FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA

ALUMNO: Villanueva Tuesta, Luis Antonio.

PROFESOR: Mg. César Gamarra Sánchez

Ciclo. VII ciclo Nivelación 2011

FÁRMACOS CITOTÓXICOS O ANTINEOPLÁSICOS

FÁRMACOS CITOTÓXICOS O ANTINEOPLÁSICOS

Los agentes antineoplásicos son fármacos que se utilizan para el tratamiento del cáncer. Cada vez más, el tratamiento moderno del cáncer se realiza mediante combinaciones de fármacos.Los términos cáncer o neoplasia no se refieren a una enfermedad única, sino a un grupo de ellas, probablemente causadas por diversos agentes, tales como ciertos compuestos químicos, energía radiante, ciertos virus y mutaciones celulares de origen desconocido. El cáncer se caracteriza por una división anormal e incontrolada de las células, que puede presentar diversos grados de malignidad y que produce tumores e invade el tejido normal adyacente afectando a uno o a varios órganos o sistemas del cuerpo.(1)

Frecuentemente las células cancerosas se separan del tumor primario y, transportadas por el sistema linfático o por la sangre, alcanzan lugares alejados del organismo, donde se dividen y forman tumores secundarios. Este fenómeno se denomina metástasis. (1)

Por tanto, las principales características de los tumores malignos son: a) crecimiento autónomo, insensible a los mecanismos normales de control que limitan el crecimiento y la división celular en los tejidos diferenciados, y b) infiltración a los capilares y vasos linfáticos adyacentes y, metastáticamente, a partes remotas del organismo; esta invasión de los tejidos normales por crecimiento entre las células normales es el motivo por el que el cáncer es letal. (1)

Según su localización y características, los tumores reciben distintos nombres: carcinoma (tejido glandular), sarcoma (tejido conectivo), linfoma (ganglios linfáticos), leucemia (leucocitos; puede ser leucemia mieloide y leucemia linfoide). Los tumores pueden clasificarse también según su localización anatómica. Las leucemias reciben también nombres diversos, según el hemograma y los síntomas que se presentan. (1)

Las enfermedades neoplásicas afectan tanto a los niños como a los adultos. En los niños las enfermedades de este tipo más frecuentes son las leucemias agudas, principalmente de los tipos linfoblástico y de célula madre, y cuatro tumores sólidos: tumor de Wilm, neuroblastoma, retinoblastoma; en los adultos son las siguientes: leucemia aguda (principalmente del tipo granulicítico mieloblástico), leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica, enfermedad de Hodgkin, mieloma múltiple, policitemia vera, sarcoma celular, linfosarcoma, coriocarcinoma, carcinomas (de próstata, de testículo, de mama, de ovario, de endometrio, de cérvix, de pulmón, de colon, de estómago, de hígado, de páncreas), rnelanoma. (1)

Los agentes antineoplásicos disponibles hoy día son, por lo general, sólo paliativos, principalmente en el caso de la leucemia. Normalmente no curan el cáncer sino que sólo producen su remisión temporal. Sin embargo, 10 neoplasias humanas diseminadas responden bien a la quimioterapia: leucemia linfocítica aguda, linfoma de Burkitt, coriocarcicoma, cáncer testicular embrionario, sarcoma de Ewing, enfermedad de Hodgkin, linfosarcoma, sarcoma retículo celular, retinoblastoma, tumor de Wilm. Aproximadamente el 50 % de los pacientes con estas enfermedades, tratados según la quimioterapia moderna alcanza una esperanza de vida normal. (1)

La mayoría de los agentes antineoplásicos son fármacos que impiden el crecimiento y se diseñan sobre el principio de que las células cancerosas se multiplican más rápidamente que las normales; por tanto, los agentes anticancerosos deben interferir de alguna manera con la mitosis celular. Sin embargo, las células tumorales no experimentan la mitosis más rápidamente que todas las células normales. Así, por ejemplo, las células del sistema hematopoyético, de la mucosa intestinal, de la mucosa oral, de los

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folículos pilosos y de la piel, se dividen más rápidamente que las células cancerosas. Por este motivo, los fármacos que actúan por destrucción de las células en división rápida, atacan en gran parte a los tejidos normales, por lo que pueden ser muy tóxicos o incluso letales para el paciente. No obstante, se recurre a ellos como auxiliares de la cirugía y la radioterapia, que constituyen todavía la principal forma de afrontar el problema del cáncer. (1)

Con objeto de obtener sinergismo terapéutico, se usan en la actualidad combinaciones de distintos agentes antineoplásicos, y así se obtienen normalmente mejores resultados que con un único fármaco, con reducción de los efectos tóxicos, aumento de la acción antitumoral y retardo en la aparición de resistencia a los fármacos. Uno de estos regímenes (vincristina, mercaptopurina, metotrexato y prednisona) se usa para el tratamiento de la leucemia aguda en niños. Otros ejemplos de terapia de asociación los constituyen la prednisona y vincristina, metotrexato, mercaptopurina y ciclofosfamida, sucesivamente, y la prednisolona, vincristina, metotrexato y mercaptopurina. (1)

Puesto que la mayoría de los fármacos antineoplásicos interfieren la división celular, resultan muy tóxicos, principalmente para los órganos y sistemas que se caracterizan por una rápida proliferación celular, tales como la médula ósea y el tracto gastrointestinal. Los síntomas comunes de intoxicación con estos fármacos son: leucopenia, trombocitopenia, anorexia, náuseas, vómitos, alopecia, tromboflebitis y cistitis. (1)

CLASIFICACIÓN DE LOS FÁRMACOS ANTINEOPLÁSICOS: (1)

I. AGENTES ALQUILANTES: (1)(2)(3)

Los agentes alquilantes comprenden un grupo heterogéneo de compuestos químicos:

1. Mostazas nitrogenadas: carmustina, clorambucilo, clornafacina (Aleu-kon), cloroetilaminouracilo (Dopan), ciclofosfamida, mecloretamina (= clormetina), melfalan, merofan, Nitromin, fenesterina, mostaza de fosforamida, triclormetina ( = trimustin, Leukamin), trofosfamida, uramustina.

2. Aziridinas: azatepa, benzodepa (Dualar), carboguona, diiodobenzotepa, tluorobenzotepa, improcuona, meturadepa (Turloc), tiotepa, triacicuona (Treni-mon), trietilenomelamina (= tetramina), trietilenofosforamida (TEPA), uredepa (Avinar).

3. Esteres metanosulfónicos: bromacrilida, busulfano, mannitol busulfano, mannosulfano, piposulfano (Ancyte).

4. Epóxidos: epipropidina (Eponate), epoxipiperacina, etoglucid (Epodyl).

5. Agentes varios: dianhidrogalacticol, dibromodulcitol, 3,3-dimetil-l-fenil-triaceno, 5-(3,3-dimetil-l-triaceno)-imidazol-4-carboxamida (dacarbacina, DT IC), hexametilmelamina, mitobrinitol, mitolactol, pipobroman, trimetilolmelamina.

Algunos de los agentes alquilantes más activos provienen de la aplicación intencional o empírica del método de latentización de fármacos. Con el fin de favorecer el transporte activo de la agrupación

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farmacófora se han unido a ésta diversas sustancias naturales, por ejemplo, aminoácidos, carbohidratos, péptidos, proteínas, esteroides y numerosos compuestos heterocíclicos para que ac-túen como portadores.

Mecanismo de Acción de los agentes alquilantes: (1)(2)

Probablemente todos los agentes alquilantes actúan según el mismo mecanismo. Inicialmente forman intermedios muy reactivos. Estos intermedios reaccionan entonces con el azufre, el nitrógeno y el oxígeno de componentes celulares tales como tioles disociados, aminas, fosfatos disociados y ácidos carboxílicos disociados, en este orden decreciente de preferencia, uniéndose fuertemente a ellos mediante enlaces covalentes.

Como especies químicas Muy reactivas, los agentes alquilantes no son selectivos. Reaccionan irreversiblemente con diferentes nucleófilos y no necesariamente con los que existen en los tumores celulares.

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Ciclofosfamida es el más utilizado. Es un profármaco que se metaboliza por el citocromo P450 a fosforamida (molécula citotóxica) y acroleína (molécula tóxica que origina cistitis hemorrágica). Tiene importantes efectos sobre los linfocitos, y puede administrarse vía oral. (1)

(2)

Mecanismo de acción: la ciclofosfamida es un profármaco que necesita ser activado por el sistema de enzimas microsomales hepáticas para ser citotóxico. Esta enzimas hepáticas convierten la ciclofosfamida en primer lugar a aldofosfamida y 4-hidroxiciclofosfamida, y luego a acroleína y fosforamida, dos potentes sustancias alquilantes del ADN. Al reaccionar con el ADN, los agentes alquilantes forman unos puentes que impiden la duplicación del mismo y provocan la muerte de la célula. (1)(2)

Farmacocinética: después de una dosis oral de hasta 100 mg, la ciclofosfamida se absorbe por el tracto digestivo. Las dosis de 300 mg o más, muestran una biodisponibilidad del 75%. Los metabolitos activos de la ciclofosfamida se distribuyen por todos los tejidos, pero el fármaco no pasa la barrera hematoencefálica en dosis suficientes como para tratar la leucemia meníngea. La ciclofosfamida se detecta en la leche materna y alcanza unas concentraciones en el líquido amniótico que son un 25% las observadas en el plasma. El fármaco se une sólo en pequeña proporción a las proteínas del plasma. Aproximadamente el 15% de la dosis se elimina como fármaco sin alterar en la orina. (1)(2)

II. ANTIMETABOLITOS: (1) (2) (3)

Puesto que el cáncer se caracteriza por un metabolismo y una mitosis celular anormal, y la mitosis se controla por los ácidos nucleicos, se comprenderá fácilmente el que la mayoría de los antimetabolitos que se usan como antineoplásicos sean análogos estructurales de los metabolitos que intervienen en la biosíntesis de los ácidos nucleicos y de los cofactores que contienen purina y pirimidina. Interfieren con la biodisponibilidad normal de los precursores de los nucleótidos de purina o pirimidina. Son específicos de la fase S del ciclo celular

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Los antimetabolitos que se usan en la quimioterapia del cáncer pueden dividirse en los siguientes grupos:

1. Antagonistas de aminoácidos: azaserina, azotomicina, DON, fenclonina.2. Antagonistas del ácido fólico: aminopterina, metasquina, metotrexato, pteropterina (Teropterin), factor citrovorum.3. Antagonistas de la pirimidina: ancitabina, 5-azacitidina, azaribina,, azauridina, bromouracilo, ciclocitidina, citarabina, 5-diazauracilo, flourouracilo, fluxoridina, ftorafur, idoxuridina, iodouracilo.4. Antagonistas de la purina: azaguanina, azatioprina (Imuran), broxuridi-na, butiopurina (Cytogran), mercaptopurina, psicofuranina, tiamiprina (Guaneran), tioguanina, tioinosina.En la Tabla 34.2 se indican los antimetabolitos que se utilizan con más frecuencia.

Mecanismo de Acción de los antimetabolitos: (1)(2)

Los antagonistas de la glutamina (azaserina, azotomicina), tienen su actividad antineoplásica se atribuye a la inhibición del enzima más sensible que regula su acción.

Los antagonistas del ácido fólico (por ejemplo, metotrexato) actúan por inhibición no específica de la dihidrofolato reductasa y se unen a este enzima de 3 000 a 100 000 veces más fuertemente que su sustrato. Por lo tanto, los antibióticos actúan impidiendo a las células la reducción de los ácidos fólico y dihidrofólico a tetrahidrofólico.

Los antagonistas de la pirimidina deben su acción a los productos de anabolismo que interfieren las primeras etapas de la síntesis del DNA por agotamiento del ácido timidílico lo que produce la muerte por carencia de timina

La mercaptopurina adquiere su actividad después de su conversión a ácido 6-tioinosínico. En esta forma interfiere numerosos procesos metabólicos vitales para el crecimiento y las mitosis celulares inhibiendo la biosíntesis de los nucleótidos de purina.

Una característica interesante de la mercaptopurina y de la tioguanina es que ambas se catabolizan por la xantina oxidasa a ácido tioúrico, que es un metabolito no carcinostático. Este proceso puede ser importante para su actividad antineoplásica, ya que muchas células cancerosas son más pobres en xantina oxidasa que ciertas células normales.

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Mercaptopurina: Es un polvo cristalino, inodoro, insoluble en agua. Es eficaz en la leucemia linfoblástica aguda y en la leucemia de célula madre de los niños. La mercaptopurina se obtiene tratando la hipoxantina con pentasulfuro de fósforo. (1)(2)

Naturaleza: Antineoplásico antimetabolito no nucleosídico de las bases púricas. Actúa como falso sustrato en el proceso de síntesis (fase S del ciclo celular) de los constituyentes esenciales de los ácidos nucleicos, provocando la síntesis de un ADN anómalo o incluso la detención del proceso de síntesis de los ácidos nucleicos. (1)(2)

III. ANTIBIÓTICOS: (1)(2) (3)

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La mayoría de los antibióticos poseen actividad antineoplásica.

Actinomicina D.(1)(2)

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La dactinomicina es un antibiótico altamente tóxico, con propiedades antineoplásicas, producido por varias especies de Streptomyces. La droga tiene actividad antineoplásica, particularmente contra organismos gram-positivos, pero esta citotoxidad impide su uso como un agente anti-infeccioso. La droga, inhibe la síntesis de RNA dependiente de DNA por la formación de un complejo con DNA por la intercalación de residuos de guanina deteriorando la plantilla de actividad de DNA. La síntesis de proteínas y DNA son también inhibidas pero menos extensamente y son necesarias unas concentraciones de Dactinomycina más altas que las necesarias para inhibir la síntesis de RNA.

- Se une a la doble hélice del DNA e impide la trancripción; además, produce roturas de DNA, probablemente por su acción sobre la topoisomerasa II. - Es muy potente y produce una importante mielosupresión.

Antraciclinas: Doxorrubicina y daunorrubicina

- Producen rotura del DNA por generación de radicales libres o por su acción sobre la topoisomerasa II.- Su utilidad clínica queda limitada por la cardiotoxicidad (irreversible) que producen.- Análogos menos cardiotóxicos: epirrubicina y mitoxantrona.

Bleomicinas

- Se une al DNA, generando radicales libres que producen rotura del DNA.- Eficaz frente a tumores de células germinativas de testículos y ovarios.- Origina una importante toxicidad cutánea y toxicidad pulmonar.

IV. PRODUCTOS VEGETALES: (1) (2) (3)

Docenas de productos vegetales poseen actividad antineoplasica. Pueden dividirse en los siguientes grupos:

1. Alcaloides de la vinca: vinblastina, vincristina.2. Podofilotoxina y análogos: Burseran, epipodofilotoxina, Proresidor, tenipósido.3. Colchicina, análogos y derivados: Citosal, demecolcina (Colcemid).4. Derivados del fenantreno: ácido aristolócico, criptobleurina, tilocrebrina, tiloforina.5. Elipticina y compuestos relacionados: desmetilelipticina, elipticina, meloxielipticina, olivacina, oxaelipticina, tiaelipticina, tiaovalicina.

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6. Alcaloides de la bencilisoquinoleína: berberina, coralina, fagaronina,pseudolicorina, tetrandina, talidasina.7. Alcaloides de la aporfina: hernandalina, talicarpina.8. Antibióticos de la pirrolicidina: fulvina, lasiocarpina, mono-erotalina, senecionina.

Mecanismo de acción de los productos vegetales: (1)(2)

A pesar de poseer estructuras muy similares, los alcaloides de la vinca presentan grandes diferencias en la actividad biológica. Esto puede atribuirse a su mayor o menor capacidad para penetrar en diferentes tipos de células. Sin embargo, la característica más notable es la carencia de resistencia cruzada entre ellos, que puede depender de una permeabilidad celular alterada.Tres efectos principales distintos, atribuidos a un metabolito común, pueden ser responsables de su actividad antineoplásica: interrupción de la metafase; inhibición de la síntesis del RNA soluble o de transferencia mediante un mecanismo acilante en el que interviene el grupo —COOCH3 de las posiciones 3 y 18'; inhibición de la incorporación de acetato en los fosfolípidos.

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Vinblastina: (1)(2)

La Vinblastina es un alcaloide de la vinca y un análogo químico de la vincristina. Se une a la tubulina inhibiendo de tal modo el ensamblamiento de los microtúbulos. Es específica del estadio de metafase del ciclo celular dado que los microtúbulos son componentes del huso mitótico y el cinetocoro los que son necesarios para la separación de los cromosomas durante la anafase de la mitosis. Las toxicidades incluyen supresión de médula ósea (la cual es dosis limitante), toxicidad gastrointestinal, potente toxicidad por actividad vesicante (formación de ampollas), y heridas por extravasación (forma úlceras profundas).

V. HORMONAS: (1)(2)(3)

Algunas neoplasias son susceptibles al control hormonal. Por desgracia no todas. Además, la mayoría de los neoplasmas que responden a las hormonas, se reactivan con el tiempo, volviéndose resistentes a un posterior tratamiento. Sin embargo, algunas células cancerosas son algo sensibles a las hormonas, tal como evidencia su remisión al ser tratadas con agentes hormonales. Por lo general constituyen sólo una terapia auxiliar de la cirugía.

Sus principales indicaciones clínicas estriban en el tratamiento de pacientes con neoplasias diseminadas: andrógenos para el carcicoma de mama; estrógenos para el carcinoma prostético y de mama; progestinas para el carcicoma de útero; adrenocorticoides para la leucemia aguda, principalmente en niños, la leucemia linfocítica crónica, el mieloma múltiple y los linfomas (normalmente se usan en asociación o en sucesión de otros fármacos anticancerosos).

En cuanto a las reacciones secundarias, los andrógenos producen efectos virilizantes; los estrógenos, efectos feminizantes. Los adrenocorticoides pueden perturbar el balance electrolítico.

Las hormonas pueden dividirse en los siguientes grupos:

1. Andrógenos: calusterona (Methosarb), propionato de dromostanolo-na, fluoximesterona, nafoxidina, tamoxifeno, testolactona (Teslac), testosterona, propionato de testosterona.

2. Estrógenos: estrógenos conjugados (Premarin), dietilestilbestrol, estrógenos esterificados (Amnestrogen, Menest), estramustina (Estracyl), etinilestradiol.

3. Adrenocorticoides: prednisolona, prednisona.4. Progestágenos: caproato de hidroxiprogesterona, acetato de medroxipro-gesterona, acetato

de magestrol.

Mecanismo de acción de las Hormonas: (1)(2)

Algunas neoplasias son susceptibles al control hormonal. Por desgracia no todas. Además, la mayoría de los neoplasmas que responden a las hormonas, se reactivan con el tiempo, volviéndose resistentes a un posterior tratamiento. Sin embargo, algunas células cancerosas son algo sensibles a las hormonas, tal como evidencia su remisión al ser tratadas con agentes hormonales. Por lo general constituyen sólo una terapia auxiliar de la cirugía.

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Sus principales indicaciones clínicas estriban en el tratamiento de pacientes con neoplasias diseminadas: andrógenos para el carcicoma de mama; estrógenos para el carcinoma prostético y de mama; progestinas para el carcicoma de útero; adrenocorticoides para la leucemia aguda, principalmente en niños, la leucemia linfocítica crónica, el mieloma múltiple y los linfomas (normalmente se usan en asociación o en sucesión de otros fármacos anticancerosos).

En cuanto a las reacciones secundarias, los andrógenos producen efectos virilizantes; los estrógenos, efectos feminizantes. Los adrenocorticoides pueden perturbar el balance electrolítico.

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Dietilestilbestrol: (1)(2)

Ejerce una acción selectiva sobre las células cancerosas de la próstota mediante la intervención de fosfatasa ácida prostática. Algunos órganos (como la próstota y la mama) que son a menudo asunto primario del crecimiento maligno, dependen de las hormonas para crecer, funcionar y mantener su integridad morfológica. Los carcinomas que surgen de estos órganos conservan con frecuencia algunos requerimientos hormonales de sus equivalentes normales durante un tiempo variable. Cambiando el medio hormonal de estos tumores es posible alterar, hasta cierto punto, el curso del proceso neoplásico. Mecanismo de acción: Los estrógenos aumentan la síntesis célular de cromatina (DNA), RNA y de diversas proteínas en los tejidos sensibles. Los estrógenos disminuyen la liberación de la hormona liberadora de gonadotrofina (GnPh) en el hipotálamo, dando lugar a una disminución de la liberación de la hormona estimulante del folículo y de la hormona luteinizante (LH) en la hipófisis.

VI. AGENTES VARIOS: (1)(2)(3)

Junto a los agentes estudiados anteriormente, otros varios poseen actividad antineoplásica. Además, constantemente se están consiguiendo otros nuevos, tanto a partir de fuentes naturales como por medios sintéticos. Pertenecen a distintos grupos de estructuras químicas. Entre otros citamos: la carmustina, cloruro de pros-pídeo, dacarbacina, diaminadicloroplatino, estreptozocina, hexametilmelamina, hidroxicarbamida, lomustina, 1-metil-2-nitrosourea, mitoguazona, razoxana y semustina.

Mecanismo de acción de agentes varios: (1)(2)

La acción antineoplásica de la urea puede derivar ya sea de una alteración en la estructura del DNA o bien de la inhibición de la síntesis del DNA como consecuencia de una interferencia con la ribonucleótido reductasa, el enzima que convierte a los ribonucleótidos en desoxirribonucleótidos. Probablemente la hidroxiurea actúa como quelante de iones ferrosos, quizá después de la metabolización.

La acción de la procarbacina puede derivar de la inhibición de la síntesis del DNA, presumiblemente por división de la molécula del DNA en pequeños fragmentos, originada por el peróxido de hidrógeno formado durante el proceso de oxidación. Por otro lado, se ha sugerido que el metabolito activo es el azo-derivado.

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Procarbacina: (1)(2)

Es un medicamento indicado como quimioterapia en el tratamiento de el linfoma de Hodgkin[]

y algunos tipos de tumores cerebrales, tal como el glioblastoma multiforme. Su mecanismo de acción consiste en unirse de forma covalente al DNA, para inhibir el crecimiento de las células cancerosas de forma no selectiva. La procarbacina es miembro del grupo de agentes alquilantes, es metabolizado y activado en el hígado y se sabe que tiene capacidad de inhibir la monoamino oxidasa, aumentando así los efectos de medicamentos simpaticomiméticos, antidepresivos tricíclicos y el neurotransmisor tiramina. La procarbacina también puede causar una reacción tipo disulfiram con la ingesta concomitante de alcohol. El uso de procarbacina puede aumentar el riesgo de la aparición de ciertas leucemias, especialmente en la combinación con mecloretamina, vincristina y prednisona.[

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REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS:

1. Korolkovas, A. (1979). Compendio esencial de Química farmacéutica. (1°ed.). España: Reverte. Pp: 679-710.

2. Departamento de Farmacología y Terapéutica. Universidad Autónoma de Madrid. FÁRMACOS ANTINEOPLÁSICOS. [Visitado 18-04-11].[Disponible en: http:/www.uam.es/departamentos/medicina/farmacologia/especifica/F_General/FG_T75.pdf]

3. Politi, P. DROGAS ANTINEOPLÁSICAS. [Visitado 18-04-11].[Disponible en: http://www.cancerteam.com.ar/poli009.html].

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