FIBROSIS QUÍSTICA

La Fibrosis Quística (FQ) es una enfermedad genética de herencia autosómica recesiva, presente en todo el mundo, pero más frecuente en la raza caucásica. Está producida por un defecto genético localizado en el cromosoma 7q, el cual causa alteraciones en el gen CFTR

La FQ es un trastorno del transporte de iones en las células epiteliales que afecta la secreción de líquido en glándulas exocrinas y el revestimiento epitelial de los aparatos respiratorio, digestivo y reproductor.

Este trastorno lleva a secreciones anormalmente viscosas, que obstruyen el paso de los órganos, resultando en la mayoría de las características clínicas de este trastorno.

Deacuerdo a la CIE 10, dentro de los trastornos metabólicos se clasifica a la FQ como E84

ANTECEDENTESHISTÓRICOS

Las primeras observaciones sobre esta entidad patológica se recogen en el folclore popular del Norte de Europa,

“sabor salado”Manuscrito alemán del siglo XV, la bendición de “Wilder Elbe” contra laenfermedad de niños encantados

Peter Paaw .- primeras descripciones histopatológicasde la FQ en 1595, en Holanda

“enfermedad del páncreas”Delgada y su páncreas estaba abultado, cirroso, de colorblanco y brillante;.

Nils Rosen von Rosenstein ( pediatra sueco).

Describio una enfermedad denominada “ fluxus coeliasus”, que consistía en diarrea, distrofia, falta de crecimiento, debilidad,edemas en manos y pies, vientre distendido y páncreas endurecido

Gerardus Blasius, en 1677,

En 1936, Fanconi estableció una relación entre la afectación pancreática y la respiratoria,“fibromatosis congénitafamiliar del páncreas con bronquiectasias”

1938, Dorothy H. Andersen, patóloga de Nueva York, utilizó por primera vez el término de“fibrosis quística de páncreas”

1944, Farber esgrimió el vocablo “mucoviscidosis” una enfermedad generalizada que afectaba a las glándulas secretoras

Andersen y Hodges, en 1954, concluyeron trassus estudios, que la incidencia familiar era concordante con una herencia autosómica recesiva

1959.- Gibson y Cook diseñaron la prueba de estimulación del sudormediante iontoforesis con pilocarpina(cloro en sudor)

1963.- Shwachman describió que un 15% de los enfermos no presentaban afectación pancreática, definió un sistema de puntuación clínica de gravedad, que lleva su nombre, vigente en la actualidad y describió el método de conductividad, siendo ésta una técnica práctica y sencilla para realizar la prueba del sudor

1952.- Bodian elaboró la hipótesis acerca de la patogenia de la FQ. Primer autor que describió las lesiones patognomónicas del hígado (cirrosisbiliar focal)

1985.- Universidad de Carolinadel Norte, Michael R. Knowles y Richard C. Boucher observaron en los tejidos epiteliales pulmonares una disminución de la secreción de cloro y un aumento de la absorción de sodio.

1983.- Paul M. Quinton, en la Universidadde California, en Riverside, descubrióque en la capa epitelial de los conductos sudoríparos existía un defecto específico en lareabsorción de cloro, y por ello los pacientescon FQ mostraban un sudor con sabor salado.

1989.- Localización del gen responsable de la FQ por un grupo de investigadores liderados por Lap-Chee Tsui y John R Riordan, del Hospital for Sick Children, en Toronto, y por Francis S. Collins, en la Universidad de Michigan.

A la proteína codificada por este gen y relacionada con el gradiente del cloro la denominaron Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR).

También se identificó la anomalía genética más frecuente que afectaba al 70% de los enfermos, conocida como F508del, consistente en una deleción de tres nucleótidos que originaba la alteración del aminoácido fenilalanina en la posición 508.

EPIDEMIOLOGÍA

Entre las personas de ascendencia europea, es la más frecuente de las enfermedades autosómicas recesivas potencialmente fatales.

Se estima que una de cada 25 personas de ascendencia europea y una de cada 29 personas de ascendencia askenazí son portadores de una mutación de fibrosis quísticaEn los Estados Unidos, 1 de

cada 20 en pacientes caucásicos, pero es muy inferior entre los afroamericanos, asiáticos e hispanos

Canadá tiene cerca de 3.000 habitantes con esta condición.

1 por cada 2.500 nacidos vivos

Argentina representa una excepción en el contexto de América Latina, con una incidencia de casos mucho mayor a la media de la región y muy próxima a la registrada en Estados Unidos o Canadá, y una prevalencia de portadores sanos en la población general de 1 en 30

Aunque es menos común en estos grupos, aproximadamente uno de cada 46 hispanoamericanos, uno de cada 65 africanos y uno de cada 90 asiáticos son portadores de al menos un gen CFTR anormal

La esperanza de vida al nacer resulta ser mayor entre los varones afectados que entre las mujeres.

GENÉTICA

1985.- identificación de marcadorespolimórficos útiles para el diagnóstico molecular

Gen CFTR (Regulador de la Conductancia Transmembrana de la Fibrosis Quistica)

CLASIFICACIÓN Y ESTRUCTURA

Caracterización del gen CFTR 7q 31.2

El gen CFTR abarca una secuencia genómica de 230 kb organizada en 27 exones. El cDNA identifica un transcrito de 6,1 kb con 4.400 nucleótidos que codifican una proteína de 1.480 aminoácidos y 170kDa

El defecto principal de la FQ se relaciona con una función anormal de una proteína de los canales del cloro epiteliales codificada por el gen CFTR, el cual tiene dos dominios transmembrana (cada uno con seis -hélices), αdos dominios de unión a nucleótidos citoplasmáticos (NBDs) y un dominio regulador (dominio R) que contiene los sitios de fosforilación para las proteínas cinasa A y C

FUNCIÓN DEL CFTR

1.-Regula múltiples canales iónicos y varios procesos celulares más.

Canales de extracción de cloruro rectificado, canales de introducción de potasio rectificados (kir6.1), el canal epitelial de sodio (ENaC), canales de las uniones de hendidura y los procesos implicados en el transporte de ATP y la secreción de moco

El ENaC responsable de la captación de sodio desde el líquido luminal de forma que este se vuelve hipotónico

El ENaC se inhibe por el CFTR que funciona con normailidad; por lo tanto en la FQ la actividad de ENaC aumenta, lo que incrementa mucho la captación de sodio a través de la membrana apical. Excepto en los conductos sudoríparos donde la actividad disminuye, líquido luminal hipertónico que contiene mucho cloruro en sudor “salado”

2.-Las funciones de CFTR son específicas en cada tejido, de forma que la influencia de una mutación de CFTR también lo es.

Glándulas sudoríparas: reabsorbe los iones cloruro luminales y aumenta la reabsorción de sodio a través de ENaC

Sudor hipertónico

Epitelio intestinal y respiratorio: secreción luminal activa de cloruro

Pérdida o reducción de la secreción de cloruro hacia la luz y aumenta absorcion luminal activa de sodio

Reduce la cantidad de agua en la capa de líquido superficial que reviste a las células mucosas

En FQ capa de líquido superficial isotónica pero de escaso volumen

3.- El CFTR interviene en el transporte de iones bicarbonato

Los líquidos alcalinos son secretados por tejidos normales, mientras que los líquidos ácidos se secretan por los epitelios que albergan alelos mutantes de CFTR

Reducción del pH luminal

• Aumento de la precipitación de mucina y formación de tapones en los conductos, con incremento de la unión de bacterias.

• Insuficiencia pancreática

MUTACIONES de CFTR

CLASE I: Síntesis defectuosa de la proteínaAusencia total o parcial de la proteína en la superficie apical

de las células epiteliales.

CLASE II: Plegamiento, procesamiento y circulación anormales de la proteína

Se asocian con una falta completa de la proteína CFTR en la superficie apical de las células epiteliales. La más frecuente en DF508 (70%)

CLASE III: Regulación defectuosaImpiden la activación de CFTR porque impiden la unión e

hidrolisis del ATP. Hay una cantidad normal de CFTR en la superficie apical, pero no es funcional.

CLASE IV: Reducción de la conductancia Se producen en el dominio transmembrana. Existe una

cantidad normal de CFTR en la membrana apical pero con una función reducida. Se asocia a un fenotipo más leve.

CLASE V: Reducción de la abundancia Afectan sitios de separación de intrones en el promotor de

CFTR, lo que reduce la cantidad de proteína normal. Fenotipo leve

CLASE VI: Alteraciones de la regulación de los canales de canales iónicos separados

Afectan el papel regulador de CFTR

BIBLIOGRAFÍAPatología estructural y funcional. Robins y Contran. Editorial Elsevier Sabders. Octava edición

Monografías Neumomadrid. Fibrosis Quística. Rosa María Girón Moreno y Antonio Salcedo Posadas. Volumen VIII/2005