Fisiopatología del sistema cardiovascular

Luisa Orta // Manuel Cabeza

CARDIOPATÍA ISQUÉMICA

Pared Arterial Normal• Intima:

• Más cercana a la sangre• Consiste en una capa de células endoteliales.

• Lamina elástica interna (elastina)

• Media:• Formada por células de musculo liso y matriz extracelular.• El componente elástico es más prominente en vasos grandes.• El componente muscular es más prominente en arteriolas.

• Lamina elástica externa (elastina)

• Adventicia:• Contiene nervios, vasos linfáticos, vasos vasculares.

ESTRUCTURA DE LASARTERIAS NORMALES

Arteria Elástica Arteria Muscular

Células endoteliales• A medida que la sangre fluye por el sistema vascular, se encuentra con

moléculas antitrombóticas que son producidas por el endotelio. Ej:

• Cuando el endotelio es sometido a estrés puede producir moléculas protrombóticas.

Trombomodulina

• Las células endoteliales también segregan sustancias que modulan la contracción del musculo liso:

• Sustancias Vasodilatadoras:• Oxido Nítrico, Prostaciclina

• Sustancias Vasoconstrictoras:• Endotelina

El sulfato de heparina y el oxido nítrico tienen la función de inhibir la

migración y proliferación de células musculares lisas hacia la intima,

manteniendo su estado normal.

Células musculares lisas de los vasos

• Función Contráctil:

• Mediada por sustancias vasoactivas como la angiotensina II o la acetilcolina.

• Función Sintética:

• Producción de colágeno, elastina, proteoglucanos (constituyentes de la matriz extracelular).

• Las células del músculo liso también tienen la capacidad de sintetizar mediadores vasoactivos e inflamatorios:

• IL-6, TNF-alfa, que fomentan la proliferación de linfocitos y la expresión endotelial de moléculas de adhesión.

Las funciones sintéticas cobran importancia en zonas

donde se encuentra una placa ateroesclerótica y

contribuyen a la patogenia.

Las actividades migratorias y proliferativas del musco liso están

reguladas por:Promotores:

• PDGF

• Endotelina-1

• Trombina

• FGF

• IFN-gamma

• IL-1

Inhibidores:

• Heparan sulfato

• Óxido nítrico

• TGF-beta

Equilibrio

Pared Arterial Aterosclerótica

• Las células endoteliales y musculares lisas responden a la IL-1 y TNF-alfa produciendo estas mismas sustancias induciendo más inflamación.

•Por lo tanto, las células inmunitarias no son la única fuente de agentes proinflamatorios.

Pared Arterial Aterosclerótica

Elementos clave que participan en el proceso inflamatorio aterosclerótico

•Disfunción endotelial

1.-•Acumulación de lípidos en la íntima

2.-•Migración de macrófagos y musculo

liso al espacio subintimal.3.-• Formación de células espumosas

(macrófagos con esteres de colesterol)4.-

Fases de progresión de la placa

Fases de progresión de la placa

Estría Grasa

Progresión de la Placa

Disrupción de la placa

• Representan las primeras lesiones visibles de la ateroesclerosis.

• Aparecen como zonas amarillentas en la superficie interna arterial.

• No impide el flujo de la sangre.

• Es común que estén presentes en la aorta y arterias coronarias de muchas personas incluso a partir de los 20 años.

• Pueden remitir con el tiempo.

ESTRÍAS GRASAS

Las estrías grasas están

compuestas

por macrófagos espumosos

justo debajo de la intima.

Para que se inicie la aterogenia,

el endotelio expresa la molecula

de adhesion de celulas

vasculares 1 (VCAM-1) PARA QUE

SE PEGUEN LOS MONOCITOS Y

LOS LINFOCITOS T. Posteriormente

los macrofagos liberan citocinas

que avivan la proliferacion de las

celulas musculares.

ESQUEMA DE EVOLUCIÓN DE LA PLACA ATEROSCLERÓTICA.

Paso 3: Lilly

menciona que para

que se de la

diapédesis se

necesita de MCP-1.

Robbins y Cortan

menciona que se

necesita de VCAM-1

1.- Acumulación de LDL en intima2.-Se oxida LDL y estas producen citosinas.3.-Estas citocinas estimulan moléculas de adhesión y de diapédesis.4.-Los macrófagos son estimulados y expresan receptores colectores.5.-Los receptores colectores favorecen que las LDLm oxidadas sean fagocitadas produciendo células espumosas que secretan anión superóxido y metaloproteinasas.6.- Las células del musculo liso migran hacia la intima y proliferan y sintetizan ME.

Promotores del paso 6:

PDGF, endotelina-1,

trombina, FGF, IFN-

gamma, IL-1

(Robbins y Cortan)

Desórdenes hemodinámicosTurbulencia

Ramificaciones de las arterias

como en la arteria coronaria

izquierda y la arteria carótida

primitiva.

Pared posterior de aorta

abdominal

LípidosDislipoproteinemias –

hipercolesterolemia

Este daño conduce a la

inflamación:VCAM-1

Linfocitos T y Macrofagos.

Proliferación Músculo Liso

Sintesis de Matrix Extra Celular.

DISFUNCIÓN ENDOTELIAL• Predispone a regiones especificas

• Ramificaciones: carótida común y arterias coronarias izquierdas

Flujo laminar Producción de

Óxido Nítrico •Vasodilatador

• Inhibe agregación plaquetaria

•Antiinflamatorio

Activa

KLF-2

Expresión de

SuperóxidoDismutasa

•Protege contra especies reactivas de oxígeno

INICIO Y FORMACIÓN DE LA PLACA DE ATEROESCLEROSIS

EL SISTEMA DE TRANSPORTE DE LAS LIPOPROTEÍNAS

Medio de transporte de grasas insolubles en agua por la sangre

EXCESO INTRACELULAR DE COLESTEROL Y SU EFECTO

En respuesta:

- Células periféricas

aumentan transcripción

de ABCA 1 y ABCG1

- Apo A1 activa a LCAT

(lecitina colesterol

aciltranferasa)

- LCAT estimula

internalización de

colesterol libre a HDL

Colesterol dentro de

HDL

Enzima CETPIntercambia

ApoB por colesterol

Receptor Scavenger

SRB1

Al hígado para formar hormonas

esteroideas

ENTRADA Y MODIFICACIÓN DE LIPOPROTEÍNASEndotelio

activado

•Ineficaz como barrera

Aumenta permeabilidad

•Exceso de ingesta

•Muta receptor LDL

•Muta ApoB

•MutaPCSK9

•Regula receptor de LDL

Facilita entrada de

LDL a la íntima

LDL se une proteoglucanos

en espacio subendotelial

•Ayudan a su estancia

•Oxidación causa atrapamiento del LDL

Hipertensión Arterial

- Acentúa unión de LDL a proteoglucanos

- Promueve retención de lipoproteínas en

la íntima

Diabetes

Glucosilaciónde LDL

LDL antigénico

LDL proinflamator

io

Disfunción endotelial

RECLUTAMIENTO DE LEUCOCITOS• Monocitos y linfocitos T

Normalmente:

• Expresión de LAM en la superficie endotelial

• Quimioatrayentes

LDL

mo

dific

ad

o

RECLUTA Estimula al endotelio y a células musculares

lisas

INFLAMAProduce citocinasproinflamatorias

MCP1 IL-8

Interferón inducible

de preoteína

10 (diapédesis

)

En placas ateroescleróticas inflamadas:

• LAM persiste atrae ppalmentemonocitos

• Los linfocitos T son fuente importante de citocinas

VCAM1 ICAM1Selectinas E

Selectina P

Molécula de adhesión y internalización a célula

Quimioatrayentes

FORMACIÓN DE LAS CÉLULAS ESPUMOSAS

• Receptores de LDL clásicos no reconocen LDL modificado.

• LDL modificado se internaliza por Receptores Scavenger

• Evaden feedback negativo

• Permite ingestión de macrófagos con colesterol y esteres de colesteril

Eflujo LDLInflujo de

LDL

Liberación de

citocinas

proinflamatorias

Inicialmente , el crecimiento de la placa preserva diámetro del

lumen, no altera flujo, no síntomas isquémicos

Placa tardía, se supera agrandamiento

compensatorio; luz disminuída, flujo

disminuido, causa angina de pecho y claudicación

de extremidades

Rompimiento de la capa fibrosa de la

placa: expone moléculas

protrombóticas

Trombo que emboliza y ocluye

IAM, angina

inestable

PROGRESIÓN DE LA PLACA

MIGRACIÓN DE CÉLULAS DE MÚSCULO LISO

Células espumosas

•Atraen entrada de plaquetas por microfisuras de placa

•PDGF Migración de células de músculo liso al espacio subintimal

• TNF-α , IL-1 , Factor de crecimiento fibroblastico, TGF-β: Proliferación de cél. Musc. Lisas residentes y producción de matriz extracelular

Células endoteliales

•Atraen migración y proliferación de células musculares lisas

Células musculares lisas

•Activan leucocitos

• Liberan citosinas Mantienen INFLAMACIÓN Refuerzan la lesión

MODIFICACIONES DEL FLUJO

EFECTO GLAGOV

Remodelación vascular positiva

Remodelación vascular negativa

Relacionada con:

-Angina inestable

-Infarto de miocardio

-Muerte súbita

Relacionada con:

-Angina de pecho

en esfuerzo

Por: Disminuye flujo, y al aumentar aporte –

demanda isquemia miocárdica

EVOLUCIÓN TEMPORAL DE LA ATEROESCLEROSIS

• Períodos de quietud-crisis• Brotes de proliferación

de músc. Liso• Brotes de depósito de

matriz extracelular

• Ejemplo: Rotura y hemorragia interna de la placa asintomáticos

• Plaquetas activadas liberan PDGF y heparinasa

• Heparinasa: • Normal: degrada

heparan sulfato• migración y replicación

de músc. Liso

METABOLISMO DE LA MATRIZ EXTRACELULAR

• Las células del músculo liso tienen su propia proliferación que fortalezca la capa fibrosa.

• El deposito de matriz extracelular depende del balance entre

síntesis y

degradaciónde matriz extracelular

DISRUPCIÓN DE LA PLACA

• Integridad de la placa• Balance entre síntesis y degradación de

matriz dura años

• La muerte de células de musculo liso y de células espumosas libera contenidos lípidos absorbidos y detritus celulares Core Lípidico

• La fuerza hemodinámica centrada en región de carga• Se acelera degradación de matriz

extracelular zona vulnerable a ruptura

• Cubierta fibrosa ancha alteran flujo menos propensas a romperse

•Cubiertas finas Frágiles Propensas a romperse trombosis

POTENCIAL TROMBOGÉNICO

• Trombos pequeños se reabsorben más crecimiento de músculo liso y sedimento fibroso

• Alteración de cubierta fibrosa coágulo obstructivo

• Depende de balance entre coagulación y fibrinólisis

Favorece trombo oclusivo

Favorece reabsorción del trombo

Estabilidad de

cubierta fibrosa

Potencial trombogé

nico

Manifestaciones Clínicas

Para recordar… favorecen e inhiben trombosis

COMPLICACIONES DE LAS ATEROESCLEROSIS

1. Calcificación de placa

ateroesclerótica

-Rigidez

-Vasos frágiles

2.Ruptura y ulceración de la

placa

-Exposición de procoagulantes

-Trombo

-Oclusión

3. Hemorragia de la placa

- por ruptura de cubierta

fibrosa o microvasos

4. Embolización del ateroma

-Zonas vasculares distales

5. Debilidad de pared de vasos: -Zona limítrofe: no hay flujo

atrofia pérdida de tejido

elástico aneurisma

Parte dorsal de aorta

abdominal

coronarias proximales

arterias poplíteas

Arteria torácica

descendente

Arterias carótidas internas

Arterias renales

Más

afectadas:

RUPTURA DE LA PLACA• A: Rotura de

endotelioalfombra de plaquetas

• B: Leucocitos y plaqquetasadheridos a subendotelio

• C: Arteria coronaria trombosada

• D: Arteria corornariatrombosada a mayor aumento

BIBLIOGRAFÍA

• Guadalajara, Lilly, Braunwald

PLAQUETAS, CASCADA, PLASMINA , FORMMACION DE TROMBO

• La placa generalmente se rompe en el hombro de la placa.

• Vía extrínseca ; aquí se forma la trombina .

• Vía intrínseca : DAÑO A LA SANGRE

• Vía extrínseca: DAÑO A LA VASCULATURA

• fase DEPENDIENTE : depende de la activación del factor 10

• Factor 3 + fibrina = coagulo

• ¿Cómo hace la plasmina para degradar el trombo?

• Angiotensina 2 ; favorece la