Fármacos que inducen hemorragia

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Fármacos que inducen hemorragia

C. von Heymann(modificado por F. Zaragozá)

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Guión

Farmacología de:- Heparina no fraccionada (HNF)- Heparina de bajo peso molecular (HBPM)- Hanaparoide- Hirudina- Fondaparinux

Algoritmo para el tratamiento de las hemorragias inducidas por estos fármacos

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Heparina No Fraccionada (HNF)Farmacología

Glucosaminoglucanos sulfatados- Peso molecular 3-30 kDa

Sitio activo de unión: secuencia de cinco monosacáridos- Secuencia pentasacarídica

Biodisponibilidad: 60% tras administración i.v.

Vida media: 60 minutos

Eliminación: no está totalmente esclarecida- En parte: unión a la superficie endotelial (fagocitosis por SRE)- En parte: eliminación renal y hepática

Barthels M, von Depka M. Gerinnungskompendium : Schnellorientierung, Befundinterpretation, klinische Konsequenzen 2003, 245

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TrombinaAT III

Heparina No Fraccionada (HNF)Mecanismo de acción

La heparina se une a la antitrombina- Complejo heparina-antitrombina- Cataliza la formación de complejos trombina-antitrombina

La heparina se une a la trombina por el sitio sitio 2

Sitio activo

sitio 1 (fibrinógeno)

sitio 2 (heparina)

Molécula de heparina

Trombina

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Formación de los complejos heparina-antitrombina la heparina incrementa en 1.000 la afinidad de la

antitrombina por la trombina el efecto de la heparina es antitrombina dependiente

Los complejos heparina-antitrombina inhiben las proteasas:

- Trombina (FIIa) y FXa con un cociente 1:1 - FIX, XI y XII

El efecto anticoagulante del complejo heparina-antitrombina es dosis dependiente

Rosenberg ED, et al. In Hemostasis and Thrombosis 2001

Heparina No Fraccionada (HNF)Mecanismo de acción

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Heparina No Fraccionada (HNF) Monitorización

Tiempo parcial de tromboplastina activada (TTPa)- Niveles terapéuticos de heparina: 0,5-1,0 IU/ml

prolongación de 2 a 3 veces del TTPaRango: 30-40 s

(¡dependiendo del reactivo utilizado!)

Tiempo de trombina (TT)

Punto clave de monitorización:- Tiempo de coagulación activado (TCA)

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Heparina No Fraccionada (HNF)Antagonización del efecto de la Heparina

Clorhidrato de protamina:

- Formación de un complejo inactivo protamina-heparina

- 1 IU de clorhid. de protamina inhibe 1 IU de heparina(1 mg de protamina contiene 100 IU)

- Riesgo: sobredosis de protamina- Inhibición de la formación de fibrina- Se traduce en una prolongación del tiempo de coagulación- Riesgo de hemorragia incrementado

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Heparina No Fraccionada (HNF)Algoritmo para el Sangrado probablemente causado por HNF

Monitorización basal de TPTa y/o TCAAdministración de protamina según la dosis previa de

HNFMonitorización estricta de TPTa y/o TCA Intentar la normalización del TPTa y/o TCAEvitar dosis excesiva de protaminaSi persiste el sangrado a pesar de la normalización de

los tests, valorar otra causa de sangrado (p. ej., deficiencia de factores)

¡Tener siempre presente que el sangrado puede tener una causa quirúrgica y precisar reintervención!

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Heparinas de Bajo Peso Molecular (HBPM) Farmacología

Glucosaminoglucanos- Peso molecular 4-8 kDa

Inhibición de FXa y FIIa- Cociente 2-4:1

Biodisponibilidad:- 100% tras adminitración s.c.

Vida media:- 120-240 minutos tras administración i.v.- 240-480 minutos tras administración s.c.

Eliminación:- Fundamentalmente eliminación renal

Weitz JI N Engl J Med 1997; 337: 688

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10Weitz JI N Engl J Med 1997; 337: 688; Holst J et al. Blood Coagul Fibrinolysis 1994; 5: 795

Heparinas de Bajo Peso Molecular (HBPM) Mecanismo de acción

Antitrombina

Secuencia pentasacarídica

Heparina no fraccionadaFactor Xa

Trombina

Factor Xa

Secuencia pentasacarídica

Heparina de bajo peso molecular

Antitrombina

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Heparinas de Bajo Peso MolecularMecanismo de acción

Formación de complejos heparina-antitrombina HBPM multiplican por 1.000 la afinidad de la

antitrombina por trombina el efecto de HBPM es antitrombina-dependiente

Complejos heparina-antitrombina inhiben las proteasas:- FXa y trombina (FIIa) en una proporción 2-4:1 - FIX, XI y XII

Antagonización- El clorhidrato de protamina inhibe la actividad antitrombina

de las HBPM - ¡No existe un antídoto específico frente a la acitvidad anti-

FXa! Weitz JI N Engl J Med 1997; 337: 688; Holst J et al. Blood Coagul Fibrinolysis 1994; 5: 795

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Heparinas de Bajo Peso Molecular Algoritmo en sospecha de hemorragias inducidas por HBPM

Monitorización basal de la actividad anti-XaAdministración de plasma para restaurar los factores de

coagulación necesarios (p. ej. FI, II, VII, VII y IX)Una dosis única de protamina para reducir la

hemorragia puede resultar útil- ¡No existen datos en la literatura!

Monitorizar estrechamente la actividad anti-XaObjetivo principal: reducción de la pérdida de sangre

- La normalización de la actividad anti-Xa puede utilizarse como marcador de la monitorización

¡Recordar siempre que la hemorragia puede tener una causa quirúrgica y requerir una intervención quirúrgica!

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Si el algoritmo de tratamiento anterior no es efectivo y persiste el sangrado crítico:

- Se puede ensayar la administración de una única dosis de factor VII recombinante, aunque los resutados en la literatura son contradictorios

- ¿Plasmaféresis? (experiencia sólo en un caso clínico)

Ng HJ et al. Ann Hematol 2003; 82: 257; Chan S et al. J Thromb Haemost 2003; 1: 760; Sabloff M, Wells PS Blood Coagul Fibrinolysis 2000; 11: 395

Heparina de Bajo Peso Molecular Algoritmo para el Sangrado probablemente causado por HBPM

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DanaparoideFarmacología y Monitorización

Glucosaminoglucanos- 85% heparan sulfato- Peso molecular 4-10 kDa

Inhibición de FXa y FIIa (proporción 22:1)- También inhibe FIXa

Biodisponibilidad: 100% tras administración s.c.Vida media: 25 h tras administración i.v.Eliminación:

- Fundamentalmente vía renalMonitorización: actividad anti-FXaBarthels M, von Depka M. Gerinnungskompendium : Schnellorientierung, Befundinterpretation, klinische Konsequenzen 2003, 246

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Inhibición de FXa y Trombina por Danaparoide “Cascada” Modelo de Coagulación

FIXa

Trombina

FXa

FXII FXIIaFXI FXIa

FIX

FX FVIIa FVII

Sistema extrínsecoLesión vascular promueve la

Expresión del factor tisular (FIII)

Sistema intrínseco contacto con superficies extrañas

FVIII FVIIIa Ca2+

PL

Ca2+

PLFII FIIa FXIIIa

FXIIICa2+

Ca2+

Protrombina

Monómero fibrina

Polím. fibrina

(inestable)

Polim.fibrina

(estable)

FIFibrinógeno

FVa FV

MacFarlane R Nature 1964; 202: 498

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DanaparoideAlgoritmo en sospecha de hemorragia inducida por danaparoide

Monitorización de base de la actividad anti-XaAdministración de plasma para restaurar la actividad de

los factores de coagulación (p. ej. FI, II, VII, VIII, IX y X)Monitorización estrecha de la actividad anti-XaObjetivo principal: reducción de la pérdida de sangre

- La normalización de la actividad anti-Xa puede utilizarse como marcador de monitorización

¡Plasmaféresis en hemorragias muy graves! ¡No existe un antídoto específico! ¡Recordar siempre que la hemorragia puede tener una

causa quirúrgica y requerir una intervención quirúrgica!

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LepirudinaFarmacología

Polipéptido de 65 aa- Peso molecular 7 kDa

Biodisponibilidad: 100% tras administración i.v.Vida media: 60-120 minutosEliminación: de forma inalterada por los riñones ¡No existe antídoto!

Precaución:- La insuficiencia renal prolonga la vida media de

eliminación a 60 h

Hafner G et al. J Lab Med 2000; 24: 172; Vanholder R et al. Thromb Haemost 1997; 77: 650

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LepirudinaMecanismo de Acción

Bloquea el sitio activo y el sitio 2 de trombina- Evita la ruptura del fibrinógeno en monómeros de fibrina

Inhibe la trombina circulante y la unida al coáguloA diferencia de la heparina su efecto no es

antitrombina-dependiente Inhibe la activación plaquetaria mediada por trombina

Kaiser B et al. Thromb Res 1996; 82: 257

Sitio activo

sitio 1 (Fibrinógeno)

sitio 2 (heparina)

Heparina

TrombinaTrombinaAT III

HNF12 kDa

Hirudina7 kDa

Fibrinógeno

Lepirudina

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FIXa

Trombina

FXa

FXII FXIIaFXI FXIa

FIX

FX FVIIa FVII

Sistema ExtrínsecoUna lesión vascular promueve

la expresión del factor tisular (FIII)

Sistema Intrínseco contacto con superficies extrañas

FVIII FVIIIa Ca2+

PL

Ca2+

PLFII FIIa FXIIIa

FXIIICa2+

Ca2+

Protrombina

Monóm.de fibrina

Polím.de fibrina(inestable)

Polím.de fibrina(estable)

FIFibrinógeno

FVa FV

Lepirudina: Inhibición de Trombinade acuerdo al modelo de coagulación en “cascada”

MacFarlane R Nature 1964; 202: 498

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FondaparinuxFarmacología

Está formado por cinco monosacáridos sulfatados que poseen el sitio de unión activo de la heparina no fraccionada

- Pentasacárido- Peso molecular 1,728 Da

Bloqueo selectivo del FXa (no trombina) Biodisponibilidad: 100% tras administración s.c. Vida media: 17-21 h Eliminación: de forma inalterada por vía renal

Precaución: ¡La insuficiencia renal prolonga la vida media!

Bauer KA Chest 2003; 124: 364S

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LepirudinaAlgoritmo para el Sangrado probablemente causado por Lepirudina

Monitorización basal de TPTa y/o TCE (tiempo de coagulación con ecarina)

Administración de plasma fresco para restaurar la actividad suficiente de trombina

Considerar hemodiálisis con hemofiltros de altos flujos para acelerar la eliminación incluso en pacientes sin insuficiencia renal

Monitorización estricta de TPTa y/o TCE Puede ser necesaria la monitorización de la función plaquetaria (p.

ej.: PFA-100) Valorar la administración de concentrados de plaquetas Objetivo: normalización de TPTa (p. ej. 30”-40”) y/o TCE (p. ej. 40”-

60”) según los métodos de laboratorio empleados

¡Tener siempre presente que el sangrado puede tener una causa quirúrgica y precisar reintervención!

Willey ML et al. Pharmacotherapy 2002; 22: 492

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22Olson ST et al. J Biol Chem 1992; 267: 12528

FondaparinuxMecanismo de acción

trombinaprotrombina

fibrinógeno coágulo de fibrina

Sistema extrínseco

Sistema intrínseco

3

AT III Xa

1

AT III AT III

2

Fondaparinux

Xa

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FondaparinuxMecanismo de acción

Fondaparinux se une a antitrombina e induce un cambio conformacional

- Aumenta la afinidad de antitrombina por el factor Xa- La antitrombina se une al FXa e inhibe la activación de

protrombinaFondaparinux se desprende de la antitrombina y se une

a otra molécula de antitrombinaEl efecto de Fondaparinux es antitrombina-dependiente ¡No existe un antidoto específico!

Monitorización: ¡actividad anti-Factor Xa!

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FondaparinuxAlgoritmo en sospecha de hemorragia inducida por Fondaparinux

Monitorización basal de la actividad anti-XaAdministración de plasma para restaurar la actividad de

los factores de coagualción- FI, II, VII, VII y IX- Puede que sea necesario concentrados de fibrinógeno

Monitorizar la actividad anti-Factor Xa estrechamenteObjetivo principal: reducción de la pérdida de sangre

- la normalización de la actividad anti-Xa puede utilizarse como monitorización

¡Recordar siempre que la hemorragia puede tener una causa quirúrgica y requerir una intervención quirúrgica!

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FondaparinuxAlgoritmo en sospecha de hemorragia inducida por Fondaparinux

Si el tratamiento descrito previamente falla y la hemorragia persiste, podría administrarse factor VIIa recombinante

El factor VIIa recombinante (90 µg/kg) revierte la fibrinolisis inducida por fondaparinux y el tiempo incrementado de formación de trombina en voluntarios sanos

Bijsterveld NR et al. Circulation 2002; 106: 2550; Lisman T et al. J Thromb Haemost 2003; 1: 2368

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Conclusión

La Protamina debe considerarse para revertir el efecto de la heparina no fraccionada

La Protamina podría revertir parcialmente el efecto de la HBPM

El rFVIIa podría revertir la anticoagulación inducida por los inhibidores directos de la trombina

El rFVIIa fue efectivo para reverir los efectos anticoagulantes de Fondaparinux en voluntarios sanos

El sangrado inducido por Danaparoide sigue siendo un problema debido a la ausencia de antídotos en la actualidad

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MELAGATRÁN Y XIMELAGATRÁN

Inhibidores de trombina Dipéptidos Indicaciones:

Isquemia cerebrovascular Trombosis venosas profundas Infarto de miocardio

Relación con argatrobán Ventajas: escasez de interacciones

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