FISIOPATOLOGIA DE LA PANCREATITIS AGUDA

DR. IVAN RIVAS.U.L.A / I.A.H.U.L.A

PANCREATITIS AGUDAGeneralidades

Es una patología clínica común.

La Pancreatitis Aguda leve es auto limitada y no requieretratamiento, cerca de un 25% de los pacientes sufren un CuadroSevero y entre un 30 a un 50% de estos pacientes mueren.

Es una Enfermedad Inflamatoria en la que se desarrolla unacascada compleja de eventos inmunológicos los cuales no soloafectan la patogénesis sino también el curso de la Enfermedad.

Los pacientes que mueren pueden ser divididos en 2 grupos:Aquellos con un Ataque severo Inicial que desarrollanDisfunción Multiorgánica y los que sobreviven y desarrollanNecrosis Pancreática y muerte tardía (two-hit hypothesis).

AÑO INGRESO n %

2002 41 45,1

2003 29 31,9

2004 21 23,1

TOTAL 91 100

CASOS DIAGNOSTICADOS COMO PANCREATITIS AGUDA EN EL HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LOS ANDES. 2002-2004

Fuente: Archivo de Historias Médicas.

FISIOPATOLOGIA PANCREATITIS AGUDA

Eventos Intracelulares(célula Acinar)

Necrosis Pancreática

Inflamación Local

SIRS

InflamaciónGeneralizada

MODS

CAUSA

Activación ZimogenosActivación de Mediadores InflamatoriosIsquemia

InflamaciónIsquemia

Respuesta Inflamatoria SistémicaFalla Multiorgánica

SDMO:SDRA

OLIGURIADEPRESIÓN MIOCARDICA

ISQUEMIA INTESTINAL SEPTICEMIA

DAÑO CELULA ACINAR

SRIS:TAQUICARDIA

TAQUIPNEARESP. FASE AGUDA

+

RECLUTAMIENTOAUMENTADO

+

MEDIADORESPROINFLAMATORIOS:

•FNT, IL-1,IL-2, IL-6•OXIDO NITRICO

•RADICALES REAC. OXIGENO•METABOLITOS ACID. ARAQUIDONICO

-

ACTIVACIÓN CEL. INFLAMATORIAS:NEUTROFILOS, MACROFAGOS/

MONOCITOS, CEL. T, CEL.ENDOTELIALES

-

MED.ANTIINFLAMATORIOS:

•IL-10•IL-4

•IL-1ra

QUEMOQUINAS:•IL-8

•MCP-1•RANTES

MODELO NO INVASIVO:SECRETAGOGO

DIETA

INMUNOLÓGICOS

ColecistocininaCeruleína

CarbamilcolinaToxina EscorpiónAnticolinesterasaColina def/etionina compl.Etionina suplemento

ToxinasSuero

RataRatón, Perro, Hamster

RatasPerroPerroRatones fem.Rata, Ratón, Perro

Conejos, CabrasRatón, Rata, Perro

EdemaNecrosis

EdemaEde/Nec.EdemaNecrosisNecrosis

NecrosisNecrosis

MODELOS INVASIVOS:LIG. CONDUCT. PANCREATICO.INYECCIÓN CP

VASCULAR

Lazo Duodenal CerradoLigadura con conducto biliarLigadura sin conducto biliarPerfusión CPTaurocolatoBilisOclusión ArterialOclusión VenosaMicroesféras

Perro, Rata, MonoOposumConejo, Rata, PerroGato, RataRata, PerroRata, PerroPerroRataRata, Perro

NecrosisEdemaNecrosisEde/NecNecrosisEde/NecNecrosisNecrosisEde/Nec

MODELOS EX VIVO Perfusión aislada de PáncreasCultivo de Páncreas

PerroConejo

Ede/Nec

KNOCKOUT MICE

ENDOTELIO

Macrofagos

Linfocitos

VASO

NEUTROFILO

NEUTROFILO NEUTROFILO

NEUTROFILO

NEUTROFILO

RespuestaFase

Aguda

Sustancia P

TerminacionesNerviosas

Alt. Permeabilidad Selectinas

DISMUTASANK1-R

FNT-ALFA

MT-1

CatepsinaB

CCR-1 FNT-ALFA

ICAM-1

IL-1IL-10

IL-6

IL-5 IL-2

PÁNCREAS

INSULTOPANCREÁTICO

CascadaTripsina

1. Rolling2. Adherencia

3. Migración4. InfiltraciónLiberación Enz.

RadicalesSuperoxido

CAPILARES PULMONARES

IL-8

QUIMIOATRACCIÓNNEUTROFILA

FNT

ICAM-1LINFOCITO

SUSTANCIA P ELASTASA

Fosfolipasa A2

DañoEndotelial

DegradaciónSurfactante

IL-1

FNT

PANCREATITIS-ASSOCIATED ACUTE LUNG INJURY. Pastor y cols, Chest 2003;124:2341-51

Fosfolipasa A2ELASTASA

Transmigración

> PermeabilidadEndotelial

MacrófagoAlveolar

PANCREATITIS AGUDA EN ANIMALES. LIMITACIONES

La Pancreatitis Biliar no puede ser

reproducida en Ratones o Ratas.

La ingesta aguda o crónica de Etanol no

produce Pancreatitis.

Luz Acinar

Activación Catepsina B/Alteración en señalización Ca/Auto-activación Tripsinogeno/Activación Inapropiada Tripsinogeno

Activación Zimogenos

Ruptura Organelas

Injuria Celular

Muerte Celular

Insulto

ProducciónCitoquinas

QuimioatracciónY Activación

Célula Acinar Pancreática

RegulaciónMuerte Celular

Neutrófilo Macrófago

Tripsinogeno TripsinaENTEROQUINASA

CATEPSINA B

AUTOACTIVACIÓN

TAP

TRIPSINOGENOQUIMOTRIPSINOGENOPROELASTASAKALICREINOGENOPRO-CARBOXIPEPTIDASAFOSFOLIPASAPROCOLIPASA

TRIPSINAQUIMOTRIPSINAELASTASAKALICREINACARBOXIPEPTIDASAFOSFOLIPASACOLIPASA

FACTORES CAUSALES

Daño Célula Acinar

EdemaDaño Vascular

ActivaciónQuimotripsina

ActivaciónLipasa

Daño VascularHemorragia

ActivaciónFosfolipasa A2 Activación

Elastasa

NecrosisGrasa

NecrosisCoagulación

ActivaciónKalicreina

EdemaInflamación

The central role of trypsinogen activation in the pathogenesis of acute pancreatitis.From: Sakorafas: J Clin Gastroenterol, Volume 30(4).June 2000.343-356

Calcium signaling and acute pancreatitis: Specific response to a promiscuousMessenger. Parekh Anant.2000.

NORMAL PANCREATITISHEREDITARIA

TRIPSINA INTRACELULAR

TRIPSINADEGRADADA TRIPSINA

NO DEGRADADA

LIBERACIÓN DE TRIPSINA ACTIVAY ACTIVACIÓN DE LA CASCADAZIMOGENOS

TRIPSINA

R122HN29I

Linfocito CD4

Células TH2Células TH1

SecreciónCitoquinas:

FNTIL-2IL-8

INMUNIDADCELULAR:

MONOCITOS,NEUTROFILOS,

CEL. NK

INMUNIDADHUMORAL:

CEL. B ACTIVASEOSINOFILOS

SecreciónCitoquinas:

IL-10IL-4IL-6IL-111L-13

- -

IL-2.IFN-G.IL-12

IL-4.IL-10

OxidativeStress

http://www.sciencemag.org/content/vol310/issue5745/images/large/310_66_F1.jpeg

MediadoresAntiinflamatorios:

NEPC5aIL-10

STNFRIL-1ra

APOPTOSIS

MediadoresProinflamatorios:

IL-1FNTalfa

IL-6PAF

ICAM-1IL-8

SUSTANCIA PMCP-1

NECROSIS

MEDIADOR FUNCIÓN KNOCKOUT (Ko) /TRANSGENE (trans)

MAM INHIBIDOR PROTEINASA > MORT, LIPASA, AMILASA (Ko)

MUG INHIBIDOR PROTEINASA > MORT, LIPASA, AMILASA (Ko)

C5a/C5aR Pro/Anti-inflamatorioAumenta Edema, Necrosis,

Permeabilidad, MPO en Pulmón (Ko)

Cx32 Regulador Permeabilidad > Severidad, Mortalidad (Ko)

GM-CSF Pro-inflamatorio Disminuye Injuria Pulmonar (Ko)

TNF-alfaPro-inflamatorio > Severidad, Mortalidad (Ko)

IL_1 Pro-inflamatorio > Severidad, Mortalidad (Ko)

IL_6 Multipotente > Edema Pancreático (trans)

IL-10 Anti-inflamatorio < Injuria Pulmonar (Ko), Disminuye Severidad (trans)

Novel understanding of Pathophysiology and Potential Intervention in AcutePancreatitis based on studies of gene-modified mice. Wang and Anderson. ScandJ. Gastroenterol.2004.

MEDIADOR FUNCIÓN KNOCKOUT (Ko) /TRANSGENE (trans)

ICAM-1 ADHERENCIA NEUTROFILOS, LEUCOCITOS

< SEVERIDAD PANCREATITIS, PULMÓN (Ko)

CU/ZN SD RESCATE RADICALES LIBRES

< AMILASA, < EDEMA PANCREÁTICO, INJURIA

ACINAR

MT-1RADICAL HIDROXILO, RESCATE METALES

PESADOS

< AMILASA, EDEMA PANCREÁTICO

CATEPSINA B ACTIVADOR TRIPSINOGENO <ACTIVIDAD TRIPSINA, < DAÑO PANCREÁTICO (Ko)

NK1R Pro-inflamatorio < PANCREATITIS, Disminuye Injuria Pulmonar (Ko)

CCR-1Pro-inflamatorio < SEVERIDAD EN DAÑO

PULMONAR

Novel understanding of Pathophysiology and Potential Intervention in AcutePancreatitis based on studies of gene-modified mice. Wang andAnderson. Scand J. Gastroenterol.2004.

DAÑO CÉLULA ACINAR

FNT

DISFUNCIÓNMULTIORG.

ENZIMAS PANCREÁTICAS

CÉLULAS INMUNOCOMPETENTES

ILs ON PAF

No puede determinarse inicio

Anti-proteasas

Inhibición prod. Citoquinas

AntagonistasCitoquinas

Inhibir Infiltración Neutrofilay Muerte Celular