesPacientes
Impacto del Uso Inapropriadode los Medicamentos
Menor calidad del Tratamiento
• morbilidad• mortalidad
Desperdicio de Recursos Riesgo de
Efectos indeseados
• Los pacientes confían en drogas innecesarias
Impacto Psicosocial
• Disponibilidad disminuida
• Mayores costos • Reacciones adversas• Resistencia bacteriana
Vacunación?!
• Vacuna contra el SIDA del Dr Abalaka en Nigeria.
• Prohibida en julio de 2000 por el gobierno, por no científica, pese a haber sido usada en unos 30.000 nigerianos y, según el Dr Abalaka, haber salvado numerosas vidas (algunos jefes militares comunican 30 casos de soldados “curados”).
¿Por qué se regulan los medicamentos?
• La historia de la regulación de medicamentos es relativamente breve.
• Se incluye entre las responsabilidades del Estado en todos los países desarrollados, y así es recomendada por la OMS, debido a los problemas que representa para la salud pública la presencia de drogas inefectivas, inseguras o de mala calidad en las distintas comunidades.
Contexto de la regulación de medicamentos
Fuertemente condicionada por el cambio de paradigma en el concepto de medicamento y su calidad, desde la noción de producto casi artesanal (responsabilidad exclusiva de un profesional, el boticario/farmacéutico) a un producto tecnológico, fabricado a escala industrial
Evolución del concepto
• La historia de la regulación de medicamentos durante el siglo XX muestra que se construyó sobre los errores y accidentes detectados en el uso de medicamentos.
• Estas regulaciones son el resultado del balance entre el interés público e intereses de sectores profesionales e industriales. La tendencia en el mundo ha sido privilegiar el interés público.
Tiempos idos que no volverán...
• Hacia 1900 no había leyes para el control de los medicamentos.
• En 1906 existían alrededor de 50.000 medicamentos patentados en EEUU, muchos comercializados para TBC, diabetes, cáncer, etc. !!!!
• Se administraba corrientemente opio para trastornos menstruales, menopausia, inquietud en los niños, etc.
Propaganda de “calmante” con opio
El inicio en EEUU• A comienzos del siglo XX al menos 12 niños
murieron de tétanos tras recibir suero anti-diftérico contaminado con Clostridium tetani.
• El Congreso de EEUU sancionó en 1902 la ley de control de productos biológicos (Biologics Control Act).
• Esta ley requería inspecciones de los fabricantes y comercializadores de productos biológicos y el testeo de estos productos para verificar pureza y potencia.
Elíxir de sulfanilamida
Elixir de sulfanilamida• En septiembre y octubre de 1937 murieron 107
personas en 15 estates de EEUU por ingerir Elixir Sulfanilamide.
• El fabricante era Sam E. Massengill Company, de Bristol (TN) que fabricó una forma líquida de sulfanilamida, previamente disponible en polvo y en comprimidos.
• El químico jefe (Harold Watkins), un experto reconocido, probó sin éxito con varios solventes, incluso alcohol, y descubrió que el dietilenglicol (DEG) podía disolverla.
• Agregó colorante rojo, esencia de frambuesa, lo probó y mandó a producción, sin testeo (ya que no era obligatorio).
Continúa...
Elixir de sulfanilamida (continuación)• Se fabricaron 240 galones (1091 l) divididos en más de
1500 botellas, que se distribuyeron en farmacias, distribuidores (droguerías), médicos y agentes de ventas.
• Empezaron los muertos, por insuficiencia renal, lo que condujo a que la AMA (por denuncia de médicos) hiciera estudios con el elixir en ratas, demostrando que era tóxico..
• Una campaña masiva (forzada) permitió recuperar buena parte del elíxir. Se calcula que hubieran muerto alrededor de 4000 personas si se hubiera consumido en su totalidad.
• La compañía fue multada en US$ 26.000 (el máximo posible), Watkins fue echado y murió (aparente suicidio).
Fenobarbital y GMP
• En 1941 hubo alrededor de 300 personas afectadas (incluyendo muertos) por usar los comprimidos de sulfatiazol de una compañía, que estaban contaminados con fenobarbital.
• Ese incidente desencadenó que la FDA revisara los requisitos de fabricación y control de medicamentos, conduciendo a lo que actualmente llamamos GMP.
Efecto de Talidomida(Tomado de Perri & Hsu, Dermatol Online J. 2003;9:5)
Propaganda de
talidomida en Argentina
Cortesía del Dr Martín Seoane, ANMAT
Otro problema: falsificaciones
Falsificación: en todas partes se cuecen habas…
…….
Comunicado de prensa de la Comisión Europea del 31-05-07
CORRECCIONES DURANTE EL SIGLO XX
• Acta de drogas y Alimentos del Congreso Norteamericano (impurezas y aditivos, de 1906).
• Modificada en 1938 (aparece la FDA), exige pruebas de seguridad y autorización para comercialización.
• Reforma Kefauver (1962), con exigencia de eficacia y seguridad en ensayos clínicos,
• Acta de Genéricos (1984).• Acta de Modernización de la FDA (1997)
Situación en Argentina
Regulaciones
• Fines del s. XIX hasta los años ’40: Ministerio de Interior (Departamento Nacional de Higiene, con su Dirección de Química y dependencias relacionadas).
• Marco legal: ley 4687 (Reglamentación del ejercicio de la Farmacia, sancionada el 11-09-1905).
• En su art. 9º establece que el P.E., mediante el Dpto Nacional de Higiene, reglamentará la elaboración y expendio de drogas, sueros, vacunas y demás agentes curativos, preventivos y de diagnóstico....
El caso de la especialidad “Te del Abate Hamón”
• El 18-01-38, el Dpto Nacional de Higiene denegó autorización de venta del producto “Te del Abate Hamón”, en base a lo dictaminado por la Comisión de Especialidades, por considerarlo una expresión de engaño y curanderismo.
• El dictamen y su ratificación por el Procurador General de la Nación ilustran muchos puntos de la evaluación en esos días. (Boletín Sanitario del Dpto Nacional de Higiene, 1939, pp 418-423)
Continúa....
El caso de la especialidad “Te del Abate Hamón” (cont.)
• El Departamento autoriza y no recomienda, pero condicionado por las leyes y el postulado esencial de la defensa de la salud pública.
• El Estado sólo puede autorizar aquellos productos que por su composición y acción farmacológica responden a los conocimientos científicos de la época, y cuando no se formulan en la literatura o propaganda indicaciones exageradas, inexactas o engañosas. Continúa....
El caso de la especialidad “Te del Abate Hamón” (cont.)
• ...al considerar la solicitud de aprobación, no sólo debe limitarse a determinar si el producto es nocivo para la salud, sino también tener en vista la utilidad del preparado, vale decir, su eficacia terapéutica, por cuanto lo contrario supondría librar al público de buena fe al afán de lucro de personas inescrupulosas, quienes especulando sobre el enfermo, constituirían un serio peligro para la salud pública.
• El rechazo fue finalmente ratificado mediante decreto presidencial (Decreto 22.836 del 30-01-39).
Creación del Ministerio de Salud y planes quinquenales (Carrillo)
En 1946, durante la primera presidencia del Gral Perón, se creó la Secretaría de Salud (y en 1949, el Ministerio de Salud), sacando la regulación sanitaria de la esfera del Ministerio de Interior.
Argentina
• Ley 16463 (de Medicamentos), de 1964.• Decreto 150/92• Creación de ANMAT (Decreto 1490/92). Es
el evento que cambió críticamente las reglas y EFICIENCIA del proceso regulatorio.
• Adhesión creciente a las normas de la International Conference on Drug Harmonization (ICH)
• Ley 25.649 (Prescripción por nombre genérico).
Argentina (continuación)
• Control de GMP en el primer lote producido (año 2000).
• Programa de determinación de biodisponibilidad y eventualmente bioequivalencia para productos de riesgo sanitario alto (1999, aún incumplido).
Crisis de fines de 2001 y efecto “Máquina del tiempo”.
Algunas diferencias entre FDA y ANMAT
• Tamaño• Historial• Organización, entre otrasAmbas regulan medicamentos, alimentos y
tecnología médica; peroFDA tiene centros separados (CDER y CBER)
para productos de síntesis o biológicos.• Financiamiento
¿Qué puede hacer ANMAT? (para qué cosas tiene incumbencia)
• Otorga el “registro” de un producto (lo cual habilita al producto para ser comercializado a nivel nacional).
• Habilita los establecimientos que fabrican medicamentos para ser comercializados.
• Tiene poder de policía (puede hacer inspecciones, poner sanciones como multas o suspensiones o directamente, cancelación del registro).
• Autoriza y evalúa los ensayos clínicos con medicamentos.
• Puede decidir el retiro de un lote de un producto del mercado (“recall”)
• Otras cosas...
Riesgos de la regulaciónBreaking News on Pharmaceutical Technology - Europe China sentences former drug official to death By Kirsty Barnes29/05/2007- China has today sentenced to death the former director of its State Food and Drug Administration (SFDA), on charges of corruption, according to reports in the Chinese media.
The hardline approach may be an attempt by the country to demonstrate to the world its seriousness in stamping out the corruption that is reportedly rife throughout the healthcare and pharmaceutical, among other industries, and has been muddying the country's reputation, causing it to miss out on billions of dollars of foreign investment.
The death penalty was slammed on Zheng Xiaoyu by a Beijing court for taking over $850,000 (€632,000) worth of bribes in the form of cash and gifts. Incidently he also received a sentence of seven years' imprisonment for dereliction of duty.
Estado actual (Clarín, 05-03-2008)INFORME DE LA DEFENSORIA DEL PUEBLO DE LA NACION
Denuncian graves fallas en la comercialización de remedios
Hallaron medicamentos falsificados, robados, adulterados y hasta reetiquetados para ocultar su fecha de vencimiento. Reclaman la vigencia de un decreto de 1997 que propiciaba la creación de una base única de datos.
El mismo día, en El Cronista
El Cronista comercial, 05-03-2008
Advertencia: La información de la nota sobre propinoxato (el principio activo del SertalNR) revela el pensamiento usual de la gente, no la información científica al respecto.
¿Es raro que aparezcan problemas? ¿O que se los vea?
El tipo de hallazgos presentados en la
denuncia de la Defensoría,
presentados como infografía de Clarín
del 05-03-2008
En todo el mundo existen problemas, no es la primera vez ni la última, pero hay un enorme espacio para mejorar o corregir el deterioro reciente,
Parte del texto de la nota periodística...En el informe de la Defensoría se cuentan varios casos testigo de irregularidades, que habían sido detectadas por la misma ANMAT. Se halló que la droguería Del Sol, de la ciudad de Rosario, por ejemplo, mintió el origen de unas tiras reactivas que usan personas con diabetes. Y en una farmacia porteña, de avenida Rivadavia al 4900, se encontraron medicamentos para el VIH/sida que formaban parte del programa de fármacos gratuitos del Ministerio de Salud de la Nación.
Entre otros casos, también basados en inspecciones de la ANMAT, se detectaron jarabes en la farmacia Catedral II, de la ciudad de Salta, que habían sido denunciados por el laboratorio como robados. También se mencionan casos de etiquetas y estuches de medicamentos adulterados, reetiquetamientos y vencimientos adulterados.
CONDICIÓN DE EXPENDIO DE LOS MEDICAMENTOS
• VENTA LIBRE
• VENTA BAJO RECETA
• VENTA BAJO RECETA ARCHIVADA (listas de psicotrópicos y estupefacientes; otros que no generan adicción )
• VENTA BAJO RECETA Y DECRETO (Recetario oficial)
¿Hasta dónde es razonable que haya venta libre?
En esto también hay un límite difícil y probablemente muy teñido de valores y juicios personales entre la excesiva medicalización de la sociedad y la irresponsabilidad o el consumismo. Hay múltiples ejemplos de riesgo inaceptable y de incumplimiento de las normas.Caricatura de Fontanarrosa, Clarín 11-09-06
Productos de venta libre
Diario Popular, cuerpo principal, p.6.
22-04-2008
Según la PMA*....
• En promedio, el desarrollo de un producto (desde su entrada en evaluación preclínica hasta licenciamiento) demora 12 años en EEUU.
• De cada 5.000 moléculas que ingresan a evaluación preclínica, sólo 5 son sometidas a evaluación clínica.
• De estas 5, sólo 1 recibe autorización de comercialización.
* Pharmaceutical Manufacturers Association
¿Qué es una Nueva Droga?
• El término droga o fármaco alude a una entidad químicamente definida que modifica algún sistema biológico.
• El concepto de “Nueva Droga”, que aparece en la reforma de FDA de 1962, requiere no sólo el dato cronológico (es nuevo lo que previamente no existía, o no se conocía) sino un acto positivo de reconocimiento por la autoridad regulatoria, basado en la evidencia de eficacia y seguridad aportada por el solicitante.
¿Qué es una Nueva Droga? (cont.)
• Según la Corte Suprema de EEUU, la FDA tiene la autoridad de determinar qué es una Nueva Droga de acuerdo a la ley federal.
• En los años ´70 y comienzos de los ´80 existieron casos desafiando la autoridad de FDA de determinar que es una Nueva Droga para “me-too” o versiones genéricas de productos con drogas (Drug Product).
• Después de la ley de genéricos (1984) cambió.
¿Qué se hacía entonces?
• FDA permitía la comercialización en la medida en que se hubiera presentado una Solicitud Abreviada de Nueva Droga (ANDA), aunque aún no estuviera aprobada.
• En esa época, ANDA sólo contenía información sobre fabricación e identificación (labeling) pero NO datos de eficacia y seguridad.
• La Corte (1983) falló que se requería NDA para cualquier diferencia, incluso en componentes inactivos.
Clarificación
• Las preocupaciones sobre biodisponibilidad de las drogas en los diferentes productos y su eventual intercambiabilidad llevaron al Acta de Genéricos (1984), que extendió ANDA a versiones genéricas de productos aprobados después de 1962.
• Desde 1997 (Acta de Modernización de FDA) agregó requisito de estudios pediátricos, además de fast track y otras modificaciones.
Resumiendo,
• Estudios clínicos para:Eficacia y seguridad en NDABioequivalencia en ANDACondiciones especiales (biológicos, grupos
vulnerables, trámite acelerado, drogas huérfanas, etc.)
Tipos de efectos adversos
Conceptualmente, efectos adversos son los eventos adversos (indeseados) que causa una droga. Implica que la droga debe ser
imputable de su producción.
Una de las actividades centrales y críticas en Farmacovigilancia es el análisis de
imputabilidad!!!
¿Cuál es la magnitud del problema?• Es alta pero difícil de cuantificar, por la heterogeneidad
de datos disponibles y las enormes diferencias entre pacientes, drogas y condiciones/modalidades de uso.
• La frecuencia y magnitud de efectos adversos es mayor en pacientes graves, hospitalizados, con múltiples drogas, en tratamiento prolongado. Existen diversos grupos vulnerables.
• Una buena idea surge del estudio de Lazarou et al, 1998, que fue un meta-análisis de los estudios en hospitales universitarios de EEUU entre 1966 y 1996.
Datos principales¿Qué evaluó?:• Incluyó 39 estudios prospectivos de Medline, Excerpta Medica,
International Pharmaceutical Abstracts y Scientific Citation Index.• Para evitar sobre-estimación, tomó la definición de reacción adversa
medicamentosa de la OMS en ese momento: any noxious, unintended, and undesired effect of a drug, which occurs at doses used in humans for prophylaxis, diagnosis, or therapy. This definition excludes therapeutic failures, intentional and accidental poisoning (ie, overdose), and drug abuse. Also, this does not include adverse events due to errors in drug administration or noncompliance (taking more or less of a drug than the prescribed amount).
• Excluyó reacciones adversas posibles (explicables por la droga pero también por la condición clínica del paciente).
• Analizó particularmente reacciones adversas serias (definidas como ADR that requires hospitalization, prolongs hospitalization, is permanently disabling, or results in death).
Resultados
Datos más destacables: 6,7% de reacciones adversas serias y 0,32% de reacciones adversas fatales. De acuerdo a los datos de EEUU, las reacciones adversas fatales de acuerdo a su IC95% están entre la cuarta y la sexta causa de muerte en EEUU.
Lazarou et al. JAMA 279:1200, 1998
A veces esta información sale distorsionada: No
es por MAL uso!!!
Las estimaciones corresponden a una encuesta de la Universidad Maimónides y del Instituto Argentino de Atención Farmacéutica (Iadaf), realizada entre 3000 pacientes y 400 farmacéuticos, y a la extrapolación de estadísticas de los Estados Unidos, donde el mal uso de fármacos constituye la tercera causa de muerte, después de las enfermedades cardiovasculares y el cáncer.
¿Cómo se presenta?• Continuamente se va actualizando (de allí la
necesidad de que cada fabricante tenga un Plan de Farmacovigilancia).
• La autoridad regulatoria lo registra y eventualmente adopta decisiones en base a datos nuevos o percibidos en forma diferente.
• En las normas de tratamiento u otros meta-análisis, frecuentemente se emplea una aproximación cuantitativa (NNH) para compararla con NNT, RRA o RRR.
Efectos y Eventos Adversos
• Efectos tóxicos• Efectos colaterales• Efectos secundarios (y Resistencia)• Efectos por supresión (síndromes de
abstinencia)• Reacciones de hipersensibilidad• Idiosincrasia• Falta de eficacia
Tipos de efectos adversos
Edwards & Aronson, Lancet 356:1255, 2000
Marcadores farmacogenéticos
Ingelman-Sundberg, N Engl J Med. 2008; 358:637
¿Cómo lo prevenimos?
La tendencia es prevenir la aparición de los efectos adversos, tanto por parte del fabricante como de las autoridades. Es creciente el uso de biomarcadores de riesgo.
Canal de K+ en repolarización cardíaca
Este canal es el blance de numerosas drogas que lo bloquean, algunas en las que se aprovecha el efecto de bloqueo, y otras, numerosas, en las que el bloqueo es el responsable de efectos adversos (típicamente, prolongación del QT y arritmias)
Biomarcadores en riesgo cardiovascular
Estimulantes, ADHD y riesgo CV
La FDA, Health Canada y otras agencias regulatorias han incluido una advertencia (Black Box) advirtiendo el riesgo de muerte súbita en niños y adultos que usan metilfenidato y drogas similares.
La tasa BASAL en la comunidad es 4,6 por 100 000 personas-año en niños y adolescentes y 100 por 100 000 personas-año en adultos. Los pacientes que usan estas drogas no han mostrado aún una tasa mayor, tampoco ninguna droga en particular.
Entonces, ¿por qué la advertencia? Porque frente a una razonable sospecha (son drogas que aumentan la TA y la frecuencia cardíaca)la evidencia de seguridad es endeble, por baja potencia de los estudios, subregistro, datos insuficientes, etc. Se proponen estudios de caso y control, entre otras medidas.
Wooltorton E. CMAJ, 175:29, 2006
Casos especiales
• Farmacodependencia/ adicción• Toxicidad durante el embarazo (teratogenia
u otras)• Carcinogénesis
• Interacciones
FARMACODEPENDENCIA
Adicción en perspectiva
• Hasta el siglo XX la farmacodependencia no era percibida como un problema legal ni social.
• Las regulaciones comenzaron en los años ’20-’30, con prohibición (junto con alcohol).
• En los años ’50, la OMS y consensos internacionales elaboraron definiciones incluyendo tolerancia, dependencia física, psíquica y efectos adversos para el individuo y la sociedad.
• Desde los ’80-’90, el concepto es bastante distinto.
Actualmente• Incluida entre las enfermedades mentales
crónicas, con criterios diagnósticos en catálogos como DSM-IV o equivalentes.
• Criterios de DSM para Dependencia (3 en un año): tolerancia; abstinencia; dosis o duración superior a la establecida; intentos infructuosos de suprimir la droga; empleo de mucho tiempo usando la sustancia, recuperándose de sus efectos o tratando de obtenerla; reducción o abandono de actividades importantes por la sustancia; uso continuado pese a tener conocimiento de los problemas físicos o psicológicos que causa.
¿Qué tan importante es la adicción como problema?
Es muy importante, en forma creciente, y va mucho más allá de las drogas de
uso terapéutico.
Un ejemplo....
Prevalencia de uso de una droga ilícita a lo largo de la vida en adolescentes en USA
Bruner & Fishman, JAMA 280:597, 1998
Adicción: Conceptos centrales
• La adicción es una enfermedad mental crónica, recidivante, con aspectos conductuales y en el contexto social.
• La adicción es el resultado de efectos prolongados de las drogas en el cerebro, que producen la búsqueda y empleo compulsivos de la droga, pese a sus consecuencias negativas, tanto pasadas como futuras.
Adicción: Conceptos centrales (cont.)
• La compulsión para buscar y usar la droga es el rasgo MÁS CARACTERÍSTICO de la adicción, NO la severidad del síndrome de abstinencia.
• El proceso adictivo incluye componentes cognitivos, que involucran regiones cerebrales, además de las clásicas vías de recompensa (rewarding).
¿Por qué el análisis de la adicción por las neurociencias es relativamente reciente?
• Los modelos previos (hoy considerados erróneos) consideraban la adicción como consecuencia de procesos sociales (el adicto era la víctima), características de personalidad o defectos morales.
• Muy diferentes perspectivas entre los proveedores de servicios de salud y los investigadores.
• Comorbilidades y otros problemas asociados.
Métodos de estudio
• Neuroimágenes funcionales:fMRIMR espectroscopiaPET (estudio de receptores en reposo o
activados)• Electrofisiología• Ejecución de tareas neurocognitivas
Sistema dopaminérgico mesolímbico
Neurona DA del VTA
Circuitos DA centrales
Van Craenenbroeck et al Mol Cell Endocrinol 245:10, 2005
Agonistas parciales D3 y craving
¿Pueden distintas drogas adictivas actuar en vías diferentes?
• SIHay diferencias interindividuales en la
distribución de receptores, efectos subjetivos, etc.
• NORedes y vías neurales comunes participan en el
abuso por todas las drogas adictivas identificadas hasta el presente.
Todas las drogas de abuso ejercen efectos a través de redes mesolímbicas y de la corteza prefrontal
Aspectos cognitivos de la Adicción
• Existe evidencia sugerente de la participación de la Corteza Orbito-Frontal en varios componentes de la conducta inadaptada (maladaptative) de los adictos, incluyendo la expectativa, craving y el daño en los mecanismos de decisión.
London et al., 2000.
¿Qué es una conducta adecuada?
• Alude al proceso de toma de decisiones.• La capacidad de seleccionar la conducta
más ventajosa a partir de un conjunto de respuestas posibles.
• Involucra un conjunto de circuitos en la Corteza Prefrontal ventromedial.
• Defectuosa en pacientes con lesiones de la corteza prefrontal y en adictos.
Ho: los tres estadios de la adicción
Kalivas & Volkow, Am J Psychiatry. 2005; 162:1403
Cambios en sensibilidad de Gi
JUEGUITOS INOCENTES???
5-HT 1B
PET en Abusador de Cocaína
Metilfenidato IV sobre DA extracelular y glucosa en estriado de cocainómanos
Kalivas & Volkow, Am J Psychiatry. 2005; 162:1403
Efecto de la concentración
Parece ser relevante la velocidad de entrada en SNC y la tasa de variación
Concentración de metilfenidato
Es un estudio en voluntarios sanos con dos formulaciones (n=6 para cada una)
Spencer et al., Am J Psychiatry. 2006; 163:387
Ocupación de DAT en estriado
Spencer et al., Am J Psychiatry. 2006; 163:387
Ocupación de DAT por PET
Spencer et al., Am J Psychiatry. 2006; 163:387
PET con 11C-altropano en 2 voluntarios sanos que recibieron formulaciones
diferentes de metilfenidato
Correlato subjetivo
Spencer et al., Am J Psychiatry. 2006; 163:387
Medido en encuesta con 29 puntos, cuanto más alto el valor, mayor experiencia subjetiva (tanto agradable como desagradable).
Teratogénesis
• El riesgo potencial de dañar el embrión/feto existe con cualquier tratamiento, de donde surge la recomendación de evitar drogas durante el embarazo.
• No todas las drogas portan el mismo nivel de riesgo (algunas requieren anticoncepción),
• No siempre los médicos comunican el riesgo de daño al administrar medicamentos (incluso algunos de riesgo significativo) a mujeres en edad fértil. Se espera de Uds. que no repitan ese error.
¿Realmente ocurre?• Litio, carbamazepina y valproato son teratógenos. A
veces son empleados en psiquiatría.• En UK, un estudio de revisión sistemática de
historias clínicas de un proveedor de servicios de salud mental con 750 000 beneficiarios, identificó prescripción de una o más de esas drogas en 138 (16%) de 837 mujeres en edad fértil.
• Estaba documentado que 29 (21%) de ellas habían sido informadas del riesgo de teratogenia y que a 33 (24%) se les había recomendado anticoncepción.
James et al., J Psychopharmacol. 2007 Sep 19; Epub ahead of print
¿Realmente ocurre?
• 14 mujeres (10%) se embarazaron mientras recibían litio, carbamazepina o valproato y 8 tuvieron una complicación del embarazo.
• Si los datos son extrapolados al conjunto de UK, entre 7000 y 11 000 mujeres en edad fértil recibirán probablemente una prescripción psiquiátrica de una de esas drogas sin una discusión documentada de sus riesgo de teratogenia.
• ¿Cómo serán los números en Argentina?
James et al., J Psychopharmacol. 2007 Sep 19; Epub ahead of print
Causas de malformaciones
Brent Clin Perinatol. 2007 34:233
Ejemplos de malformaciones por drogas
Brent Clin Perinatol.
2007 34:233
Continúa...
Ejemplos de malformaciones por drogas
Brent Clin Perinatol.
2007 34:233
Continúa...
Ejemplos de malformaciones por drogas
Brent Clin Perinatol.
2007 34:233
Continúa...
Ejemplos de malformaciones por drogas
Brent Clin Perinatol.
2007 34:233
Continúa...
Ejemplos de malformaciones por drogas
Brent Clin Perinatol.
2007 34:233
Continúa...
La tabla original incluye 4 páginas de ejemplos, entre los que se destacaron los más relevantes en general o para F1. Un caso particular son los anticonvulsivantes.
Ejemplos de malformaciones por drogas
Brent Clin Perinatol.
2007 34:233 El tratamiento antiepiléptico suele ser crónico y frecuentemente involucra mujeres en edad fértil.
RESISTENCIAThe History of Medicine
• 2000 B.C. – Here, eat this root • 1000 A.D. – That root is heathen. Here, say this prayer. • 1850 A.D. – That prayer is superstition. Here, drink this
potion. • 1920 A.D. – That potion is snake oil. Here, swallow this pill. • 1945 A.D. – That pill is ineffective. Here, take this penicillin. • 1955 A.D. – Oops....bugs mutated. Here, take this tetracycline. • 1960-1999 – 39 more "oops"...Here, take this more powerful
antibiotic. • 2000 A.D. – The bugs have won! Here, eat this root.
— Anonymous
Tomado del Reporte sobre Enfermedades Infecciosas, OMS, 2000
Áreas a preguntar
• ¿Estamos en vías de desarrollo? • Impacto de la crisis y el efecto “máquina del
tiempo” sobre la investigación clínica en Argentina.
• ¿Existe relación entre la investigación clínica y la actividad clínica usual?
• Investigación clínica y pseudoinvestigación.• Financiamiento: genuino o “artificial”.
La máquina del tiempo
• ¿Estamos en vías de desarrollo? Impacto de la crisis y el efecto “máquina del tiempo” sobre la investigación clínica en Argentina.
Ejemplos :PasteurizaciónGenéricosVacunación (calendario, FHA, hepatitis, etc.)• ¿Hay que volver a demostrar todo?!
Obviedades• Un ensayo clínico es una experimentación en
humanos, que debe seguir los lineamientos generales de la investigación científica.
• El paradigma actual involucra la generación de una hipótesis y su refutación (o no) experimental.
• En el caso de los ensayos clínicos en el contexto de la actividad de la industria farmacéutica, una buena parte está pautada dentro de la lógica y normativa legal del desarrollo de un medicamento.
Modelos usuales• Durante el desarrollo de un producto basado en un
principio activo totalmente nuevo, existe una serie de fases (desde la preclínica hasta la fase III) orientadas a obtener el mejor grado posible de evidencia sobre su utilidad y seguridad, de forma de justificar su eventual ingreso al mercado farmacéutico.
• Para el desarrollo de productos a base de principios activos ya conocidos, existen diversos procedimientos, siendo los casos extremos la repetición de un desarrollo completo o el desarrollo de un producto genérico.
¿De qué variables depende...?
• Del momento histórico. El estado actual es diferente del existente hace 50 años y es probable que cambie sustancialmente en los próximos años.
• De la sociedad donde se produce el estudio/desarrollo. A lo largo del planeta, distintas comunidades tienen normas diferentes, e incluso grados muy diferentes de aplicación de normas aparentemente similares.
Veamos algunos modelos usuales
En todos los casos, debe existir una hipótesis y una precisa descripción de la población a estudiar (y la muestra de la misma a utilizar), el tratamiento a emplear y la respuesta a medir.
Estudios de Fase I• Objetivo principal: determinar a grandes
rasgos si es producto es suficientemente seguro como para ser evaluado en humanos.
• ¿Cómo puedo saberlo? Probándolo en humanos. Por duro que suene, hasta el momento no hay forma de predecir adecuadamente el riesgo de una droga para el Homo sapiens a partir de estudios in vitro o en animales.
• Base: decenas de voluntarios (sanos o pacientes, según droga).
Recaudos elementales
• Debe existir información preclínica que permita suponer que el balance entre riesgo y beneficio podría ser favorable al beneficio.
• Esto incluye alguna evidencia de efecto potencialmente útil y de producción del mismo sin generar en la misma concentración toxicidad severa.
March 15, 2006
Six In London Hospital After Drug Trial
Six persons who participated in a drug trial have been taken into intensive care after experiencing strong adverse reactions to a drug being tested in a hospital in north-west London.
The trial has been stopped by the Medicines and Healthcare products Regulatory Agency and an international warning was sent to other health authorities.
The company running the trial said that such reactions were extremely rare.
Six taken ill after drug trials (original on BBC)
Six men remain in intensive care after being taken ill during a clinical drugs trial in north-west London.
The healthy volunteers were testing an anti-inflammatory drug at a research unit based at Northwick Park Hospital when they suffered a reaction.
Relatives are with the patients, who suffered multiple organ failure. Two men are said to be critically ill.
An investigation has begun at the unit, run by Parexel, which said it followed recommended guidelines in its trial.
The men were being paid to take part in the early stages of a trial for the drug to treat conditions such as rheumatoid arthritis and leukaemia until they were taken ill on Monday within hours of taking it.
¿Qué pasó? algunos componentes...
• La droga era un anticuerpo monoclonal (TGN1412) dirigido contra el CD28, una molécula de la membrana de los linfocitos T necesaria como señal coestimulatoria.
• Se esperaba utilidad en leucemia linfática crónica B y en enfermedades autoinmunes (artritis reumatoidea y esclerosis múltiple).
• El intervalo entre un paciente y otro fue de minutos. Usualmente, para drogas de riesgo es de días. Aquí, cuando se inyectó el último voluntario, el primero ya estaba empezando con toxicidad.
Estudios de Fase I• Objetivo secundario: determinar a grandes rasgos,
en el caso de drogas de acción sistémica, la cinética del principio activo del producto en humanos.
• ¿Cómo puedo saberlo? Determinando si la droga llega a circulación sistémica e idealmente, midiendo las variaciones de su nivel y de los derivados (metabolitos) relevantes a lo largo del tiempo tras su administración. Esencialmente, esta evaluación complementa la de seguridad (una droga puede parecer segura simplemente porque no alcanza la circulación)
Estudios de fase II
• Definición de blanco terapéutico (para qué sirve).
• Definición de dosis.• Ampliación de la información farmacocinética• Ampliación de la información de seguridad
(detección de efectos adversos)• Base: centenares de individuos (entre
temprana y tardía), en varios ensayos (probablemente algunos abiertos y otros controlados, a veces con placebo y doble ciego).
Estudios de fase III• Determinación de la eficacia en términos
comparativos, a la dosis seleccionada, contra estándar.
• Ampliación de la información farmacocinética
• Ampliación de la información de seguridad (detección de efectos adversos)
• Base: miles de individuos, en varios ensayos (dos o tres, otros controlados, a veces con placebo y doble ciego).
Estudios de bioequivalencia
• Para principios activos conocidos, se acepta que si dos productos que son equivalentes farmacéuticos tienen la misma biodisponibilidad, sus efectos deberían ser similares, y por ende, esos productos podrían ser intercambiables.
• La forma tradicional de determinar si tienen la misma biodisponibilidad es con un estudio de biodisponibilidad relativa, en voluntarios sanos.
Investigación clínica y práctica médica dominante
• Investigación en la diferenciación entre atención primaria y primitiva de la salud.
• Tiempo necesario para generar una cultura de la investigación clínica, en el modelo de educación por y para la investigación (estilo INSERM?).
• Nuestra sociedad, ¿apoya la investigación clínica? ¿La conoce?
Ejemplos de problemas
• Investigación y tratamiento de la esclerosis múltiple.
• Investigación y tratamiento de pacientes críticos, en particular sepsis (insulina en normoglucémicos???!!).
• Sesgo de publicación (raramente se conocen los resultados negativos de casi cualquier investigación).
• Otros... (se reciben sugerencias!)
FINANCIAMIENTO
• ¿Cuáles son las fuentes genuinas?• ¿Cómo se entiende que la Seguridad Social
termine financiando investigación clínica? • ¿Cuál es el límite entre investigación y
empleo de procedimientos o medicamentos en situaciones no validadas? ¿Cuál es la garantía de que el paciente conozca y comprenda su carácter de sujeto experimental, formal o no?
CALIDAD DE MEDICAMENTOS• Calidad (Diccionario): Manera de ser de una
persona o cosa implica un conjunto de características de esa persona o cosa.
• Medicamento (según OMS) es toda sustancia que puede utilizarse para la curación, mitigación, tratamiento o prevención de las enfermedades del hombre u otros animales.
¿Cuáles son las características que definen a una sustancia como medicamento? ¿Cuáles debe regular el Estado?
Desarrollo y ensayos clínicos
Las regulaciones actuales piden en el mundo desarrollado evidencia directa
de eficacia y seguridad, medida en ensayos clínicos.
Requisitos para una investigación de medicamentos en humanos
• Éticos: es inexcusable e irremplazable por argumentos científicos o de otro tipo.
• Científicos: debe haber un fundamento científico adecuado, para cada una de las fases de desarrollo.
• Legales: debe cumplir con la normativa general y particular aplicable (en Argentina, la de ANMAT y regulaciones locales/institucionales)
• Puede haber otras.
Evaluación preclínica
• Duración promedio: 3,5 años• Incluye estudios de laboratorio y en
animales.• Se determina actividad biológica y
seguridad en animales (aunque algunos ensayos de laboratorio predicen riesgo en humanos).
• Si es exitosa, se presenta solicitud de IND en FDA o equivalente.
Preclínica...
• Hay avances sustanciales en normas ICH.• Consenso en reducir el número de animales
innecesariamente sacrificados (por ej., protocolos abreviados para DL50), con generación de información relevante (por ej., para productos biológicos se requieren dos especies relevantes, definidas como respondedoras a la actividad biológica del producto en estudio).
Técnicas predictivas
Para anticipar efectos tóxicos se están desarrollando estudios que detecten una “firma tóxica”, por ej. el programa CLOUDS genera un conjunto de referencias basadas en respuestas metabólicas asociadas a tóxicos hepáticos (azul) y renales (rojo) a lo largo del tiempo (“metaboloma”).
Sinha, Science 310:965, 2005
Evaluación clínica: Fase I
• Duración usual: alrededor de 1 año.• Involucra 20 a 80 voluntarios sanos (salvo
para antineoplásicos, en que son pacientes).• Se determina seguridad en humanos, con
evaluación farmacocinética concomitante (no limitante de continuación) y una primer aproximación a la dosis.
• Si es exitosa, se pasa a Fase II.
Evaluación clínica: Fase II
• Duración usual: alrededor de 2 años.• Involucra 100 a 300 pacientes que
participan voluntariamente.• Se determina efectividad, dosis efectiva,
con evaluación farmacocinética adicional (no limitante de continuación) y nivel inicial de efectos adversos.
• Si es exitosa, se pasa a Fase III.
Evaluación clínica: Fase III
• Duración usual: alrededor de 3 años.• Involucra 1000 a 3000 pacientes que
participan voluntariamente.• Se confirma la efectividad, en comparación
con alternativas (activas o placebo) y se determinan efectos adversos en uso prolongado.
• Si es exitosa, se solicita autorización de comercialización (NDA en FDA o equivalente)
Aspectos económicos
Todas las decisiones en salud tienen costos. Los profesionales de la salud comparten la responsabilidad al decidir cómo se orienta parte de los recursos asignados a salud (a nivel individual o en la sociedad).
Peculiaridades de medicamentos• Los medicamentos son el producto de
tecnología médica más utilizado.En varias estimaciones, de cada 10 consultas,
9 terminan en una receta, a veces con 2 a 3 fármacos.
Frecuentemente las recetas son repetidas sin nueva consulta médica.
La automedicación tiene un impacto creciente.• El problema es global, pero tiene mayor
gravedad en países de menor desarrollo... ¿Por qué?
Porque...• En numerosos países de menor desarrollo los
sistemas de regulación y control son flexibles, a veces inoperantes, o directamente NO existen.
• En el Mercosur, la sobreprescripción y la automedicación están muy extendidas y los organismos públicos de control son menos fuertes que en los países desarrollados, con normas flexibles de ingreso y escaso control posterior.
Continúa...Tomado de una presentación de 1998.
1
Porque...• Hay además medicamentos de baja calidad
en múltiples sentidos. Entre otros:Formulaciones a veces irracionales,Indicaciones no aceptadas
internacionalmenteOcultamiento de información sobre efectos
adversosFallas galénicas que afectan marcadamente la
biodisponibilidad.• Todo esto conlleva riesgo para la población.
2
Esto era cierto en 1998 y en algunas cosas (por ejemplo, las fallas galénicas) empeoró tras la crisis de 2002 (y sigue hoy, en 2010).
Porque...• La publicidad de esos medicamentos se basa
frecuentemente en afirmaciones inexactas o no sostenidas por los datos sobre su eventual utilidad o riesgo.
• Estimula (eficazmente) el sobreconsumo y la automedicación.
• No existen normas públicas (creíbles) sobre recomendaciones de tratamientos en base a evidencia de beneficio y riesgo. El uso en organizaciones intermedias es variable.
3
Era cierto en 1998 y en algunas cosas (por ejemplo, la producción y utilización de normas) empeoró tras 2002 (y sigue hoy, en 2010).
Toda decisión médica tiene costos
Tomado de Página 12, La trampa de los amparos, por P.L., 01-10-2006
Peor el remedio, por Pedro Lipcovich (ibidem)La presentación de los visitadores médicos, efectuada ante el Congreso de la Nación, incluye nombres de laboratorios y de conocidos doctores vinculados con ellos: “Contratan médicos líderes para promocionar nuevas drogas mediante notas seudocientíficas”. También para los médicos comunes habría “contribuciones” (coimas), a veces bajo pretexto de supuestos estudios científicos, y “últimamente se hacen cosas mucho más guarangas” –señaló a este diario un directivo de los agentes de propaganda médica–: las guarangadas incluirían la participación en concursos, donde cada prescripción de determinado remedio aumenta las probabilidades de ganar un auto; también “raspaditas” y entrega directa de dinero. El control de que los médicos efectivamente receten lo solicitado se haría mediante “auditorías” efectuadas por los mismos laboratorios gracias a un acceso a información confidencial de obras sociales. La denuncia involucra a laboratorios nacionales e internacionales, nucleados en las tres cámaras empresarias. Algunas empresas extranjeras, a causa de que las normas de sus países de origen les impiden este tipo de procedimientos, tercerizarían la promoción de los productos nuevos en laboratorios nacionales, que no tienen trabas para estas prácticas. Los visitadores también dan precisiones sobre los recursos de amparo presentados por pacientes para que las obras sociales les provean determinado remedio: serían promovidos por los laboratorios mismos, a través de estudios jurídicos asociados, para promover medicamentos de altísimo costo (ver nota aparte).
Pro y contra• Denuncias como la del esquema previo y los
descargos de algunas de las notas acompañantes plantean temas donde todas las partes tienen posiciones pretomadas, cada una de las cuales tiene consecuencias sanitarias y económicas.
• Es imprescindible que el futuro médico adquiera entrenamiento en buscar información objetiva y en evaluarla, para hacer en cada momento lo que a su mejor entender sea más correcto para defender al paciente.
Mercado de medicamentos en el mundo
Las cifras son cambiantes pero en grandes rasgos se mantienen. Argentina está incluida en “Others”. ”Billion” en EEUU son 1.000 millones.
Tomado del New York Times, edición electrónica, 16-10-04
Herramientas en políticas de medicamentos
• Formularios terapéuticos• Sustitución por productos genéricos• Fijación de precios de referencia• Requisito de autorización previa• Producción pública de medicamentos• Otras
• Cada una tiene ventajas y defectos característicos, potencialmente optimizables.
Herramientas de Política de Medicamentos
1. Formulario Terapéutico
Un Formulario debería...
• Ser una herramienta de uso racional de medicamentos.
• Proporcionar al prescriptor y dispensador información actualizada, objetiva, sobre las drogas disponibles en terapéutica, respaldada por equipos técnicos apropiados.
• Tender a facilitar prescripciones de calidad.
Adicionalmente,
• Las “Comisiones” encargadas de seleccionar medicamentos deben incluir criterios de farmacología clínica (además de terapéuticos, políticos, económicos y legales).
• Los ámbitos universitarios pueden funcionar como “sitio de entrenamiento” de futuros responsables de instrumentar el uso de formularios CON CRITERIOS CIENTIFICOS y no meramente económicos.
PREJUICIOS COMUNES(pero FALSOS!)
• Los Formularios sólo sirven para organizaciones pobres.
• Los Formularios sólo sirven para quienes no se actualizan.
• Los Formularios permiten ahorrar mucho dinero.
• Otros
Formulario y Pobreza
• Es parte de la crítica no objetiva a los medicamentos esenciales de la OMS.
• Tienen Formulario organizaciones e incluso países de muy diferente capacidad económica.
• Veamos algunos ejemplos....
Department of Defense Basic Core Formulary (BCF) was officially established on 27 April 1998 by HA Policy 98-034. Key elements and highlights of the BCF are listed below:
The BCF is a list of medications that are required to be on all Military Treatment Facility (MTF) formularies. Drugs selected for the BCF offer clinical and/or economic advantages over competing agents.
BCF agents are intended to meet the majority of primary care needs of Military Health System (MHS) beneficiaries. MTFs may add other agents to their
formularies based on patients' needs. The BCF contains two closed therapeutic drug classes, statins and non-sedating antihistamines, that provide system wide cost avoidance through committed use National Pharmaceutical Contracts. The
DoD Pharmacy & Therapeutics (P&T) Committee is responsible for changes to the BCF and conducts reviews at its quarterly meetings. Requests for
additions/deletions to the BCF can be initiated by any DoD healthcare provider using our Request Form. The form should then be faxed or e-mailed to the DoD
Pharmacoeconomic Center for consideration by the DoD P&T Committee.
View Products By:Therapeutic Class or Generic Name
BCF Quick Reference GuideBCF Changes BCF Policy Letter
El Formulario del Dpto de Defensa de EEUU
• Tiene escasas drogas.• No es porque les falte el dinero!!!• Para algunas drogas, tiene marcas
exclusivas (las que le dan mejor precio).• Está diseñado para su personal.• Se aplica a una población con una alta
fracción de gente joven, sana.
Formulario Nacional Británico
• Elaborado conjuntamente por la British Medical Association y la Royal Pharmaceutical Society of Great Britain.
• Empleado por los profesionales del National Health Service.
• Se actualiza semestralmente.• Incluye apéndices de utilidad práctica.
Formulario e Información actualizada
• Individualmente, ningún profesional puede seguir el conjunto de la información bibliográfica sobre un tema.
• La mejor solución es reemplazar esa tarea individual por el trabajo colectivo de un grupo de profesionales que representen los distintos requerimientos usuales de información.
• Para medicamentos, esos grupos suelen incluir farmacólogos, médicos asistenciales y farmacéuticos.
Formulario y Ahorro
• El objetivo central de un Formulario es contribuir a una terapéutica racional.
• Cuando se obtienen ahorros, NO suelen ser enormes.
• Ejemplo: el empleo restrictivo de un formulario terapéutico y la creación de una lista de antimicrobianos de uso restringido resultó en una reducción de 8,5 % en el consumo de ATB (28 vs 26,5 DDD/100 pacientes-día, 8,5% de reducción)
Bassetti et al. Eur J Clin Pharmacol 2001; 57:529-534.
¿Cómo se actualiza un Formulario?
• Idealmente, a medida que surgen novedades relevantes DOCUMENTADAS.
• Con el ritmo de cambio de las ciencias biomédicas, debería ser continuo.
• Entre los nacionales, el FTC tiene prevista una periodicidad anual (Buena, pero insuficiente).
• Los elementos tecnológicos actuales deberían contribuir a mejorarlo.
Algunas características del FTC
• Crecientemente inspirado en BNF y Formulario Modelo de OMS.
• Mantiene el criterio de 3 años de evaluación de fase IV para inclusión de nuevas drogas.
• Como lista propuesta, deja a los usuarios la posibilidad de tomarlo en forma total o parcial, con adaptaciones apropiadas para su población.
• Tiende a minimizar los sesgos/desvíos.
Satisfacción de usuarios
Predictores de satisfacción
Herramientas de Política de Medicamentos
2. Sustitución por productos genéricos
EL CONTEXTO INTERNACIONAL
EEUU, la Unión Europea, la OMS y varios países periféricos tienen normativas sobre medicamentos genéricos, desde hace un número variable de años.
Ejemplos seleccionados: EEUU
Ley (“Acta”) de genéricos de 1984, define el concepto, asigna a la FDA la responsabilidad de autorizar los productos genéricos mediante solicitud abreviada (ANDA), que extrapola al producto genérico los datos de eficacia e inocuidad del original si ambos son bioequivalentes. Contexto: régimen de patentes universal, con sólida tradición. Magnitud de uso de genéricos: 30%.
Ejemplos seleccionados: España
Mercado farmacéutico con múltiples copias de productos originales. En 1996, en el marco de los acuerdos de la Unión Europea, sanciona la ley de genéricos, que los define y permite la sustitución de productos originales por genéricos. Coexisten con copias no aptas para sustitución. Magnitud de uso: aproximadamente 4%.
Ejemplos seleccionados: Brasil
Mercado farmacéutico con múltiples copias de productos originales. En 1999 sanciona la ley 9787, de genéricos, que los define y permite la sustitución de productos originales por genéricos. Requiere producción local. Coexisten con productos “similares” (copias), no aptos para sustitución, que deben tener marca. Magnitud de uso: no bien definida.
Algunos datos de Brasil• Centros de valoración públicos y privados• Comienzo efectivo de cumplimiento: febrero de
2000.• 70% de los productos evaluados muestran
bioequivalencia ( 30% no lo hacen!).• Hasta octubre de 2001, 400 productos genéricos
(152 principios activos) registrados en AMVISA (no todos comercializados).
Fuente: suplemento sobre medicamentos genéricos,Jornal do Brasil 04-11-01.
PARTICULARIDADES DE LA ARGENTINA
Desde 1864 a 1995 la Argentina no tuvo protección de patentes para productos medicinales. Hasta la creación de ANMAT en 1992 no existió una agencia gubernamental especializada para regular medicamentos.
MARCO LEGAL
• Ley 16463 (ley Oñativia o de Medicamentos), establece requisitos de eficacia y seguridad para aprobación de medicamentos. No menciona biodisponibilidad (no existía) ni bioequivalencia (tampoco).
• Decreto 150/92: extrapola a diversos tipos de productos el juicio sobre la información de eficacia y seguridad emitido por otras autoridades sanitarias.
¿Tenemos medicamentos genéricos en Argentina?
• Técnicamente, NO.• La Ley de Medicamentos (16463) no menciona
medicamentos genéricos (es previa al desarrollo del concepto de medicamentos genéricos, que data de 20 años después!!!).
• Dado que no se exige información de biodisponibilidad (y menos de bioequivalencia), se desconoce cuáles de los preparados comercializados podrían ser considerados genéricos.
¿Tenemos medicamentos genéricos en Argentina?
• Los preparados disponibles en nuestro medio son definidos y tratados por nuestro régimen legal como productos SIMILARES.
• En 1999 se estableció un cronograma de estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia para productos de riesgo sanitario alto. Su cumplimiento es aún bajo.
• No tiene sustento técnico la afirmación de algunos fabricantes de que sus productos son medicamentos genéricos simplemente porque tienen igual droga y cantidad que los productos originales u otros similares.
Peculiaridades propias de Argentina
• El mecanismo de aprobación de medicamentos en Argentina ha generado una oferta heterogénea, con características inusuales en el mundo desarrollado.
• El rol de ANMAT, siendo mejorable, es positivo y ha sido crucial para tratar de adaptarnos a los estándares actuales.
• A falta de otras garantías, el FTC incluye un esfuerzo importante por resaltar la calidad, a través de señalar el cumplimiento de GMP’92.
Medicamentos en la Seguridad Social
• Modelos contrapuestos: Todo lo licenciado por la autoridad sanitaria debe
ser cubierto por la seguridad social, vs. Debe separarse lo licenciado (autorizado a vender)
de lo cubierto por la seguridad social.• Por diversos motivos, en muchos países
desarrollados y en Argentina, tiende a predominar la segunda opción (que CONAMED comparte).
El empleo de un formulario NO garantiza que no exista prescripción irracional, pero lo dificulta.
Otros problemas actuales relacionados con formularios terapéuticos
• Dificultades de acceso• Dificultades en definir el límite de lo
tratable con medicamentos• Marketing “agresivo”Uso de sirolimus en transplante hepático• Otros...
Presiones en la prescripción
A veces, los médicos sienten presiones para orientar sus decisiones
terapéuticas....
¿Cómo vender más?BMJ. 2002 Apr 13;324(7342):886-91.
Summary points
Some forms of "medicalisation" may now be better described as "disease mongering" extending the boundaries of treatable illness to expand markets for new products
Alliances of pharmaceutical manufacturers, doctors, and patients groups use the media to frame conditions as being widespread and
severe
Disease mongering can include turning ordinary ailments into medical problems, seeing mild symptoms as serious, treating personal problems as medical, seeing risks as diseases, and framing prevalence estimates to maximise potential markets
Corporate funded information about disease should be replaced by independent information
¿Algún parecido? ....
Sábado 29 de noviembre de 2003 Año VII N° 2798
CONDUCTAS: CUANDO LA TIMIDEZ ES PATOLOGICAFobia social: afecta al 20% de los argentinos y va en aumento Dar un examen, ir a una fiesta o tener una entrevista laboral a veces produce palpitaciones, mareos o náuseas. Esta enfermedad aparece en la adolescencia, pero la gente recién consulta de grande.
Mariana Iglesias. .
....Los especialistas estiman que dos de cada diez argentinos padecen esta enfermedad. Y creen que muchos de ellos lo ignoran.
La foto acompañante...
FERNANDO, SIMON Y MARIA. LOS TRES VIVIERON EL INFIERNO DE NO PODER RELACIONARSE CON LOS DEMAS. (Foto: Rubén Dubrovsky)
Pasa en muchos diarios...
MIERCOLES 3 de diciembre de 2003 Noticias | Ciencia/Salud | NotaHistoria clínicaSíndrome de Intestino Irritable, un cuadro escurridizo, pero tratable
Afecta al 16% de los argentinos; menos de la mitad consulta
Propaganda directa
Desde la reforma de FDA de 1997 (Acta de Modernización), está permitida la
promoción directa al consumidor.
Propaganda de productos que
requieren prescripción
médica.
Tomado del NYT (versión en internet) del 22-05-04
Pocos meses más tarde el Vioxx fue prohibido!!
FARMACOVIGILANCIAConcepto e historia
MUERTE COMO EVENTO ADVERSO ASOCIADO A DROGAS
• En la base Clin-Alert, entre 1976 y 1995 hubo 447 casos fatales (10% definitivos, 46% probable, 44% posible). WN Kelly, Am J Health Syst Pharm 2001; 58:1317.
• 45% de los casos tenían 40 a 69 años; 40% eran sanos.
• Los grupos más frecuentemente involucrados (69%) fueron agentes para SNC, citotóxicos, antimicrobianos y drogas para aparato cardiovascular.
MUERTE COMO EVENTO ADVERSO ASOCIADO A DROGAS (Cont.)
• Causas de muerte más comunes: hepatitis, insuficiencia hepática, paro cardio-respiratorio, sobredosis y agranulocitosis.
• 58% fueron reacciones adversas, 19% alergias, 17% errores de medicación y 6% interacciones.
• 68% fueron consideradas prevenibles (>50% por un farmacéutico). 14% de los casos fueron a juicio, con un costo promedio de U$S 1,1 millones.
Ejemplos...
Ejemplos de problemas diversos• DES (tiempo...)• Anticonceptivos combinados (apariencias...)• Cerivastatina (dosis e interacciones...)• Antidepresivos en niños y adolescentes (sesgo...)• Rofecoxib e inhibidores de COX-2 (excesos...)• Anti-retrovirales (combinaciones y presiones)
A lo largo de los años, se requirieron múltiples factores para analizar en perspectiva los problemas de seguridad.
Dietilestilbestrol
Tomado de Giusti et al., Ann Intern Med 122:778, 1995
Dietilestilbestrol• 5 a 10 millones de norteamericanos lo recibieron
durante el embarazo o estuvieron expuestos al DES in utero.
• Esta exposición se asocia con riesgo aumentado de cáncer de mama en las madres (RR >2.0) y riesgo durante toda la vida de cáncer cérvicovaginal en las hijas de 1/1000 a 1/10 000.
• Es controvertida la asociación con cáncer testicular.
• También produce anomalías del tracto reproductivo en hijas e hijos.
¿Por qué se llegó a esto?
Giusti et al., Ann Intern Med 122:788, 1995
El dietilestilbestrol...
• Sintetizado en 1938, resultó efectivo y muy barato.• En 1949, al descubrirse que toxemia, parto
prematuro y muerte intra-útero eran precedidas por caída en estrógenos urinarios, se postuló que esa caída era la causa y que debía ser corregida con estrógenos exógenos.
• En 1953, un ensayo grande mostró que DES era inefectivo.
• Siguió en amplio uso hasta que fue prohibido (1971 en EEUU y 1978 en Europa!!!)
Riesgo cardiovascular de anticonceptivos orales
• Para infarto de miocardio, resultados contradictorios en diversos estudios, probablemente aumente. Aumenta TEP y TVP.
• Claramente aumentan al asociarse su uso con otros factores de riesgo, como edad, tabaquismo e hipertensión.
• La comparación debe incluir también el riesgo asociado al embarazo para las mismas complicaciones.
Aumento de riesgo CV por ACO
Nótese que las cifras representan casos EN EXCESO
La cerivastatina y su accidentada historia
• El 08-08-01 la FDA anunció que Bayer USA retiraba de comercialización, voluntariamente, su producto Baycol (cerivastatina), que se comercializaba en comprimidos de 0,1 a 0,8 mg. La FDA estaba de acuerdo y apoyaba tal decisión.
• El motivo: numerosas comunicaciones de rabdomiolisis, con 31 casos fatales en EEUU. Aunque Bayer tenía conocimiento de casos fatales desde enero de 2000, estaba buscando autorización para dosis superiores.
Cerivastatina• Las estatinas, inibidores de HMG-CoA
reductasa, se emplean en terapéutica desde los ’80, con razonable evidencia de eficacia y seguridad.
• Las más utilizadas son simvastatina y atorvastatina.
• La cerivastatina (originalmente conocida como rivastatina, BAY 6228) comenzó a ser estudiada en fase clínica a comienzos de los ’90 y obtuvo autorización de comercialización en EEUU el 30-03-01. En Argentina, fines del 2000.
¿Cuánto es la dosis apropiada?
Hay varias fuentes para consultar, incluyendo OMS (a través de ATC-DDD).
C CARDIOVASCULAR SYSTEM
C10 SERUM LIPID REDUCING AGENTS
C10A CHOLESTEROL AND TRIGLYCERIDE REDUCERS
C10AA HMG CoA reductase inhibitorsDDD
Unit
Adm.routeNotes
C10AA01 Simvastatin 15 mg O
C10AA02 Lovastatin 30 mg O
C10AA03 Pravastatin 20 mg O
C10AA04 Fluvastatin 40 mg O
C10AA05 Atorvastatin 10 mg O
C10AA06 Cerivastatin 0.2 mg O
C10AA07 Rosuvastatin
C10AA51 Simvastatin, combination packages
Estatinas, cerivastatina y rabdomiolisis
• Todas las estatinas pueden producir, en forma dosis-dependiente, rabdomiolisis.
• Con cerivastatina, los pacientes presentaron dolor muscular, molestias en músculos de espalda y miembros, fiebre, náuseas, vómitos, debilidad general. En el extremo, insuficiencia renal y muerte.
• El principal factor de riesgo fue asociación con genfibrozil y dosis elevada.
Prescripciones de estatinas en EEUU(tasa mensual, en 11 Managed Care Health Plans)
Graham et al., JAMA 292:2585, 2004
Cerivastatina en Argentina
SALUD: NO SE SABE CUANTOS LOS CONSUMIAN EN LA ARGENTINA Decidieron retirar del mercado dos medicamentos contra el colesterol Uno es Lipobay, de Bayer, y el otro es Braxan, de Bagó · La droga base es la cerivastatina que produce serios riesgos, sobre todo si se la combina con otra llamada gemfibrozil · En EE.UU. ya hubo 31 muertes, y 4 en España Francfort, Washington y París. DPA, AFP y EFE.
Jueves 09/08/2001- Hasta ahora 356.621 lectores - Año VI Nº 1954
¿Cuántos casos habrá habido en Argentina?
En principio es desconocido, pero existió una comunicación retrospectiva, escasamente validada.
CLOZAPINA
Desarrollo de clozapina
• Dibenzodiazepina, sintetizada en 1959, fue introducida en Europa (Sandoz) en 1972. Dosis (G&G, 1975) era de 300 mg/d en adultos.
• En 1975 varios pacientes murieron en Finlandia por agranulocitosis, con lo que fue suspendida su utilización.
• En EEUU, la FDA la aprobó en 1989 y se comercializó a partir de 1990, con programa de monitoreo sanguíneo.
Evaluación (Alvir et al., NEJM 329:162, 1993)
¿Cómo se estudió?
• El fabricante estableció un programa intensivo de monitoreo (Clozaril Patient Management System)
• Requería un responsable de cada tratamiento (“administrador del caso”), con registro de datos demográficos y de tratamiento. Consulta semanal para control y dispensación de la clozapina (en cantidad sólo para una semana!).
• Testeo piloto mostró compliance >99 %.• Control hematológico centralizado. Comunicación
inmediata de recuento <3500/mm3, caída aguda o tres caídas consecutivas.
Riesgo de agranulocitosis por clozapina
¿Qué tan grave fue?
Hubo 2 muertos claramente identificados en la base de datos y otros 5 fallecidos por complicaciones de agranulocitosis (7/73!)
Recomendaciones
• Hemograma semanal, durante los primeros 4 a 5 meses (depende de la institución o país involucrado, en general 18 semanas) y luego bisemanal o mensual.
• En Argentina, se estableció un Programa de Monitoreo Intensivo de Clozapina, establecido por ANMAT.
• Particularidades: hay más de un fabricante, y la provisión de clozapina es MUY heterogénea.
El testeo prospectivo evita muchos casos de hipersensibilidad por abacavir
Al evitar tratar pacientes con el haplotipo HLA de riesgo (B*5701) se reducen los casos y se evitan todos los confirmados inmunológicamente.
Mallal et al., N Engl J Med. 2008; 358:568
Suspensión de un indinavir en 2007
Limitaciones para la detección de efectos adversos durante el desarrollo
• - En muchas ocasiones, las predicciones de estudios en animales u otros modelos no humanos no son satisfactorias.
• - Fases 1 y 2 de estudios clínicos involucran ~ 100 a 500 sujetos (voluntarios sanos y pacientes).
• - En Fase 3 (estudios de eficacia) se reclutan ~ 1000 a 4000 pacientes.
• En consecuencia, el Total de datos sobre seguridad previos al registro involucran SÓLO ~ 1500 a 4500 individuos. No es esperable encontrar allí eventos adversos raros!!!
Entonces…. ¿Por qué Farmacovigilancia?
• En la historia reciente, la mayoría de las reacciones adversas que han causado problemas significativos tienen una tasa de incidencia de ~ 1:1.000 a 1:50.000
• Usualmente su reconocimiento se logra después de varios episodios -o muchos más casos- que un evento adverso “común”.
FARMACOVIGILANCIA
En 1994 se creó la Red Nacional de Farmacovigilancia. Incluye una estructura central (cabecera) y efectores periféricos.
Departamento de Farmacovigilancia: recibe la ficha “Amarilla” y la procesa
Efectores periféricos: facultades, ministerios de salud, hospitales, etc.
Comunicaciones en la base del UMC
Impacto de la farmacovigilancia
In less than 12 hours, Pfizer said that it had found increased risk of heart problems for people taking Celebrex, a painkiller that is one of the world's best-selling medicines. ....
Investors punished all three companies, sending Pfizer stock down 11.2 percent, ...
NYT, 18-12-04El 17-12 fue viernes (friday, de ahí la F).
Mercado de inhibidores de COX-2
Los registros son en centenares de millones de US$.
Fuente: NYT, 19-12-04
Comparación periodística de estudios con celecoxib
NYT, 19-12-04
Perspectivas actuales
Existen dos áreas mayores de análisis y discusión en países desarrollados:- Base genética de eventos adversos, y- Separación de aprobación y control de seguridad.
Ejemplos seleccionados de mecanismos de daño por drogas
Algunos órganos están más frecuentemente afectados que otros y los conceptos generales de cómo son dañados son
relevantes en Farmacología I
D Choudhury and Z Ahmed (2006) Drug-associated renal dysfunction and injury.Nat Clin Pract Neprol 2: 80–91 doi:10.1038/ncpneph0076
Table 1 Common medications associated with acute renal injury
D Choudhury and Z Ahmed (2006) Drug-associated renal dysfunction and injury.Nat Clin Pract Neprol 2: 80–91 doi:10.1038/ncpneph0076
Table 2 Common medications associated with chronic renal injury
D Choudhury and Z Ahmed (2006) Drug-associated renal dysfunction and injury.Nat Clin Pract Neprol 2: 80–91 doi:10.1038/ncpneph0076
Table 3 Common medications associated with electrolyte/acid–base abnormalities
Drogas que causan pseudo-aumento de la urea y creatinina sanguíneas
Compiten con la secreción tubular de creatinina
• Trimetoprima • Cimetidina • Probenecida • Triamtereno • Amilorida • Espironolactona
Interfieren con la medición de creatinina en el laboratorio
• Ácido ascórbico • Cefalosporinas
(cefoxitina y cefalotina)
• Flucitosina • Levodopa • Metildopa
Cuadro hipercatabólico: glucocorticoides, tetraciclinas.
Dime de lo que presumes y te diré de lo que careces
Tomado del refranero popular (con diversas variantes)
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
Una de las consecuencias importantes de la farmacocinética es determinar si la droga va a
alcanzar la concentración necesaria en el sitio y momento necesarios.
Esto no siempre ocurre...
¿Por qué?• La principal variable es la formulación
farmacéutica.• Distintas formulaciones que contienen la
misma cantidad de principio activo pueden “liberarlo” en forma diferente.
• Este concepto se verificó en varios accidentes graves y llevó en los ´70 a la jerarquización del concepto de biodisponibilidad.
BIODISPONIBILIDAD
Biodisponibilidad
• Es una propiedad de la forma farmacéutica.Depende de la propia forma farmacéutica
(líquida, sólida, para uso parenteral, de liberación modificada, etc.).
Del principio activo.Del individuo en tratamiento.• Además de su evidente utilidad, en los años
´80 fue la base conceptual para definir lo que se llaman “medicamentos genéricos”
Elementos mínimos para caracterizar biodisponibilidad
• Pico plasmático (Cmax)
• Tiempo en que se produce el pico (tmax)
• Área bajo la curva concentración plasmática en función de tiempo (AUC) (necesaria para determinar fracción biodisponible en biodisponibilidad absoluta o para comparar con el producto de referencia en la biodisponibilidad relativa)
Bioequivalencia• El concepto surgió para determinar cuándo
dos productos farmacéuticos que tuvieran la misma forma y el mismo contenido de principio activo podían ser INTERCAMBIABLES.
• Se definió como crítico que tuvieran similar biodisponibilidad.
• ¿Qué tan similar?.... Es arbitrario pero por consenso se acepta que no difieran en más del 20%.
BE: Criterios usuales.
Fracción Biodisponible (F)
Ejemplos de drogas con baja Fracción Biodisponible
• Alprenolol • 5-fluorouracilo • Lidocaína • Morfina • Nifedipina • Propranolol • Salicilamida
¿Cuál es la consecuencia de tener baja Fracción Biodisponible?
• Implica como dosis una cantidad apropiada para compensar esa baja fracción NO ES SINÓNIMO DE IMPOSIBILIDAD DE USO DE LA VÍA INVOLUCRADA.
• Ejemplos:• Salbutamol por vía oral (jarabe u otras)• Algunos antibióticos...• Etc.
Lo que suele ser inaceptable es que sea impredecible (NO permite saber cuánto hay que administrar!!!).
Hay excepciones importantes, que permiten variaciones de magnitud, pero aún dentro de ciertos límites, debe ser previsible cuánto va a estar biodisponible
BIODISPONIBILIDAD: PROBLEMAS EN EL PASADO
Estos problemas fueron detectados en los años ’70 y condujeron a reformas en los requerimientos regulatorios en países desarrollados, incluyendo en la década siguiente el concepto de producto genérico.
Clorpropamida en EEUU
Con igual dosis, el pico con una de las marcas es el 50% de las otras dos!!!!.
La FDA puede requerir información de biodisponibilidad si....
• Los resultados de estudios clínicos indican que diferentes productos con la misma droga producen resultados terapéuticos diferentes.
• Los resultados de estudios de biodisponibilidad indican que diferentes productos con la misma droga no son bioequivalentes.
• La droga tiene un rango terapéutico estrecho, o • Baja solubilidad y/o requiere una gran dosis. • Su absorpción es mucho menos de 100%.
Antecedentes y Requisitos
• Se discute desde los’50, y se resolvió técnicamente (al menos en forma parcial) en los ’80, después de dilucidar la relevancia de la biodisponibilidad.
• Para que dos productos sean INTERCAMBIABLES el resultado del intercambio debe ser NEUTRO (NO afectar el resultado terapéutico).
• Los productos GENÉRICOS (definidos en 1984) cumplen con los principales requisitos para asumir que son intercambiables.
¿Cuáles son las recomendaciones de OMS?
(Las que mencionaba el comunicado de prensa de unos esquemas más
atrás!!!)
Un progreso interesante
Existe un importante esfuerzo de la OMS para analizar y calificar las fuentes de drogas anti-retrovirales disponibles. Los principales requisitos se encuentran en diversos documentos de OMS, incluyendo la presentación del Dr Rägo en un Seminario al respecto en Ginebra, en octubre de 2002.
Ensuring access to drug products that are of acceptable quality
WHO Pilot Procurement, Quality and Sourcing (“pre-qualification”)
project
Dr Lembit Rägo Quality Assurance and Safety: Medicines
Essential Drugs and Medicines PolicyHealth Technology and Pharmaceuticals Cluster,
World Health OrganizationTel: +41.22.791. Fax: +41.22.791.4730
E-mail: [email protected]
WHO/EDM Technical briefing seminar2 October 2002
Geneva
What is WHO doing to help countries to ensure quality?
World Health Assembly resolution 52.19, 24 May 1999: Revised Drug Strategy
• The Fifty-second World Health Assembly, 24 May 1999, (WHA52.19) resolution on Revised Drug Strategy noted that
… (b) poor quality pharmaceutical raw materials and finished
products continue to move in international trade;
• URGED Member States:
… (2) to ensure that public health interests are paramount in pharmaceutical and health policies;
… (4) to establish and enforce regulations that ensure good uniform standards of quality assurance for all pharmaceutical materials and products manufactured in, imported to, exported from, or in transit through their countries;
… bearing in mind the previous report on the subject, that highlight challenges related to the international trade agreements, access to essential drugs, drug quality and rational use of medicines, together with the urgent need to improve access to treating priority health problems such as malaria, childhood illnesses, HIV/AIDS and tuberculosis, among others;
REQUESTS Director-General: …
(3) to provide support for implementation of drug monitoring systems in order better to identify developing resistance, adverse reactions and misuse of drugs within health systems, thus promoting rational use of drugs;
(6) to provide support to Member States to set up efficient national regulatory mechanisms for quality assurance that will help ensure compliance with good manufacturing practices, bioavailability and bioequivalence
World Health Assembly resolution 54.11, 21 May 2001: WHO Medicines Strategy
What is WHO doing to help countries to ensure quality?
Why quality problems are not easy to solve?
Multisource antiretroviral drugs are in majority of cases not typical “generic” drugs
• Usually generic drugs “well established” …– ARVs are relatively new, or very new drugs – Limited information available in public domain
• Most antiretrovirals do not have quality standards– Pharmacopoeial monogrphs exist only for three
(zidovudine, zalcitabine, saquinavir)• For most ARVs reference standards not readily available
– Reference standards available only for those that have pharmacopoeial monographs
• Difficulties of proving “interchangeability”• Regulators have limited experience with this group of
drugs ...
Pilot Procurement, Quality and Sourcing Project
WHO Pilot Procurement, Quality and Sourcing (“pre-qualification”) project:
Access to HIV/AIDS Drugs and Diagnostics of Assured Quality
• Why the project was launched?– Requests from countries and other organizations to help
in terms of assuring quality of HIV/AIDS drugs
– Other UN agencies lacking technical knowledge and seeking technical help from WHO
– Technically complicated group of drugs
WHO Basic Requirements for Generic Drugs
Access to HIV/AIDS Drugs and Diagnostics of Assured Quality
• What is required (1) ?– 1. Details of the product– 2. Regulatory situation in other countries– 3. Active pharmaceutical ingredient (s) (API)– 3.1 Properties of the active pharmaceutical ingredient(s)– 3.2 Sites of manufacture – 3.3 Route(s) of synthesis– 3.4 Specifications
– API described in a pharmacopoeia:– API not described in a pharmacopoeia:
– 3.5 Stability testing – WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical
Preparations, Thirty-fourth report. Geneva, World Health Organization, 1996: 65-79(WHO TRS, No 863)
– http://www.ifpma.org/ich5q.html#stability
WHO Basic Requirements for Generic Drugs
Access to HIV/AIDS Drugs and Diagnostics of Assured Quality
• What is required (2)?– 4. Finished product– 4.1. Formulation– 4.2. Sites of manufacture – 4.4. Manufacturing procedure – 4.5 Specifications for excipients– 4.6 Specifications for the finished product– 4.7 Container/closure system(s) and other packaging
– 4.8 Stability testing
WHO Basic Requirements for Generic Drugs
Access to HIV/AIDS Drugs and Diagnostics of Assured Quality
• What is required (3)?– 4.9 Container labelling– 4.10 Product information– 4.11 Patient information and package inserts– 4.12 Justification for any differences to the product in the country or
countries issuing the submitted WHO-type certificate(s)– 4.13 Interchangeability (bioequivalence studies, or justificaton, if not
provided)– 4.14 Summary of pharmacology, toxicology and efficacy of the product
• Based on " Marketing Authorization of Pharmaceutical Products with special Reference to Multisource (Generic) Products: a Manual for a Drug Regulatory Authority,” WHO/DMP/RGS/98.5) and other relevant WHO documents
Problems encountered
Access to HIV/AIDS Drugs and Diagnostics of Assured Quality: Quality
problems I
• General problems and deficiencies identified:• Several substances and products not in pharmacopoeia• Lack of established reference standards• Active pharmaceutical ingredients e.g. route of synthesis
unknown, supplier unknown• Unacceptable impurities• No analytical methods and method validation• In vitro dissolution tests of solid dosage forms have not been
carried out• Regulatory approval not based on thorough evaluation
Problems encountered
Access to HIV/AIDS Drugs and Diagnostics of Assured Quality: Quality
problems II• Specific problems : Unacceptable chiral activity, stereo-isomerism of
active pharmaceutical ingredient (API) - potentially inactive API• CHIRALITY / ENANTIOMERIC PURITY
– Stavudine – Lamivudine– Indinavir (1/ 32 possible stereoisomers)– Saquinavir mesylate (1/64 possible)– Ritonavir
Only one enantiomer registered and claimed in the innovator’s dossier
EMEA/CPMP/375/96 EPAR : (-) Lamivudine selected because less cytotoxic than (+) Lamivudine and the racemate (50:50 mixture)
Problems encountered
Access to HIV/AIDS Drugs and Diagnostics of Assured Quality: Quality
problems III• CHIRALITY / ENANTIOMERIC PURITY: Lamivudine example (1):
No information on the stereochemical configuration• No information on how the synthesis can lead to the correct
enantiomer evidence of structure / right enantiomer?• No validation on manufacturing process of the API: only 2 batches
with batch size unknown batch-to-batch consistency not demonstrated/ is the same enantiomer obtained each time? Is it contaminated with the same amount of the undesirable stereoisomer each time?
• Absence of control of the undesirable enantiomer in the finished pharmaceutical product including biobatch
• ...
Problems encountered
Access to HIV/AIDS Drugs and Diagnostics of Assured Quality: Quality
problems IV
• No, or incomplete data and information on:–Validation of analytical methods–Stability data (both active pharmaceutical
ingredient and finished product)–Process validation–Development pharmaceutics–Bio-equivalence
Problems encountered
Access to HIV/AIDS Drugs and Diagnostics of Assured Quality: Quality
problems V• BIOEQUIVALENCE • Lamivudine examples
1 file for oral solution no BE study required
6 files for tablets from 4 manufacturers • 2 manufacturers: no BE study• 2 manufacturers: BE study included for at least one
formulation strength– Major deficiencies identified in BE studies from both
manufacturers (assay validation, relevant test product?
Pilot Procurement, Quality and Sourcing Project
Access to HIV/AIDS Drugs and Diagnostics of Assured Quality:
Quality problems III• GMP deficiencies:
– Hormones, cytotoxics and ARVs in same area– Qualification and validation lacking (premises, systems,
equipment, processes)– Cleaning validation– No verification of air classification of areas for sterile
product manufacturing– Sampling and testing of APIs– Loss in traceability of materials used in production– Fraudulent data– … ...
Pilot Procurement, Quality and Sourcing Project
Why compliance with WHO standards is needed?
All literature about drugs based on originator products:• Thus, the “generic” products have to be interchangeable with
originator products!– Pharmaceutical interchangeability - the same active ingredient
(with the same route of synthesis), the same dosage form … the same quality
– Therapeutic interchangeability - bioequivalence studies in vivo a must for this group to prove the same efficacy and safety
• If not interchangeable, then … documentation to support new drug application must be prepared – New toxicological studies– New clinical studies …
• Not realistic approach
Pilot Procurement, Quality and Sourcing Project
Access to HIV/AIDS Drugs and Diagnostics of Assured Quality
Current status:• Good news
– Relatively large number of products and suppliers indicated– First pre-qualified suppliers list published– Potential suppliers appreciating feedback and willing to improve– Unique knowledge obtained about generic ARVs– “Good quality” generic ARV products do exist
• Bad news– Only limited number of products have met the required standards– Takes time to get into compliance
• Data to be generated• GMP upgrade needed
– Quality Assurance at a price!
