UNIVERSIDAD DE COSTA RICA

DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGÍA

Farmacoterapia de la

Dislipidemia y Enfermedades

relacionadas

Dr. Jorge Madrigal M.

Curso de Farmacología III

Universidad de Costa Rica

Noviembre 2008

Ácido Nicotínico

El ácido nicotínico es componente de 2 coenzimas (NAD y NADP) necesarias para

la respiración tisular, metabolismo lipídico y glicogenólisis.

Inhibidor temporal de la lipólisis

Ácido Nicotínico ≡ Niacina ≡ Vit B3 Mecanismo de acción y efectos farmacológicos

Tejido adiposo

↓ VLDL↓ AGL

Hígado

Célula periférica

↓ LDL

↑ HDL↑ AB y

CHOL

Inhibe la lipólisis ↓síntesis de TG

(-) HSL

Ácido Nicotínico

AC

↓cAMP

(-) DAGT2

Ácido nicotínico Lp(a) LDL, efecto lento HDL, efecto variable TG, en horas Farmacocinética

Dosis 1,5-6 g/d TID 40% 5-25% 15-35% 20-50%Rápida absorción (30-60 min), t1/2 45

min (1er paso), exc. renal. L(-), Eb (-)

Ácido NicotínicoGeneralidades

Efectos Adversos Contraindicaciones y Precauciones Interacciones

Rubor intenso, prurito Hemorragias Alcohol

Dispepsia, vómito, diarrea, enfermedad

ulcerosa pépticaÚlcera péptica activa Anticoagulantes

Acantosis nigricans e hiperpigmentación,

hiperglicemiaDiabetes (R) Hipoglicemiantes

Piel seca, pérdida de la visión, arritmias,

palpitaciones

Hipotensión severaAntihipertensivos (BB)

Aumento de transaminasas, ictericia e

insuficiencia hepáticaEnfermedad hepática activa Secuestradores de Ácidos Biliares

Mialgias, miopatía y rabdomiólisis Disfunción renalEstatinas

Hiperuricemia Gota, embarazo y lactancia

Tratamiento coadyuvante de las dislipidemias, usualmente unido a una estatina.

Transtornos circulatorios o enfermedad vascular periférica

Indicaciones

Resinas de unión

a Ácidos Biliares

Jain, K et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry 15 (2007): 4674-4699

Colestiramina

Colestipol

Colesevelam HCl

LDLR

↓ VLDL y LDL

Colesterol 7- hidroxilasa

Conversión de CHOL a AB

Secreción de AB

Resinas de Unión a Ácidos BiliaresMecanismo de acción y efectos terapéuticos

Resinas de Unión a Ácidos BiliaresGeneralidades

Secuestradores de AB LDL HDL TG Farmacocinética

Dosis: 4 g QD o BD, máx. 24g/d 15-30% 3-5% Sin cambio o (hipertrigliceridemias)Efecto pico en 21 días, no tomar

con comidas, no se absorben

Efectos adversos Interacciones

Meteorismo, malestar abdominal, estreñimiento Estatinas, AINES, vitaminas liposolubles, gemfibrozilo

Hipertrigliceridemia notoria Glucósidos digitálicos

Acidosis hiperclorémica Furosemida, tiazidas

Aumento de TransaminasasTetraciclinas, tiroxina

Hipoprotombinemia Anticoagulantes, propranolol

Sensación molesta paladar Contraindicado en: obstrucción intestinal

Tratamiento coadyuvante de las dislipidemias, usualmente unido a una estatina.

Prurito en la hepatopatía obstructiva, colitis pseudomembranosa, diarrea.

Indicaciones

Derivados del

Ácido Fíbrico

Jain, K et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry 15 (2007): 4674-4699

GemfibroziloClofibrato Ciprofibrato

Benzafibrato

Fenofibrato

Obesidad, DM tipo II, metabolismo de lípidosEl rol clave de los factores de Transcripción PPARs

PPARαLigando Ácido Retinoico

PPARγ

Control de genes envueltos en

el transporte de lípidos y

oxidación

Lipogénesis y

diferenciación de

células grasas

PPRE

Utilización de lípidos Almacena lípidos

Gen blanco

PPARs:Regulación del metabolismo lipoproteico por PPAR

PPAR :La activación del PPAR disminuye la LDL densa y pequeña

PPAR :Su activación estimula el flujo de colesterol y su transporte reverso

PPAR y expresión de apo A-l, apo A-ll, LPL,

ABCA-1 y SR-BI

Derivados del Ácido FíbricoMecanismo de Acción

Oxidación

mitocondrial de

AG

Célula muscularHepatocito

↑LPL↓Apo CIII

Glucosa

Oxidación

mitocondrial y

peroxisomal

de AG

Cetonas

↑Apo AI, AII

AGAGL

CL

Fibrato LDL HDL TG Farmacocinética Farmacocinética

Vida media

↓5-20% 10-20% 20-50%Alta absorción, hidroliza grupo éster, ↑ PP.

Eliminación renal como glucurónidos

Gemfibrozilo, 1,1 h, Fenofibrato 20 h

Ciprofibrato 77 h

Derivados del Ácido FíbricoCaracterísticas

Fibrato TG < 400 mg/dL TG > 400mg/dL, Usos

Gemfibrozilo

Clofibrato

TG ↓ 50% o más

HDL ↑ 10 a 20%

LDL sin cambio o ↑

TG ↓ 50% o más

HDL ↑ 10 a 20%

↑ LDL 10-30%

En las hipertrigliceridemias graves y síndromes de

quilomicronemia el uso de estos productos unido a la

dieta (alcohol) logra mantener los TG entre 600 y 800

mg/dL, evitando la pancreatitis.

Hiperlipoproteinemia tipo III

Regresión de xantomas tuburoeruptivos y palmares,

Disminución de la angina y claudicación intermitente.

Tratamiento de la hipertrigliceridemia (Tipo IV y V),

hipercolesterolemia y dislipidemia mixta (Tipo IIa y IIb)

Fibratos 2da

generación

TG ↓ 50% o más

HDL ↑ 10 a 20%,

↓ LDL 15-20%

Efectos Adversos Contraindicaciones Interacciones

Malestar gastrointestinal (5%), dolor,

estreñimiento, dispepsia

Elevaciones persistentes de

transaminasasAnticoagulantes

Aumento de las transaminasas Enfermedad hepática Estatinas

Aumento de la litogenicidad de la bilis Enfermedad de la vesícula biliar Sulfonilureas (Gemfibrozilo)

Exantema, urticaria

Síndrome similar al de miositis-gripe

IR es Contraindicación Relativa,

excepto LOPID®

Pérdida de pelo, mialgia, fatiga,

cefalea, impotenciaEmbarazo.

Derivados del Ácido FíbricoInteracción con estatinas

Circulación sistémica

OAT-2

Cl -

Ácido

GlucurónidoUGT

MRP-2

ATP

Canalículo biliar

Fibratos inhiben

Fibratos compiten

Excepto Fenofibrato que se metaboliza por glucuronosil transferasas

no envueltas en el metabolismo de estatinas.

Estatinas

Mason, RP. American Journal of Cardiology 2006; 98 Supl. 34-41

EstatinasEstructura química

Jain, K et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry 15 (2007): 4674-4699

EstatinasHMGCoA reductasa

HMGCoAr

Bajo nivel

de CHOL

CHOL libre

Exceso CHOL

ESTATINAS

Disminuyen algún esterol intracelular crítico (en el hepatocito), aumentando la expresión de

receptores de LDL.

La región promotora de los genes que codifican para el receptor LDL, HMGCoA reductasa, HMGCoA

sintasa, tienen elementos de respuesta al esterol (ERE), la transcripción de esos genes se inhibe

cuando se acumulan esteroles específicos en las células.

Efectos vasculares parietales

PPAR

PPAR

Efectos parietales: Monocitos, Macrófagos

PPAR principales acciones en aterosclerosis

CD40ICAM-1

VCAM-1

E-selectina

eNOS

L-arginina

ET AT1

VLDL, TNFα, INFγ, IL1, IL2, IL8

Endotoxina, histamina, IGF1

Efecto de las estatinas en la aterosclerosis1. Función endotelial. 2. Inflamación vascular

Ii, M & Losordo, D. Statins and the endothelium. Vascular Pharmacology 46 (2007); 1-9

Células de músculo liso vascular

Células

progenitoras

endoteliales

(CPE)

CPEs

CPEs

↑ Integrina α5β1, αVβ5

↑ VEGFPared vascular (CMLV)

CEs↑ VEGF, ↑ eNOS

CEs

↑ VEGF, ↑ eNOS

↑ Migración, ↑ Proliferación

Efecto de las estatinas en la aterosclerosis y Angiogénesis3. Re-endoteliolización

Angiogénesis

Efecto de las estatinas en la angiogénesisEfectos bifásicos, pro-angiogénico

Ii, M & Losordo, D. Statins and the endothelium. Vascular Pharmacology 46 (2007); 1-9Proliferación Celular

Migración Celular

EstatinasFarmacocinética

Atorvastatina Fluvastatina Lovastatina Pravastatina Simvastatina Rosuvastatina

Prodroga

Absorción (%)

No

Rápida

No

98%

Sí

30

No

35

Sí

60-85

No

Biodisponibilidad

(%)12 24 <5 17 <5 20

Excreción orina

(%)<2 5 10 20 13 10

Excreción heces

(%)>98 90 83 70 60 90

Vida media (h) 14 (30) <1 3-4 1,8 3 19

Unión a

proteínas (%)98 >99 >95 50 95 88

Sustrato CYP CYP3A4 CYP2C9 CYP3A4 Sulfatación CYP3A4 CYP2C9

Metabolito activo

principalSí No Sí No Sí No

LipofilicidadMedio

lipofílicoMedio lipofílico Lipofílico Hidrofílico Lipofílico Hidrofílico

EstatinasSeguridad

Sistema Definición Incidencia

Hepatotoxicidad ↑ Transaminasas > 3v LSN 0,1-1,9%

Malestar TGI Constipación, diarrea, flatulencia, dolor

abdominal1-10%

Periferia Neuropatía, disfunción eréctil, transtornos

del sueño< 1%

Mialgia, artralgia Debilidad muscular, dolor, calambres 0,1-7%

Miopatía CK > 10v LSN 0,1-0,5% monotp

0,5-2,5% politp

Rabdomiólisis Masiva y aguda destrucción de fibras musculares, la

mioglobina resultante lesiona el riñón e induce IRA

Puede iniciar temprano o tardíamente

Contraindicaciones Enfermedad hepática activa, elevaciones de

transaminasas persistentes e inexplicables,

embarazo, lactancia

Membrana muscular:

Hiperexcitabilidad a través de canales de Cl-

Daño en la función mitocondrial:

↓ Ubiquinona (Q10)?

↓ ATP intracelular

Alteración en la señalización IC del Ca+2

↓ umbral voltaje para activación mecánica de

fibras musculares esqueléticas en respuesta a

la despolarización ( > Ca2+ IC)ESTATINAS

EstatinasMecanismo de las alteraciones musculares

Sirvent, P. et al. Statins and the endothelium. Current Opinion in Pharmacology 8 (2008); 333-338

Calambres

Mialgias

Apoptosis fibras músculo esquelético

Músculo cardíaco?

EstatinasEficacia comparativa

Estatina 20-25% 26-30% 31-35% 36-40% 41-50% 51-55%

Atorvastatina - - 10 20 40 80

Rosuvastatina - - - 10 20 40

Fluvastatina 20 40 80 - - -

Lovastatina 10 20 40 80 - -

Pravastatina 10 20 40 - - -

Simvastatina - 10 20 40 80 -

Uso principalmente como coadyuvante en la reducción del

LDL junto a una estatina en casos de elevaciones muy

importantes de esa lipoptroteína.

Efectos adversos: aumenta el riesgo de pancreatitis,

puede elevar enzimas hepáticas, miositis, rabdomiólisis.

No se ha logrado demostrar que disminuya la inflamación

vascular, o mejore la disfunción endotelial.

Kosoglou, T et al. Clinical Pharmacokinetics 2005; 44 (5): 467-494

EzetimibePrincipales características

Ezetimibe LDL HDL TG Farmacocinética

↓18% - -

Buena absorción, forma ezetimiibe glucurónido,

recirculación enterohepática, ↑ PP. Eliminación renal

como glucurónidos

Ezetimibe

Mecanismo de acción: transportador NPC1L1

ACAT2

Lípidos de la dieta Lumen Intestinal

Micelas

Microvellos

Ezetimibe

Ikonen, E. Nature reviews: Molecular Cell Biology 2008; 9 : 125-138

NCEP ATP III. JAMA 285 (19): 2486-2497. 2001

Drogas que afectan los LípidosNCEP

Hipolipemiante LDL HDL TG

Secuestradores de AB 15-30% 3-5% Sin cambio o

Ácido nicotínico 5-25% 15-35% 20-50%

Estatinas 18-55% 5-15% 7-30%

Fibratos 5-20% 10-20% 20-50%