fisiologia

RECEPTORES BIOLGICOS

T.M. Lidia Aldunce P.

RECEPTORES BIOLGICOS } El termino receptor se usa para cualquier macromolcula

celular, capaz de ligarse a un compuesto endgeno o exgeno, para iniciar una respuesta celular.

} Las protenas son los receptores ms importantes para frmacos, hormonas y compuestos orgnicos.

} Estos receptores se encuentran conectados a elementos de respuesta celular, como enzimas, segundos mensajeros o canales inicos.


} Dnde se ubican estos receptores? } Se ubican en la membrana celular. Entre los fosfolpidos de

la membrana celular, sobresalen en el lado externo o interno.

} Tambin hay receptores intracelulares, que se ubican en el citoplasma, mitocondrias, incluso en el ncleo celular.


} Cmo se une el ligando al receptor? } La unin de los ligandos al receptor puede ser de tipo:

} Covalente } Inico } Hidrfobas } Por uniones de hidrogeno.


} Enlace covalente: Cuando dos tomos se unen, aportando cada uno de ellos al menos un electrn a una nube electrnica comn. Comparten uno o mas pares de electrones. Corresponde a un enlace muy firme, con escasa o nula reversibilidad.

} Enlace inico: Se genera por atraccin electrosttica. Este enlace es reversible.


} Interacciones hidrfobas: Se genera ya que la atraccin entre las molculas polares de agua es tan fuerte entre ellas, que una molcula apolar (sin carga) es desplazada hacia afuera de su centro.

} Puentes de hidrogeno: Cuando un tomo de hidrogeno con carga parcial positiva hace un puente con dos tomos de carga parcial negativa.


} La funcin de los receptores consiste bsicamente en:

} Unin al compuesto qumico. } Produccin y propagacin de una seal en la clula

blanco.


} Cada clula expresa ciertos receptores dependiendo de su funcin.

} Los receptores de la superficie celular o de membrana citoplasmtica se pueden clasificar en:

1. Receptores asociados a una protena G 2. Receptores asociados a canales inicos. 3. Receptores asociados a enzimas (Catalticos).


} Tambin existen receptores a nivel nuclear, denominados:

} Receptores nucleares


1.-Receptores asociados a una protena G } Los receptores acoplados o asociados a protenas G

(GPCR, por sus siglas en ingls G protein-coupled receptors), comprenden una numerosa familia de protenas que son receptores transmembrana que se unen a molculas en el exterior de la clula y al hacerlo activan dentro de la clula la transduccin de seales que, ltimamente, llevar a respuestas celulares.

} Los GPCR se encuentran slo en organismos eucariotas, incluyendo levaduras, plantas, animales


1.-Receptores asociados a una protena G } Los GPCR estn asociados a varias enfermedades, pero

tambin son el blanco de ms de la mitad de los frmacos modernos.

} Estos receptores celulares median respuestas a su interaccin con diversas molculas de sealizacin como lo son los neurotransmisores, neuropptidos, hormonas, pptidos vasoactivos, aromatizantes, saborizantes, glucoprotenas y otros mediadores locales, son receptores lentos.


} Estructura de receptores asociados a protena G } Compuestos por una cadena de aminocidos que

atraviesa varias veces la membrana bajo la forma de -hlices (7 dominios transmembrana). La fijacin de la sustancia transmisora o del frmaco, produce una modificacin de la conformacin del receptor. De esta forma, el receptor puede interactuar con una protena G. Las protenas G se ubican en la cara interna de la membrana plasmtica, y estn compuestas por tres subunidades , y . Luego de interactuar el receptor con la protena G esta se activa y a su vez interacta con otras protenas (enzimas, canales inicos). Gran parte de los frmacos actan a travs de estos receptores.


2.-Receptores asociados directamente a canales inicos o ionotropicos. } La unin del ligando a su receptor generalmente provoca

un cambio conformacional del receptor que puede favorecer la apertura o el cierre de un canal inico.

} Se encuentran implicados en la neurotransmisin sinptica rpida, estos incluyen:

} Receptores Nicotinoides: Nicotnico, Gaba, Glicina } Receptores de Glutamato-Aspartato } Receptores Purinrgicos P2X


2.-Receptores asociados directamente a canales inicos o ionotropicos } Este tipo de receptor cuenta con un canal cuya apertura

o cierre se asocia con la interaccin de un ligando con un receptor situado en la membrana celular, se distinguen dos tipos:

} a) Canales inicos en los que el receptor forma parte de una misma protena, en la cual el dominio receptor se encuentra situado en la porcin extracelular de la molcula, en un lugar de fcil acceso para el ligando.

} b) Canales inicos en los que el receptor y el canal forman parte de protenas diferentes.



Receptores asociados directamente a canales inicos

2.-Receptores asociados directamente a canales inicos o ionotropicos } La relacin existente entre la activacin del receptor y la

apertura del canal produce una latencia muy corta entre ambas; del mismo modo la disociacin del ligando de su recetor provoca el cierre inmediato del canal, por lo que sirven para emitir seales que exigen una rpida respuesta sobre todo en sistema nervioso.

} Como medio de proteccin en cuanto a intensidad de respuesta, cuando permanecen expuestos de forma continua a su ligando se generar un proceso denominado desensibilizacin.


} Receptores asociados directamente a canales inicos



NMDA: N-metil D-aspartato (receptor de glutamato), 5-HT3: serotonina.

3.-Receptores catalticos } Existen receptores de membrana caracterizados por

poseer una cadena polipeptdica con un segmento transmembrana, que se caracteriza, bien por poseer un dominio intracelular cataltico, con actividad enzimtica propia, o bien por asociarse a una protena independiente con actividad enzimtica cuando se activan.

} Pertenecen a este grupo varios receptores asociados a cinasas, generalmente tirosincinasas y Guanililciclasas.


3.-Receptores catalticos } Receptores con actividad Tirosincinasa } Estos receptores median las acciones de una gran

variedad de ligandos, como la insulina, factores de crecimiento, neurotroficos y citocinas.

} Neurotroficos: familia de protenas que favorecen la supervivencia de las neuronas.

} Ciitocinas: son protenas que regulan la funcin de las clulas que las producen u otros tipos celulares. Su accin fundamental es la regulacin del mecanismo de la inflamacin. Hay citocinas pro-inflamatorias y otras anti-inflamatorias


} Receptores catalticos: Receptores con actividad Tirosincinasa

} Estructura } La estructura bsica de estos receptores comprende

zonas extracelulares cuya funcin es servir para la unin de ligandos especficos, e intracelulares que son regiones de gran tamao y con funciones efectoras.

} En el caso de los receptores de factores de crecimiento la estructura consiste en una nica cadena larga, en la que la zona intracelular posee actividad tirosincinasa intrnseca.


Estructura general de los receptores catalticos: A.- Receptores con actividad tirosincinasa intrnseca (TK); B.- Receptores que se asocian a tirosincinasas intracelulares.


3.- Receptores catalticos: Receptores con actividad Tirosincinasa } Activacin: } En ausencia del ligando, el receptor se halla (generalmente) en

estado de monmero y sin actividad enzimtica. La llegada del estmulo, promueve la dimerizacin del receptor, lo que provoca un cambio conformacional que activa al dominio cataltico. El primer sustrato de la enzima son ciertos residuos tirosina (Tyr) del dominio citoslico de su compaero en el dmero, a los que fosforila. Este proceso se conoce como autofosforilacin.

} Los RTK pueden encontrarse en estado basal formando dmeros o tetrmeros, pero requieren la presencia de ligando para llevar a cabo su autofosforilacin, pues es ste el que provoca el cambio conformacional en el receptor, necesario para iniciar la actividad enzimtica.


} Actividad Tirosincinasa: } Una tirosina quinasa es una enzima que puede

transferir un grupo fosfato a un residuo de tirosina de una protena.


4.-Receptores Nucleares } Corresponde a una superfamilia de receptores , cuya funcin

es regular el desarrollo y el metabolismo celular por medio del control de la expresin gnica.

} Los miembros de esta sper familia son protenas intracelulares solubles que actan como receptores de molculas lipfilas, entre las que se encuentran las hormonas esteroideas y tiroideas, los retinoides y la vitamina D, as como receptores de diversos productos del metabolismo lipdico como cidos grasos y prostaglandinas.

} Esta familia incluye adems un gran numero de los conocidos como receptores hurfanos, receptores para los cuales no se ha identificado un ligando especifico.

} En el hombre se han identificado aproximadamente 50 miembros de esta familia.


4.-Receptores Nucleares } Estos receptores son dianas importantes de frmacos

bien conocidos, as como de frmacos en estudio para el tratamiento para enfermedades como la diabetes, el cncer y la hipercolesterolemia.


4.-Receptores Nucleares: Estructura. } Estos receptores son protenas monomricas grandes, de 400

a 1000 residuos, que presentan cuatro dominios diferenciados: 1. Una regin N terminal que contiene un dominio de

activacin especifico. Conocido como AF-1. 2. Un dominio de unin al ADN (DBD) 3. Un dominio bisagra, que conecta el dominio DBD con el

dominio de unin al ligando. 4. Un dominio de unin al ligando (LBD) 5. Un segundo activador funcional de la transcripcin (AF-2) 6. Un dominio C terminal


4.-Receptores Nucleares: Clasificacin. } Se clasifican en tres grandes grupos debido a la similitud

estructural de sus ligandos y a su mecanismo de accin.

} Receptores de hormonas esteroideas. } Receptores que forman heterodmeros con el receptor de

acido 9-cis-retinoico } Receptores hurfanos



Familias de receptores nucleares

4.-Receptores Nucleares: Clasificacin. 1.-Receptores de hormonas esteroideas. } Se incluyen el receptor de andrgenos (AR), el receptor

de mineralocorticoides (MR), los receptores de estrgenos (ER), el receptor de glucocorticoides (GR) y el receptor de progesterona (PR).

} Estos receptores pueden encontrarse tanto en el ncleo como en el citoplasma.

} Estn asociados formando complejos con chaperonas, cuando se les une su ligando, se disocian de las chaperonas y se unen al ADN.


4.-Receptores Nucleares: Clasificacin. II.-Receptores que forman heterodmeros con el receptor de acido 9-cis-retinoico } En este grupo se incluyen los receptores de hormonas

tiroides (TR), el receptor de vitamina D3 (VDR), el receptor de acido retinoico (RAR), el propio receptor de acido 9-cis-retinoico (RXR) y los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR).

} Los receptores activados por proliferadores de peroxisomas PPAR son dianas de frmacos para el tratamiento de la hipertrigliceridemia y la diabetes.


4.-Receptores Nucleares: Clasificacin. III.- Receptores Hurfanos. } Estos receptores corresponden al tercer grupo de

receptores nucleares para los cuales no se ha establecido sus ligandos endgenos.

} Ej. Receptores hepticos X } Se subdividen en dos grupos:

Los que se unen a ADN como monmeros. Los que se unen a ADN como dmeros.


4.-Receptores Nucleares: Activacin } Los receptores nucleares son capaces de inducir o

reprimir genes especficos, e iniciar as patrones de sntesis de protenas y efectos fisiolgicos completamente diferentes.


} Interacciones ligando Receptor

} Los efectos de los ligandos son el resultado de una interaccin de estos o sus metabol itos con macromolculas celulares.

} Esta interaccin inicia los cambios bioqumicos y fisiolgicos que caracterizan el efecto de stos.

} Entonces para que un ligando o un frmaco pueda producir un efecto tiene que interactuar con una diana molecular.

} Las dianas moleculares de los ligandos o frmacos son principalmente receptores.


} Caractersticas fundamentales para la interaccin ligando-receptor:

} Afinidad: Capacidad de unin o fijacin del ligando al receptor (depende de las propiedades moleculares del ligando).

} Especificidad: Capacidad para distinguir una molcula de otra, aun cuando sean parecidas.

} Eficacia: Capacidad para generar una respuesta celular, luego de haberse formado el complejo ligando-receptor.

} Actividad Intrnseca: Capacidad de un solo complejo ligando receptor para generar una respuesta. Medida de la efectividad.


} Interacciones ligando receptor.

} Todos los receptores descritos para sustancias normales del organismo tambin lo son para los frmacos.

} Las sustancias qumicas y los frmacos van a actuar en los receptores de una de dos formas: Agonistas Antagonistas


} Agonistas: } Tiene afinidad por el receptor y eficacia, o sea genera una

respuesta. Se une al receptor inactivo y desencadena una modificacin de la conformacin de reposo, generando la activacin del receptor, para generar una respuesta.

} Agonistas totales, completos o simplemente agonistas. } Agonistas parciales (activa al receptor, pero causa menor

efecto)


Antagonistas: } Tiene afinidad, pero no eficacia, o sea no genera una

respuesta. } Se une al receptor inactivo, pero sin modificar su

conformacin (bloquea al receptor para su activacin por agonistas).


Antagonistas: } Existen dos tipos de antagonistas: } Competitivos } Bloquean el efecto de los agonistas compitiendo por el

mismo sitio de fijacin en el receptor: Reversibles e irreversibles.

} No competitivos } Bloquean el efecto de los agonistas unindose al receptor

en un sitio distinto al sitio de fijacin del agonista.



}Interacciones Frmaco-Receptor }Frmaco

Accin Efecto

} Cuando un frmaco es administrado, este acta sobre una funcin determinada modificndola, para ello interacta con receptores celulares; a eso se le denomina accin de un frmaco. Un ejemplo de accin, sera la accin sobre el centro termorregulador,

que puede producir un frmaco antipirtico. Mientras que el efecto de un frmaco (podra decirse) es la

manifestacin externa de la accin farmacolgica, en este sentido la disminucin de la temperatura sera el efecto del antipirtico.

} Para que exista efecto farmacolgico es necesaria la accin farmacolgica y, puede haber accin y no haber efecto.

} Interacciones Frmaco-Receptor } La accin que un frmaco realiza sobre el organismo

puede ser: } estimulante } depresora } sustitutiva } antiinfecciosa

} BIBLIOGRAFIA

} Velzquez Farmacologa bsica y clnica } Lorenzo y co., 18 Edicin, Editorial Mdica Panamericana.

} Introduccin a la biologa celular } Alberts y co., 3 Edicin, Editorial Mdica Panamericana.


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