Fisiopatología de las alteraciones del pancreas endocrino

Profesor: Claudio Henríquez. Transcripción por: Marcela Mansilla (Enfermería).

FISIOPATOLOGÍA DE LAS ALTERACIONES DEL PANCREAS ENDOCRINO 2014.

El tema que veremos será diabetes comenzaremos por el metabolismo de la insulina para luego ver las consecuencias del estado hiperglicémico que se producen en el cuadro diabético.

En esta primera parte hablaremos del páncreas, siempre

asociado a páncreas endocrino. Histológicamente en el

páncreas se encuentran los islotes de Langerhans que

están asociados al páncreas endocrino y los acinos que se

asocian al páncreas exocrino. La función del páncreas

exocrino es la secreción de enzimas que ayudan a la digestión de las diferentes moléculas en el intestino.

Cuando nos referimos a páncreas endocrino nos referimos

a los islotes que están compuestos por 4 subtipos

celulares. El mayoritario es la célula beta, el segundo

subtipo mayoritario es la célula alfa encargada de la

secreción del glucagón, la somatostanina esta secretada

por células delta, es una hormona inhibitoria ya que

disminuye la síntesis de insulina y glucagón. Y por último el polipéptido pancreático secretado y sintetizado por las células PP.

La insulina es un polipéptido compuesto por dos

cadenas; una A y otra B, la cadena A tiene 21

aminoácidos y la cadena B tiene 30 aminoácidos, la

proteína total tiene 51 aminoácidos, además tiene

una vida media muy corta. La importancia de que

tenga una vida media corta tiene que ver con las

concentraciones en sangre, la insulina debe

responder rápidamente tanto a estímulos que

generan su secreción por parte de la célula beta como su retiro desde la sangre.

Características de la insulina:

La insulina promueve la captación de la

glucosa por parte de la célula. En este sentido si es que hubiese una vida media larga, y

fuese sostenida la secreción de insulina por parte de esta vía, la captación de la glucosa

seria acelerada y constante, y sería muy fácil producir un estado hiperglicémico, por esta

razón es importante que tenga una vida media corta.

Respecto a su secreción tiene una cinética bifásica, esto quiere decir que luego de ingerir el

alimento existe un peak inicial muy rápido de secreción, luego una caída y una secreción

más constante y prolongada aproximadamente hasta dos horas posterior a la ingestión del

alimento.

La principal señal para la secreción y síntesis de insulina está dada por la determinación de

las células beta, pero además está regulada por otros factores, pero principalmente por la

glicemia.

Las concentraciones plasmáticas de insulina están muy relacionadas con las

concentraciones de glucosa.


Síntesis de insulina:

La insulina se sintetiza como una pre-prohormona compuesta por la cadena A, cadena B,

cadena C y un péptido de señal. El péptido de señal es una secuencia de señal, es una señal

de destinación que indicará la vesícula donde debe almacenarse la insulina para estar lista para

ser secretada. Esta señal es la primera que se pierde cuando ingresa a la vesícula, la señal por

lo tanto queda cortada y se forma así una pro-hormona o pro-insulina que está compuesta por la cadena A, cadena B y cadena C.

La última modificación conformacional que se produce es la deserción o pérdida de la cadena C; esta se corta y se separa quedando sintetizada la insulina dentro de la vesícula secretora.

La insulina que está en la membrana celular debe almacenarse en vesículas inmediatamente

por debajo de la membrana plasmática de la célula B, de esta manera cuando la glucosa

aumenta la insulina es secretada hacia el sistema circulatorio para responder así rápidamente

al aumento del nivel de insulina.

La glucosa es permeable a la membrana celular, es decir, las células son capaces de incorporan

glucosa constantemente, pero en una tasa muy baja que no es capaz de satisfacer las

necesidades metabólicas de la célula, sobretodo en células musculares o adipocitos. Por lo

tanto las células requieren transportadores de glucosa, estos transportadores de glucosa se

denominan GLUT, hay una serie de transportadores, pero estos son los más relevantes.

-GLUT 2 se encuentra principalmente en las células beta. Estos transportadores son

independientes de las concentraciones de insulina, dependen de las concentraciones de glucosa

ya que transportan proporcionalmente en el sistema circulatorio e ingresan en equilibrio a la célula beta, esta es la señal que determina la liberación de insulina.

-GLUT 4 son transportadores dependientes de insulina, se encuentran principalmente en músculos y adipocitos, que son tejidos muy asociados a la fisiopatología de la diabetes.

-GLUT 5 está asociado al intestino delgado, y GLUT 1 y 3 que es más abundante está en células como el cristalino, neuronas, etc.


El estímulo de la secreción de insulina por parte de las células beta es mediado por el

transportador GLUT 2, el GLUT 2 transporta proporcionalmente glucosa hacia el interior de la

célula, y es independiente de insulina. Por lo tanto si hay mucha glucosa luego de la ingesta

de alimentos esta se va a transportar hacia el interior de la célula. Lo cual va a modificar las

concentraciones de ATP ya que la glucosa será transformada en energía, y este aumento de

energía o ATP va a cerrar canales sensibles a potasio lo que va a híper-polarizar la membrana

haciendo que entre calcio; y este aumento de calcio es la señal para que la vesícula que estaba

bajo la membrana plasmática se fusione con la membrana plasmática y libere las moléculas de

insulina que estaban contenidas en su interior. Por lo tanto la célula beta censa las

concentraciones de glucosa en el espacio intracelular ya que las concentraciones intracelulares

de glucosa son relevantes porque son estos índices los que se transformen en energía y ATP

que desencadenan todas las secuencias de eventos que determinan la fusión de la vesícula con

la membrana plasmática. De esta manera la presencia del transportador GLUT 2 en la célula B es muy importante.

La insulina una vez secretada hacia la

sangre se une a su receptor y se van a

desencadenar una serie de señales de

transmisión (que no es relevante aprender

en fisiopatología) pero si es importante el

efecto final de esto. El efecto final será

similar al que tiene el aumento de glucosa

en la célula beta pero nos estamos

refiriendo a la célula muscular, en la célula

muscular ingresa muy poca glucosa hacia

el interior debido a la difusión que es muy

lenta entonces no sirve para sostener el

metabolismo de la célula muscular que es

muy alto. Esta célula tiene almacenado en vesículas el transportador GLUT 4. Una vez que la

insulina se une a su receptor y este señaliza se va a producir la translocación de estas vesículas

hacia la membrana exponiendo el transportador GLUT 4, permitiendo un flujo masivo de

glucosa desde la sangre hacia la célula muscular, es así como ejerce su efecto la insulina.

En diabetes hay dos tipos; en una no

existe insulina y en otra hay una

resistencia a los efectos producidos

por insulina dentro de los cuales es

muy importante el aumento de la

captación de glucosa por parte de las

células musculares y adipocitos,

esto esta inhibido en la diabetes tipo II.

Efectos de la insulina:

-Aumento de la captación de glucosa por parte de la célula muscular.

-Síntesis de proteínas. La insulina es

una hormona anabólica, es decir la síntesis de moléculas complejas a partir de moléculas


simples, es decir a partir de la síntesis de aminoácidos se va a promover la síntesis de proteínas.

Si no se tiene insulina se verá inhibida está vía y se verá favorecido el anabolismo por ejemplo

la degradación de proteínas a

aminoácidos, la degradación de

glucógeno a glucosa y la degradación de triglicéridos a ácidos grasos.

Por lo tanto los efectos que se tienen son

determinados en cada tejido por ejemplo

la insulina promueve la captación de

glucosa en adipocito y músculo

esquelético pero no en hígado, debido a

la presencia de transportadores ya que en

adipocito y músculo esquelético se

encuentra GLUT 4. En este caso el

transporte de glucosa hacia el interior de

la célula es dependiente de insulina. En

cambio en el hígado está en

transportador GLUT 2, en el hígado no

hay problema con la captación de glucosa. En el caso de músculo esquelético se va a promover

la síntesis de glicógeno y el almacenamiento de energía en forma de glicógeno. Y además estará aumentada la síntesis de proteínas por eso también se promoverá.

Por otra parte en el caso del adipocito captará

glucosa y realizará síntesis de triglicéridos

promoviendo así el almacenamiento de

glucosa que será utilizada como fuente

energética inmediata que requiere el

organismo, esta será almacenada a través de

la síntesis de triglicéridos, este

almacenamiento va a inhibir la glicólisis que

es la degradación de esta vesícula de triglicéridos a ácidos grasos y glicerol.

En el caso del hígado se inhibe la producción

de glucosa, y aumenta la síntesis de

triglicéridos que van a ser transportados a

través de la glicoproteína y existen

glicoproteínas que van a servir como fuentes

de energía en la periferia, es decir, serán

captados y almacenados. La síntesis de triglicéridos es mucho mayor en el hígado que en el adipocito.

A continuación un cuadro comparativo de las funciones que es básico para ver qué ocurre en

el caso de la diabetes; la insulina se regula por un factor principal que es el aumento de la

glicemia, sin embargo también hay algunos aminoácidos que regulan el aumento o disminución

de insulina, también el glucagón que actúa ante aumentos de glucosa que aumentan los niveles

de insulina también.


Los aumentos de insulina comienzan antes de la ingesta, es decir antes de la hiperglicemia,

esto se debe a que hay algunas hormonas que estimulan la secreción de insulina, entonces al

momento de ingerir alimentos ya comienza la secreción de insulina que aumenta de forma considerable al aumento de la glicemia.

En situaciones de estrés se ve aumentada la

glicemia ya que se necesita huir, se necesita

glucosa para mecanismo de amenaza o

huida. Somatostatina también inhibe

insulina y también glucógeno, esto se da

debido a que no hay glucosa que estimule su producción.

El glucagón está regulado por parte de la célula

alfa, algunos aminoácidos aumentan la secreción

de glucagón. El estrés y catecolaminas aumentan

la glicemia ya que el organismo necesitará

energía y glucosa, además el ejercicio estará asociado a esta vía también.

Los ácidos grasos en el plasma regulan su

síntesis y secreción también inhiben su producción y liberación.

En cuanto a la Diabetes, existe Diabetes

tipo 1, Diabetes tipo 2, y Diabetes gestacional.

La Diabetes es un grupo de enfermedad

metabólica que cursa con hiperglicemia se refleja en la secreción de insulina.

Se hará más énfasis a Diabetes tipo 1 y Diabetes tipo 2.

La Diabetes tipo 1 se da por una producción

deficiente de la célula beta, y esta síntesis

deficiente normalmente está asociada a la destrucción de la célula beta, que produce una deficiencia absoluta en la producción y secreción de insulina dejando al paciente dependiente de


La administración de insulina, por lo tanto deben controlar esto a través de la administración de insulina y a través de la alimentación.

La causa de destrucción de la célula beta por lo general está asociada a una enfermedad

autoinmune, el 90% de los casos es una enfermedad autoinmune. La mayoría de estos pacientes tiende a generar Cetoacidosis.

La Diabetes tipo 1 es también conocida como Diabetes juvenil ya que se presenta con mayor

frecuencia en personas jóvenes a temprana edad, esto se asocia a un componente genético y a

atrotipos asociados al complejo mayor de inmune compatibilidad.

Las personas que presentan este tipo de

Diabetes presentan además otras

enfermedades autoinmunes. La

predisposición genética para la mayoría de

las enfermedades autoinmunes se asocia

también a un evento desencadenante, como por ejemplo una infección viral.

Se relaciona también a la producción de

anticuerpos y se refiere a una infiltración

intensa del páncreas en el cual el sistema

inmune responde específicamente a la

célula beta, debido a que la destrucción es específica para la célula beta.

En la Diabetes tipo 1 lo que ocurre es que la glucosa no puede ser ingresada al interior de la célula, los tejidos y el adipocito porque no hay insulina que gatille la degradación de GLUT-4.

La Diabetes Mellitus tipo 2 es una enfermedad generada por los efectos que produce la

insulina, en este caso hay insulina, de hecho muchas veces los niveles de insulina son

muy altos, pero esta no tiene efecto o tiene efecto reducido.


La secreción de insulina estará aumentada

en un período de la patología

eventualmente terminará agotando la

célula beta y se producirá apoptosis lo que

finalmente producirá una hiperinsulinemia

a lo largo de los años de presentarse la

enfermedad. Por lo tanto es una

enfermedad causada por insulino

resistencia en la cual hay un aumento de la

producción de glucosa por parte del hígado.

El aumento de glucosa se produce porque

el organismo no es capaz de ingresar la

glucosa al tejido muscular, esto provoca la

activación de la vía catabólica, las proteínas

se van a degradar en aminoácidos, estos

van hacia el hígado para la síntesis de

glucosa, lo mismo ocurre con los adipocitos que se degradan en triglicéridos, ácidos grasos y

glicerol, el glicerol es el que más aporta a la síntesis de glucosa, pero en sí los adipocitos aportan energía y generan los cuerpos cetónicos que está asociado a la Cetoacidosis.

Esta patología está muy asociada a los trastornos en la alimentación como sobrepeso, síndromes metabólicos, etc.

La Diabetes gestacional es un tipo de

diabetes que se produce en el

embarazo, generalmente ocurre en el 3er

tercio del embarazo, se asocia a insulino resistencia.

Esto se debe a que la hormona del

embarazo principalmente progesterona provoca la insulino resistencia.

Las manifestaciones típicas que tiene

un paciente con diabetes

independiente del tipo de diabetes

son: acides, polidipsia, poliuria, polifagia,

además hay diuresis osmótica que

produce la filtración de glucosa, esto

arrastra agua y electrolitos hacia la orina,

ósea el espacio extracelular en general.

Esto produce la poliuria, y la concentración a nivel central que produce sed (polidipsia), y la

polifagia se da porque las células no son capaces de incorporar glucosa, la célula requiere glucosa

pero está no se incorpora, entonces el organismo responde induciendo la ingesta de alimentos, ya que no hay glucosa en la célula lo asimila como si estuviera en un período de inanición.

La glucosuria está asociada también a la poliuria y diuresis osmótica, normalmente la glucosa no se pierde pero sobre un rango considerable se produce perdida de glucosa a través de la orina.


La pérdida de peso se produce debido a que no hay glucosa y se produce catabolismo, además habrá vómito si se produce la Cetoacidosis.

Los aminoácidos son una buena fuente para la degradación de glucosa, el glicerol también pero

los ácidos grasos no son buena fuente. La

glucosa en el hígado es donde se

metaboliza, y se transforma en piruato.

La acetil coenzima A es el producto de la

degradación de glucosa y también de los

ácidos grasos, pero en el caso de glucosa

acetil coenzima A se transporta a la

mitocondria donde produce energía, pero

en el caso de los ácidos grasos la acetil

coenzima A permanece en el citoplasma,

y esta acetil coenzima A es utilizada para

la síntesis de cuerpos cetónicos donde se

produce ácido acetil acético

(Acetoacetato), acetonas, y

Betahidroxibutirato. Estos cuerpos

cetónicos normalmente son sintetizados

en el hígado y son utilizados por células de la periferia para realizar su metabolismo normal porque

son ricos en energía, sin embargo cuando se acumulan por exceso de movilización de ácidos grasos al hígado se pueden producir Cetoacidosis diabética.

Problemas de visión, se producen cataratas por alteración del cristalino que promueve la alteración

de la cámara del ojo, además se produce retinopatía diabética, es decir perdida de la retina por desprendimiento producto de la hemorragia.

Se producen infecciones, parestesia, alteraciones de la

cicatrización que puede llevar a la presentación de pie

diabético. También hipertensión asociada a la nefropatía diabética.

Las complicaciones agudas de la diabetes son

mortales, causa importante de hospitalizaciones, y son tres:

-Cetoacidosis diabética.

-Estado hiperglicémico hiperosmolar.

-Hipoglicemia.

I) Cetoacidosis diabética: El efecto a nivel de adipocito o célula muscular se da por la lisis o

ruptura de proteínas hacia degradación de aminoácidos, estos aminoácidos van a ir hacia el

hígado. El glicerol sintetiza glucosa, pero los ácidos grasos libres se transportan al hígado donde

son degradados, existen sin embargo dos opciones que sean acumulados en forma de triglicéridos en el hígado, y cuando se acumulan muchos se forma la lipidosis, la otra opción es que sean


Transformados en cuerpos cetónicos que son capaces de difundir la membrana y producir alteraciones a nivel central asociado a depresión del sistema nervioso central.

En el caso de la Cetoacidosis diabética está asociado siempre a hiperglicemia y acitosis entonces se produce una acidosis metabólica muy intensa.

Además si se empeoran los cuadros estresantes se produce la activación de hormonas contra-

reguladoras, como glucagón, catecolaminas, cortisol, que aumentan con el fin de aportar más

energía y glucosa.

Se asocia a hipotensión porque la hiperglicemia reduce la diuresis osmótica que va a llevar a la

deshidratación intensa e hipovolemia.

Se da una depresión de bicarbonato que

se depleta antes de baferear la acidosis

que se produce, debido a la

amortiguación.

Hay aliento acetónico. Desde el punto

de vista respiratorio se compensa una

acidosis intensa hiperventilando, se

produce un aumento importante en la

frecuencia pero también en la

profundidad que se llama Kussmaul.

II) Estado hiperglicémico hiperosmolar:

Aquí vemos como los triglicéridos

son separados, como son

transportados y almacenados para

la síntesis de cuerpos cetónicos.

Esto se produce normalmente en pacientes que no tiene Cetoacidos diabética (las tres complicaciones agudas no muchas veces están asociadas), pero si en pacientes que presentan


Hiperglicemia lo que aumenta la osmoralidad, produce deshidratación y diuresis osmótica. Con

esto se disminuye la tasa de filtración glomerular. Se da en pacientes que tienen un control

deficiente de su cuadro diabético. Puede producir también hipopotasemia, hay síndromes

neurológicos también. La neurona también es dependiente de insulina por lo tanto también se ve

afectada por los aumentos de glucosa en

sangre. Nistágmo por ejemplo es un movimiento involuntario del ojo.

III) Hipoglicemia: Está asociado al

tratamiento, donde puede haber un exceso

de agente híper glicemiante (administración

de insulina) o se puede dar por ejercicio

intenso donde hay demasiada utilización de

la glucosa disponible. Se asocia a la

Diabetes tipo 1 que son insulino

dependientes. También se puede dar por ingerir alcohol en ayunas.

Si las concentraciones de glucosa en sangre

bajan mucho se produce alteración de las neuronas y procesos pudiendo llegara al coma o muerte.

Complicaciones crónicas: Generalmente están asociadas a alteraciones de la vasculatura, ya

sea en arterias coronarias, cerebrales o

periféricas.

Si se tiene un paciente con dislipidemia, con

altos ácidos grasos, altas proteínas de alta

densidad y bajas proteínas de baja densidad, esto puede producir ateromas.

Además se producen alteraciones en la

cicatrización asociado a hiperglicemia y

deterioro de las vías metabólicas.

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