Farmacos Agonistas de Calcio

7/25/2019 Farmacos Agonistas de Calcio

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FARMACOS ANTAGONISTAS DE CALCIO

-1962. Hass y Hartfelder: efectos inotrópicos negativos

del derivado de papaverina verapamilo

-1967. Fleckenstein y col.: implicación del calcio

-1972. Kohlhardt y col.: D600, un derivado de verapamilo,

bloquea el flujo de calcio a través de canales lentos (L)

Antagonistas de calcio

Calcio: regulación celular

• Mensajero intracelular ubicuo

• Regulador de múltiples procesos celulares

• [Ca2+]e ~ 1 mM >>> [Ca2+]i ~ 0,1 µM

• Regulación entrada (y salida) desde el exterior celular

entrada (y salida) desde los depósitos celulares

R.S.

mitocondria

ATPasa

Ca2+

uniportador

Ca2+

Ca2+

Ca2+

2Na+

retículo

sarcoplásmico

CDL CDV goteo (leak)

Ca2+

3Na+

+++++

--------

Ca2+

ATPasa

Ca2+ Ca2+

Ca2+

Canales de calcio dependientes de voltaje (CCDV)

• Activación por despolarización

• Apertura durante ms

Tipos de canales

Flórez J. Farmacología humana. 4ª ed.

(a partir de -50 mV)

(a partir de -30 a

-20 mV)




Fármacos bloqueantes de los canales de calcio

dependientes de voltaje (CCDV) de tipo L

• Heterómeros: !1, !2, ", #, $

CCDV Tipo L


CCDV Tipo L

www.sigma-aldrich.com

1 y formación del poro

(sitio de unión decalcioantagonistas)

Antagonistas de calcio: clasificación

1,4-dihidropiridinas nifedipino

amlodipino

nicardipino

felodipino

isradipino

nimodipino

Bencilalquilaminas

verapamilo

Benzotiazepinas

diltiazem

nifedipino

verapamilo

d

iltiazem



Antagonistas de calcio: mecanismo de acción

• % probabilidad de apertura de CCDV tipo L

& %entrada de Ca2+ (músculo liso y células cardiacas)

• Dependencia de uso (mayor bloqueo a mayor apertura del canal)

• Dependencia de voltaje (mayor bloqueo a mayor despolarización)

Corazón miocitosfibras de Purkinje

nodo sinoauricular

y auriculoventricular

Vasos músculo liso

- 90 mV

- 60 mV

Vasos

& Relajación del músculo liso vascular

CCDV L

Ca2+

Ca2+

CM-MLCK

(inactiva)

Ca2+-CM-MLCK

(activa)

MLC

MLC-P

Interacción

actina-miosina

CONTRACCION

Antagonistas de calcio: efectos farmacológicos


Vasos

• Vasodilatación arterias >> venas

Lecho coronario Lecho renal

Músculo esquelético Lecho cerebral (nimodipino)

Lecho gastrointestinal

& % resistencias periféricas & % disminución de PA

& % postcarga


Vasos

• Selectividad de los antagonistas de calcio

DHP >>> verapamilo ~ diltiazem



DHP tienen afinidad

por el canal inactivo

DHP agonistas decanales de calcio



Vasos

• Taquicardia refleja

por % brusca de PA

& Especialmente, DHP de acción rápida

Nifedipino >> nitrendipino, nicardipino,amlodipino

>>>> isradipino,nisoldipino,felodipino


Vasoconstricción

periférica

centros vasomotores

& activación simpática

' Fuerza y frecuencia

cardiaca

Corazón

• Ciclo cardiaco & controlado por oscilaciones de calcio

('sístole, %diástole)

. Miocitos cardiacos

(contracción)

Acción sobre: . Nodo sinusal (generación de potenciales de acción)

. Nodo auriculoventricular

(regulación de velocidad de conducción)


. Efecto inotrópico negativo

. Efecto cronotrópico negativo

. Efecto dromotrópico negativo

Conducción (dosis clínicas):

• Nifedipino: no afecta a nodo SA o AV

• Verapamilo, diltiazem:

% velocidad disparo del marcapasos

% velocidad de conducción AV

Corazón

• Selectividad de los antagonistas de calcio

verapamilo > diltiazem >>> DHP





Antagonistas de calcio: aspectos farmacocinéticos

Nifedipino

• Absorción rápida por vía oral (sublingual)

• 96% unión a proteínas

• Biodisponibilidad ~ 50%

& ¡fenómeno de primer paso hepático!

• Metabolismo (CYP3A4)

• Eliminación renal (80%) y biliar (20%)

• t1/2: 3 h


Nifedipino

• Efecto hipotensor . inicio rápido: 20 mn (5 mn sublingual)

. duración: 4-6 h & 3-4 veces/día

& ¡oscilaciones de Cp!

• Sistema de liberación sostenida OROS

(Oral Release Osmotic System)

• DHP con > t1/2

. amlodipino (39 h)

. felodipino (14 h)



Verapamilo y diltiazem

• Absorción rápida por vía oral (sublingual)

• Unión a proteínas: 90% (verapamilo), 78% (diltiazem)

• Biodisponibilidad ~ 22% (verapamilo), 44% (diltiazem)

& ¡fenómeno de primer paso hepático!

• Metabolismo (CYP3A4)

. verapamilo & norverapamilo (metabolito activo)

• Eliminación renal: 75% (verapamilo), 35% (diltiazem) + heces

• t1/2: 3-7 h (verapamilo), 4-7 h (diltiazem)

• Formas de liberación sostenida

Antagonistas de calcio: efectos adversos

Generalmente, relacionados con el mecanismo de acción

• Cefalea, rubor facial, taquicardia refleja, edema periférico,

taquicardia refleja

• Bradicardia, bloqueo de conducción (verapamilo, diltiazem)

• Insuficiencia cardiaca: ¡precaución! (verapamilo , diltiazem)

• Cuadro anginoso (retirada brusca)

• Estreñimiento - 30% (verapamilo)

• Reflujo esofágico (contracción)



Antagonistas de calcio: interacciones

• Con inhibidores de CYP

& zumo de pomelo (bergamotina)

& Fármacos (cimetidina)

(verapamilo y diltiazem inhiben CYP3A4)

• Con inductores CYP (rifampicina, fenobarbital)

• Verapamilo y diltiazem

& potenciación de efecto inotrópico y dromotrópico negativo

& no asociar con beta-bloqueantes

• Verapamilo

& inhibe la glucoproteina P, por lo que aumenta las concentraciones de

digoxina

Cardiovasculares

• Hipertensión

(DHP)

JNC report. JAMA 289: 2560-2572, 2003

Antagonistas de calcio: indicaciones terapéuticas


JNC report. JAMA 289: 2560-2572, 2003

Cardiovasculares

• Hipertensión

(DHP)




Treatment of arterial hypertension Treatment of arterial hypertension

Treatment of arterial hypertension

Cardiovasculares

• Angina de pecho (prevención a largo plazo)

• Arritmias cardiacas (clase IV)

& efectos sobre la conducción (verapamilo, diltiazem)

• Espasmo asociado a hemorragia subaracnoidea (nimodipino)

• Enfermedad de Raynaud (nifedipino)

• Profilaxis de migraña

No cardiovasculares

• Parto prematuro

• Espasmo esofágico


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