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FARMACOCINETICAParte 1

FARMACOCINETICAParte 1

Unidad II

Formas farmacéuticasFormas farmacéuticas

Se denominan formas farmacéuticas a los productos elaborados a partir de los principios activos para poder ser administradas al organismo

Estos preparados pueden tener una o varios principios activos y son confeccionados por la industria farmacéutica

Existen en estado sólido, semisólido, líquido ygaseoso, soluciones, suspensiones, emulsiones o dispersiones coloidales

En general los medicamentos poseen tres nombres químico, nombre genérico y nombre comercial


Fármaco, toda sustancia con composición química definida que presente una actividad terapéutica; también puede denominarse principio activo

Excipiente, aquella materia que, incluida en las formas galénicas, se añade a las sustancias medicinales o a sus asociaciones para servirles de vehículo, posibilitar su preparación y estabilidad, modificar sus propiedades organolépticas o determinar las propiedades fisicoquímicas del medicamento y su biodisponibilidad.


Aditivos, sustancias que pueden ser incluidas en los medicamentos con el fin de conseguir muy diversos fines: mejorar su conservación frente a agentes biológicos (conservadores), frente al oxígeno (antioxidantes), mitigar sabores u olores desagradables (aromatizantes, edulcorantes), proporcionar color con fines estéticos o de identificación (colorantes), etc.


Conservadores, productos que se adicionan en muy baja cantidad a los medicamentos con el fin de impedir, o al menos obstaculizar, el desarrollo de microorganismos. Todos los preparados acuosos deben llevar conservantes, a excepción de los inyectables de gran volumen. Los más utilizados: alcohol bencílico y etílico, benzoato sódico parahidroxibenzoato de metilo y de propilo, fenol, cresol, clorocresol, cloruro de benzalconio, tiomersal, nitrato de fenilmercurio...


Polvos: compuestos por una o varias sustancias mezcladas, finamente molidas para aplicación externa o interna. Ej: polvo de terbutalina

Granulados: mezcla de polvos medicamentosos y azúcar, repartida en pequeños granos

Cápsulas: cuerpos huecos, cubiertas de gelatina que se llenan con sustancias sólidas o líquidas y se administran por deglución para evitar el sabor y el olor de los medicamentos. Hay tres tipos de cápsulas: duras (para fármacos sólidos); cápsulas blandas y perlas (para líquidos). Ej.: ampicilina, vitamina E , benzonatato


Tabletas o comprimidos: sólidos, generalmente discoidea, obtenida por compresión; es la forma farmacéutica más utilizada. Ej.: aspirina

Para prepararlas se utilizan distintos excipientes según la sal: sacarosa, mucílago de goma arábiga, almidón, goma aguar, lactosa

Se les puede recubrir con una capa de azúcar para mejorar el sabor y protegerlas de la acción de la humedad y del aire. Otras tienen una capa entérica para que no irrite la mucosa gástrica. Ej. tabletas de aspirina


Grageas: es un comprimido que contiene él o los principios activos y aditivos, generalmente de superficie convexa, recubierta con una o más capas de mezcla de diversas sustancias tales como azúcar, resinas, gomas, agentes plastificantes, ceras, polímeros, agentes saborizantes

Cápsulas o tabletas LP: liberan el principio activo lentamente en el tubo digestivo, de acción sostenida, se administra a intervalos menos frecuentes que con las cápsulas o tabletas comunes. Ej.: venlafaxina


Supositorios: es un preparado sólido de forma cónica o de bala; se ablanda o disuelve a la temperatura del cuerpo. Ej.: supositorios de glicerina

Óvulos: son supositorios vaginales. Ej.: metronidazol Jalea: es un coloide semisólido que contiene él o los

principios activos y aditivos, cuya base hidrosoluble por lo general está constituida por gomas como la de tragacanto, o glicerina, pectina, carboximetilcelulosa. Ej, vitamina E


Pomadas: es un preparado para uso externo de consistencia blanda, untuoso y adherente a la piel y mucosas. Ej.: terramicina

Pastas: son pomadas que contienen una fuerte preparación de polvos insolubles en la base para aplicación cutánea. Ej.: pasta de óxido de zinc

Cremas: son emulsiones de aceite en agua o agua en aceite, de consistencia semisólida no untuosa o líquida muy espesa, con un contenido de agua superior al 20% Ej.: fluocinolona


Solución oral: son sustancias químicas disueltas para uso interno constituido por sales en vehículo acuoso o aceitoso. El vehículo acuoso es el agua destilada esterilizada; el vehículo oleoso es un aceite vegetal aceite de algodón, aceite de maní, aceite de oliva o aceite de sésamo. Ej.: diclofenaco

Jarabe: es una solución concentrada de azúcar (45%) que contiene que contiene el fármaco disuelto. Ej.: pseudoefedrina


Elíxir, una solución hidroalcohólica, que contiene él o los principios activos y aditivos, generalmente contienen sustancias saborizantes, así como aromatizantes

Emulsión, sistema heterogéneo, generalmente contituido por dos líquidos no kiscibles entre sí; en el que la fase dispersa está compuesta de pequeños glóbulos didtribuidos en el vehículo en el cual son inmiscibles. Ej, ciclosporina

Espuma, una preparación semisólida constituida de dos fases: una líquida que lleva él o los principios activos y aditivos y otra gaseosa que lleva un gas propulsor para que el producto salga en forma de nuve. Ej, anticonceptivo vaginal


Gel: preparación semisólida, que contiene él o los principios activos y aditivos, sólidos en un líquido que puede ser agua, alcohol o aceite. Ej, diclofenaco

Suspensiones: es un preparado líquido de aspecto turbio o lechoso, constituido por la dispersión de un sólido en un vehículo acuoso. Ej; ketoprofeno/paracetamol

Colirios: preparado líquido constituido por una solución acuosa destinada a ser instilada en el ojo. Ej.: dexametasona


Parches transdérmicos: formas farmacéuticas de aplicación sobre la piel, constituidas básicamente por un reservorio en el que va incluida la sustancia medicinal y una lámina protectora externa impermeable. Al poseer un soporte adhesivo, mantienen el preparado medicamentoso en contacto con la piel durante un largo período de tiempo, por lo que se pueden conseguir niveles plasmáticos sostenidos del fármaco. Ej.; estradiol


Inhaladores: formas farmacéuticas de naturaleza variada que se administran por inhalación, vía nasal o bucal, buscando efectos locales o sistémicos. Existen diferentes productos que pueden aplicarse por esta vía: sustancias con elevada presión de vapor (volátiles a temperatura ambiente), sistemas dispersos líquido/gas (nieblas) y sistemas dispersos sólido/gas (aerosoles polvo)

En todos los casos se requiere un dispositivo específico que facilite la administración y/o la formación in situ del sistema disperso. Si el medicamento accediera hasta los bronquios, bronquiolos o alvéolos, podría considerarse como una administración por vía pulmonar. Ej.: salbutamol, insulina


Implantes: formas farmacéuticas sólidas, estériles, de administración por vía parenteral mediante implantación subcutánea. Estas formas se utilizan cuando se desean obtener concentraciones plasmáticas sostenidas de un determinado fármaco durante un largo período de tiempo. No deben llevar ningún tipo de excipiente y pueden ser obtenidos por compresión directa o mediante fusión del fármaco y posterior moldeo. Ej.: etonogestrel


Los liposomas son vesículas sintéticas formdas por una o más bicapas concéntricas de fosfolípidos, que pueden albergar en su interior fármacos hidrosolubles o liposolubles, macromoléculas, material genético u otros agentes

Los liposomas pueden hacer llegar fármacos a diversos tipos de células

Los liposomas se toleran usualmente mejor que otras formas farmacéuticas, pero suelen ser más caras

Permite conseguir la liberación selectiva en un tejido, pues los liposomas pueden concentrarse en determinadas células


Soluciones inyectables, preparado líquido, transparente, homogéneo, estéril, obtenida por disolución de él o los principios activos y aditivos en agua. Ej; penicilina

Suspensión, un sistema disperso, compuesto de dos fases, las cuales contienen él o los principios activos y aditivos. Una de las fases, la continua es generalmente líquida o semilíquida y la fase dispersa está constituida de sólidos (principio activo) insolubles, pero dispersables en la fase externa

Oral con degluciónOral con deglución

Ventajas: el paciente puede autoadministrarse, no requiere procedimientos asépticos, se puede administrar hasta 0.5 kg de sólido macerado, se puede detener su absorción o redistribución, se puden administrar profármacos que deben ser bioactivos

Desventajas: el paciente debe cooperar, el contenido y transito gastrointestinal hacen impredecible la velocidad y taza de absorción, el fármaco administrado pasa primero por el hígado, donde es biotransformato (metabolismo de primer paso)

Oral sin degluciónOral sin deglución

Ventajas: el pacientes puede autoadministrarse, no requiere procedimientos asépticos, no hay efecto de primer paso

Desventajas: el paciente debe cooperar, el fármaco se absorbe en el plexo bucal e ingresa a la circulación venosa sistémica linfática

RectalRectal

Ventajas: muy útil para pacientes debilitados, pediátrico o geriátricos, últil en pacientes con tós o vómito

Desventajas: el paciente requiere auyuda para su administración, la velocidad y taza de absorción es variable: sólo en el tercio inferior no hay efecto de primer paso

IntravenosaIntravenosa

Ventajas: en pacientes inconscientes y severamente enfermos, se alcanza un efecto rápido, permite un ajuste más preciso de la dosis, no hay efecto de primer paso, se puede inyectar soluciones acuosas

Desventajas: requiere asistencia técnica y aséptica, hay riesgo elevado de eventos adversos, solo pueden usarse soluciones acuosas estériles e isotónicas, se administra lentamente

IntramuscularIntramuscular

Ventajas: útil para pacientes inconscientes y debilitados, se puede inyectar soluciones acuosas, oleosas o suspensiones, las soluciones acuosas se absorben más rápido

Desventajas: requiere asistencia técnica y aséptica, no se puede administrar volumen grande, sólo se pueden utilizar soluciones estériles, dolor en el sitio de inyección, reacciones adversas en el sitio de aplicación

SubcutáneaSubcutánea

Ventajas: útil para pacientes inconscientes o debilitados, se pueden inyectar solciones acuosas u oleosas, suspensiones o implantes sólidos, las soluciones acuosas se absorben más rápido

Desventajas: requiere asistencia técnica y aséptica, no se puede administrar volumen grande, sólo se pueden utilizar soluciones estériles, dolor en el sitio de inyección, reacciones adversas en el sitio de aplicación

TópicaTópica

Ventajas: el paciente puede autoadministrarse, útil para tratamientos locales porque el estrato córneo intacto de la piel es impermeable

Desventajas: la piel lesionada o inflamada permite la absorción sistémica, mala absorción sobre todo moléculas hidrofílicas

VaginalVaginal

Ventajas: útil en pacientes debilitados, geriátricos, no hay efecto de primer paso, el paciente se puede autoadministrar

Desventajas: requiere educación del paciente, la velocidad y taza de absorción pude ser afectada por la vida sexual activa

InhaladaInhalada

Ventajas: el paciente puede autoadministrarse, no se requieren procedimientos asépticos, niños o adultos, es la ruta más corta para el tracto respiratorio, no hay metabolismo de primer paso

Desventajas: requiere educación para el paciente, utiliza equipos especiales, hasta el 90% de la dosis administrada ingresa al tracto gastrointestinal principalmente por mala técnica de administración, dificultad para coordinar la inspiración y el disparo

Oftálmica/OticaOftálmica/Otica

Ventajas: el paciente puede autoadministrarse Desventajas: requiere educación del paciente, sólo

pueden aplicarse soluciones estériles isotónicas, el fármaco puede absorberse a través del canal nasolacrimal

Ventajas: el paciente pued auto administrarse Desventajas: requiere educación el paciente

Vía oralVía oral

Al llegar al estómago, con un pH de 2, la absorción de los fármacos ácidos es dificultada, mientras que los básicos es favorecida

Los fármacos ácidos son principalmente no ionizados, liposolubles, lo que contribuye a su absorción

Muchas sustancias son inestables al medio ácido gástrico

El fármaco disuelto o no, llega al intestino delgado donde el pH es de 5.5 a 7.5 y aquí es donde se produce la absorción de la mayoría de los fármacos

Vía oralVía oral

Área de absorción de 200 m2, el flujo sanguíneo es más elevado (1,000 ml/min), presencia de bilis que favorece la absorción de los medicamentos

Los fármacos que necesitan transporte activo, solo se absorben en intestino delgado

Puede haber degradación de algunos principios activos (flurazepam, salbutamol)

El cólon es un lugar inespecífico de absorción, además de que los fármacos pueden ser degradados por enzimas de la flora bacteriana

Vía oralVía oral

Una vez que el fármaco ha sido absorbido, es transportado por la vena porta hasta el hígado, debiendo atravesar este órgano antes de llegar a la circulación general

Si el fármaco se metaboliza considerablemente a este nivel, sufrirá una importante degradación, accediendo a la circulación sistémica sólo una cierta fracción de la cantidad absorbida

Este proceso recibe el nombre de efecto de primer paso hepático o metabolismo de primer paso

Vía sublingualVía sublingual

La administración por esta vía permite evitar el paso del fármaco por el hígado

La absorción se efectúa a través de la mucosa sublingual, zona muy vascularizada de epitelio pluricelular y con un pH en torno a la neutralidad

La principal limitación que encuentra el fármaco a ese nivel es la poca superficie disponible de absorción, por lo que sólo los fármacos con gran potencial farmacológico pueden ejercer una acción sistémica por esta vía

Vía rectalVía rectal

Al administrar por esta vía preparados semisólidos, como los supositorios, la absorción se producirá exclusivamente en la ampolla rectal, mientras que las formas líquidas, enemas, pueden acceder hasta el cólon

El mecanismo es la difusión pasiva, constituyendo un factor limitante la escasa superficie de absorción de la ampolla rectal (200-400 cm2)

Por esta vía se evita el efecto de primer paso

Vía respiratoriaVía respiratoria

La absorcion es rápida por la gran superficie de la mucosa bronquial y traqueal (80-200 m2)

Proximidad entre la mucosa y los vasos pulmonares Las sustancias se absorben por difusión simple,

siguiendo el gradiente de presión entre el aire alveolar y la sangre capilar

La velocidad de absoción depende de la concentración de la sustancia en el aire inspirado, frecuencia respiratoria, perfusión pulmonar, solubilidad en la sangre, liposolubilidad

Vía dérmica o cutáneaVía dérmica o cutánea

La absorción es bastante deficiente, pués el epitelio es poliestratificado

Su único uso es para terapéutica local dermatológica si es hidrosoluble no se absorbe

El fármaco debe ir incorporado a vehículos grasos La inflamación, temperatura y aumento de la

circulación, favorecen la absorción Se utiliza para conseguir absorción lenta y mantenida

de algunos fármacos liposolubles Evita el metabolismo de primer paso

Vía percutáneaVía percutánea

Cuando se administra un medicamento por vía tópica se pretende conseguir que se mantenga en la cara más externa de la piel, que penetre en el interior de la piel y que acceda hasta la circulación general

Sólo se habla de absorción percutánea cuando accede a la circulación general

Por los distintos componentes de la piel el medicamento tiene que presentar un coeficiente lípido/agua de 80/20

Vía conjuntivalVía conjuntival

Posee un epitelio bien irrigado y absorbe diversos fármacos

Las soluciones deben de ser neutras e isotónicas y pueden utilizarse soluciones oleosas

La cornea también constituye una superficie absorbente

Las sustancias penetran en el ojo a través de ella para ejercer efectos en estructuras internas

Vía parenteralVía parenteral

El medicamento se inyecta directamente dentro del organismo, bien de forma intravenosa, intramuscular, subcutánea, etc

Los líquidos inyectados por estas vías (no IV) se reparten en la trama conjuntiva que rodea los fasículos musculares o en el tejido conjuntivo subcutáneo, produciéndose a partir de esos lugares la absorción

Los factores que modifican son referentes al organismo receptor y otros relacionados a la forma farmacéutica

Vía intradérmicaVía intradérmica

Se introduce una dosis pequeña en el interior de la piel y la absorción es prácticamente nula

La zona de elección es la cara anterior del antebrazo Se utiliza bastante con fines diagnósticos Así se administran soluciones de histamina y

tuberculina y extractos antigénicos para pruebas de hipersensibilidad

Vía subcutáneaVía subcutánea

El fármaco se inyecta debajo de la piel, desde donde difunde a través del tejido conectivo y penetra al torrente circulatorio

La administración se realiza: cara externa del brazo o del muslo o cara anterior del abdomen

La absorción se puede llevar a cabo por un proceso de difusión simple o a través de los poros de la membrana del endotelio capilar

Las soluciones deben de ser neutras e isotónicas, pues en caso contrario pueden resultar irritantes y provocar dolor y necrosis

Vía subcutáneaVía subcutánea

El flujo sanguíneo condiciona la absorción, la cual es más lenta y asegura un efecto más sostenido

La velocidad de entrada puede reducirse provocando vasoconstricción o incrementarse produciendo vasodilatación

Existen además formas de depósito, que son preparaciones líquidas o sólidas que se inyectan o implantan de forma subcutánea y liberan lentamente el producto

Se mantienen niveles estables de sangre durante tiempo prolongado

Vía intramuscularVía intramuscular

El líquido se disemina a lo largo de las hojas de tejido conectivo situadas entre las fibras musculares

La absorción es más rápida y regular que con la vía subcutánea y además produce menos dolor

Esta vía resulta especialmente útil para fármacos que se absorben mal por vía oral, que se degradan por vía oral o que tienen un primer paso hepático muy importante

Los lugares clásicos de administración son la región glútea y deltoidea

Vía intramuscularVía intramuscular

La absorción para las sustancias solubles oscila entre 10 y 30 min

Las sustancias insolubles o en vehículo oleoso se absorben más lentamente

El flujo y la vascularización condicionan también la velocidad de absorción

La presión arterial también puede modificar el gradiente de absorción

Vía intravascularVía intravascular

El fármaco se administra directamente en el torrente sanguíneo y alcanza el lugar donde debe actuar sin sufrir alteraciones

La forma más rápida de introducir un medicamento en el torrente circulatorio, es a través de la inyección intravenosa en la vena cubital

El efecto aparece al cabo de 15 seg Mediante un gota a gota puede regularse el ritmo de

administración y controlarse con precisión la cantidad administrada y los niveles sanguíneos

Vía intravascularVía intravascular

En gota a gota, se puede interrumpir la administración si aparecen efectos tóxicos

Pueden administrarse fármacos con propiedades irritantes y perfundir grandes volúmenes de líquidos

Después de su administración, el fármaco no puede eliminarse

Las reacciones anafilácticas son especialmente graves

Solo se administran soluciones, ya que las suspensiones pueden producir embolias

Otras víasOtras vías

Vía intraarterial Vía intracardiaca Vía intraperitoneal Vía pleural Vía intraarticular Vía intramedular Vía intrarraquídea Vía intraneural

Dosis única Administración Intravascular

•Monocompartamental

Cmáx = Cp0 = D/Vd

Cp = Cp0 · e -K e · t

•Bicompartamental

Cmáx = Cp0 = D/Vc

Cp = A. e -K · t + B · e -K · t

AUC= D/Cl El AUC es independiente de la velocidad de absorción, de la Ke o del Vd

Dosis múltiples intravasculares y extravasculares

Cpss= D . f/Cl .

Infusión intravenosa continua

Cpss= Q/Cl

•En 1 semivida se alcanza el 50 % del nivel estable.•En 2 semividas se alcanza el 75 % del nivel estable.•En 3 semividas se alcanza el 87,5 % del nivel estable.•En 4 semividas se alcanza el 93,8 % del nivel estable.•En 5 semividas se alcanza el 96,9 % del nivel estable.

Dosis única Administración Extravascular

•MonocompartamentalCp = B. e -K e · t - A · e -K a · t

D · f KaK e /(K e - K a )

Cmáx = —–— · —–—

Vd Ke

•Bicompartamental

Cp = A. e -K · t + B · e -K · t - C. e -K a · t

AUC= D.f

Cl

Introducción farmacocinética

Introducción farmacocinética

Para producir sus efectos característicos, un fármaco debe alcanzar concentraciones adecuadas en los sitios donde actúa

Las concentraciones logradas a pesar de que están en función de la dosis del producto administrado, también dependen de la magnitud y la tasa de absorción, distribución, unión o localización en tejidos, biotransformación y excreción

DefiniciónDefinición

El conjunto de procesos que caracterizan la evolución temporal de un medicamento, tras ser administrado a un organismo, en determinadas condiciones y bajo una vía de administración específica, se denomina farmacocinética y está conformada por LADME

El acrónimo de LADME está formado por: liberación, absorción, distribución, metabolismo y excreción

Farmacocinética

La farmacocinética estudia el curso temporal de las concentraciones y cantidades de los fármacos, y de sus metabolitos, en los líquidos biológicos, tejidos y excretas, así como su relación con la respuesta farmacológica, y construye modelos adecuados para interpretar estos datos. La farmacocinética clínica se marca como objetivo alcanzar y mantener la concentración plasmática necesaria para conseguir el efecto terapéutico sin llegar a producir efectos tóxicos. Al conjunto de procesos que determinan la concentración en la biofase, se lo denomina farmacocinética. Cuando la farmacocinética se estudia en seres humanos, se habla de farmacocinética clínica.

La farmacocinética debe interpretarse como un proceso dinámico, donde todos los procesos ocurren

simultáneamente.

LiberaciónLiberación

Constituye la salida del fármaco de la forma farmacéutica que lo transporta. Por lo general, implica la disolución del fármaco en algún medio corporal.

Mediante la aplicación de procesos farmacotécnicos adecuados se puede conseguir modular la velocidad de liberación, pudiéndose liberar rápidamente o, de forma alternativa, efectuarse de un modo mucho más lento

Factores que influyen en la velocidad de liberación

Factores que influyen en la velocidad de liberación

Tamaño de la partícula: superficie Solubilidad del fármaco: pH del medio, formación de

ésteres y sales Formulación del medicamento Técnica de elaboración Tipo de forma farmacéutica

Tamaño de partícula del fármaco

Tamaño de partícula del fármaco

Para una misma cantidad, un menor tamaño de partícula dará lugar a un aumento de la superficie de contacto entre el fármaco no disuelto y el medio de disolución y por lo tanto, a una mayor velocidad de disolución

Por ello, en el caso de los fármacos muy poco solubles en agua, es habitual utilizar polvo micronizado con el fin de conseguir incrementar su velocidad de disolución

SolubilidadSolubilidad

Por regla general, los fármacos suelen ser ácidos o bases débiles. Por ello su solubilidad varía enormemente en función del pH del medio donde se encuentre

Así, los fármacos básicos se disuelven mucho más fácilmente en un medio ácido, como el gástrico, mientras que los ácidos lo hacen preferentemente en un medio alcalino

Pequeñas modificaciones en el pH pueden hacer variar la solubilidad de una determinada sustancia y por ello aumentar o disminuir la fracción ionizada

Tipo de forma farmacéuticaTipo de forma farmacéutica

La forma farmacéutica posibilita la obteción de velocidad de liberación más o menos rápidas

La velocidad de liberación para los líquidos es: soluciones acuosas, emulsiones, soluciones oleosas, suspensiones acuosas y suspensiones oleosas

En caso de las fórmulas sólidas: polvos y granulados, cápsulas de gelatina duras, tabletas o comprimidos y grageas

AbsorciónAbsorción

Es la verdadera entrada del fármaco en el organismo, atravesando diferentes membranas

La absorción implica el paso de las moléculas del fármaco a través de una o más membranas biológicas, antes de llegar a la circulación sistémica

La cinética de absorción cuantifica la entrada del fármaco en la circulación sistémica

La velocidad de absorción depende de una constante (Ka), que representa la probabilidad que tiene una molécula de absorberse en la unidad de tiempo


Cuanto mayor es Ka, mayor es la velocidad con la que se absorbe el fármaco

La velocidad de absorción es directamente proporcional al número de moléculas disponibles que están en la solución para absorberse

Es un proceso exponencial que suele expresarse como desaparición del fármaco del lugar de administración

Se representa mediante una curva cuando la escala es númerica y mediante una recta cuando es semilogarítmica


La cinética de absorción se ocupa del conocimiento de la vida media de absorción (t1/2a)

El tiempo que tarda en reducirse a la mitad el número de moléculas disponibles para absorberse

Cuanto mayor sea t1/2a, menor será la velocidad con que se absorbe el fármaco

El paso de los fármacos a través de estas membranas puede efectuarse siguiendo diferentes vías: difusión pasiva, filtración, transporte activo, difusión facilitada, pinocitosis


Se acepta que la absorción está condicionada por las características de la forma farmacéutica, permeabilidad de las membranas, flujo sanguíneo, superficie de absorción, pH del medio biológico, presión osmótica, presencia de líquidos orgánicos, interacción con otros fármacos, propiedades biológicas de la ruta que recorre el medicamento hasta llegar a la circulación general, estado fisiológico del paciente


La cinética de absorción es un fenómeno de tipo exponencial o de primer orden

La cinética exponencial se produce cuando la cantidad absorbida corresponde a una fracción de la dosis

La absorción oral es gradual y puede ser incompleta, ya que la ff debe desintegrarse y el principio activo disolverse previamente

El proceso de eliminación puede ser descrito por una cinética exponencial o de primer orden

Cinética de Absorción (Orden 0 y 1)

dx= -k xn n=orden de la reaccióndtSi n=0 Velocidad ConstanteSi n=1 Velocidad disminuye a medida que la cc. disminuye


Componentes de la cinética de primer orden:A) Una fase de absorción [A]

B) El tiempo máximo [Tmax] en que se logra la concentración máxima, el cual es independiente de la dosis

C) La concentración máxima [Cmax], la cual se obtiene cuando el fármaco absorbido es igual al fármaco eliminado

D) El segmento de la curva que declina más rápidamente a partir de la Cmax, el cual representa el proceso de distribución [D]

E) El segmento de la curva que declina más lentamente, a prtir del punto de inflexión del segmento anterior, el cual representa la eliminación definitiva del fármaco, a expensas de los procesos de excreción y biotransformación

F) El área bajo la curva [ABC] que representa la biodisponibilidad


En el momento de evaluar la absorción de un fármaco es importante distinguir dos aspectos: velocidad e intensidad de absorción

La velocidad de absorción hace referencia a la mayor o menor rapidez con que un fármaco pasa a la sangre

Por otra parte, la intensidad indica el porcentaje de fármaco que alcanza la circulación sanguínea


Constante de velocidad de absorción (Ka): constituye una constante de primer orden y se expresa en t-1. La velocidad de absorción viene dada por el producto de esta constante por la concentración de fármaco disponible en el lugar de absorción

Tmax: tiempo necesario para llegar a la máxima concentración plasmática. Se expresa en tiempo

Cmax: concentración plasmática máxima que se alcanza tras la administración de un medicamento. Se expresa en unidades de concentración

TraslocaciónTraslocación

Para ejercer sus efectos, los fármacos deben transportarse a su sitio de acción a nivel celular

La difusión de los fármacos se verá limitada principalmente por las barreras membranales y por su estructura química

Por vía oral, los fármacos se absorben principalmente por las vellosidades del intestino delgado

La absorción a través de las células epiteliales puede ser por difusión pasiva, difusión facilitada y en mucho menor medida por pinocitosis

TraslocaciónTraslocación

La llegada de los fármacos al espacio intersticial puede ocurrir con relativa facilidad en virtud de que el endotelio de los capilares presentan fenestraciones por los que se difunden los fármacos, acompañados de nutrientes de bajo peso molecular

En contraste el transporte de la sangre al cerebro o líquido CFR es muy limitado

Esto se debe al endotelio de los capilares cerebrales están estrechamente conectadas con uniones entre las células, sin fenestraciones

Difusión pasivaDifusión pasiva

Por regla general, los fármacos se absorben mediante difusión pasiva o mediante difusión convectiva (paso a través de poros)

El flujo del fármaco a través de la membrana se lleva a cabo debido a la existencia de un gradiente de concentración

Sigue una cinética de primer orden, en la que la velocidad de transferencia es proporcional a la concentración del fármaco en el lugar de la absorción

Difusión pasivaDifusión pasiva

La velocidad de difusión es función directa de la superficie de absorción, del coeficiente de difusión del fármaco a través de la membrana y de la diferencia de concentraciones a un lado y otro de la misma

Es función inversa al espesor de la membrana La difusión pasiva, no requiere gasto de energía

FiltraciónFiltración

En este caso, el paso del fármaco a través de la membrana se efectúa a través de los pequeños poros que la atraviesan

Puede ser útil solamente en el caso de pequeñas moléculas hidrosolubles

No requiere de energía

Transporte activoTransporte activo

Este tipo de mecanismo se efectúa en contra de un gradiente de concentración

Necesita transportadores, puede sufrir procesos de saturación y necesita un aporte de energía

No es demasiado utilizado en el caso de los fármacos

Difusión facilitadaDifusión facilitada

También utiliza transportadores Se distingue del transporte activo en que no se lleva

a cabo en contra un gradiente de concentración y por lo tanto no consume energía

Poco utilizado por los fármacos

Pinocitosis y fagocitosisPinocitosis y fagocitosis

En este caso, la membrana se invagina, englobando una gota de líquido extracelular (pinocitosis) o una partícula sólida (fagocitosis), para depositarla, posteriormente, en el interior de la célula

Poco habitual

Factores que influyenFactores que influyen

Dependiendo del fármaco: hidrosolubilidad, coeficiente de reparto, peso molecular, pKa

Dependiendo del lugar de absorción: tipo o naturaleza del lugar de absorción, superficie disponible, flujo de sangre, tiempo de contacto, pH del medio del lugar de absorción

Dependiendo de los factores farmacotécnicos: tipo de formulación y forma farmacéutica

Modelos compartimentalesModelos compartimentales

Modelo monocompartimiental se asume que después de la administración de la dosis de forma IV, el fármaco se distribuye inmediatamente en un compartimiento. Este compartimiento se comporta como si fuera acuoso. Si suponemos que el fármaco después de administrarse sólo va a sangre y no puede superar el endotelio capilar, el fármaco sólo se encuentra en la sangre. Si el fármaco puede atravesar el endotelio capilar y llegar al líquido intersticial, el compartimiento es la sangre y el líquido intersticial. Si el fármaco puede distribuirse uniformemente por todos los tejidos del organismo inmediatamente, el comportamiento de este organismo es todo el organismo. Como el fármaco se distribuye uniformemente por todo este compartimiento, la concentración de fármaco en este compartimiento siempre será la misma

Modelos compartimentalesModelos compartimentales

Modelo bicompartimiental refleja que el fármaco es distribuido en dos compartimientos. Cuando se administra el fármaco, un aparte se distribuye directamente y de forma rápida (tejido compartimiento central) y otra se distribuye más lentamente (tejidos periféricos)

La velocidad de entrada en el compartimiento periférico es bastante lenta. Pasado cierto tiempo, la cantidad de fármaco del compartimiento periférico es suficientemente grande para que la entrada sea igual a la salida. El intercambio entre el compartimiento central y el periférico es como si no estuviera, porque la entrada y salida son iguales y la curva sólo indicará la eliminación

DistribuciónDistribución

La distribución estudia el transporte del fármaco dentro del compartimiento sanguíneo y su posterior penetración a los tejidos

Las moléculas de los fármacos en la sangre pueden ir disueltas en el plasma, incorporadas a las celulas y fijadas a las proteínas plasmáticas

Existe un equilibrio dinámico entre estas tres formas de transporte

Es frecuente que los fármacos interaccionen con las proteínas del plasma


La albúmina es la proteína más importante, puesto que es la más abundante y la que tiene mayor superficie y capacidad de fijación de sustancias exógenas

Desarrolla interacciones con cationes y con aniones, y es capaz de interaccionar con muchos fármacos de naturaleza ácida y con algunos de naturalez básica

La unión de los fármacos a la albúmina es, en general, reversible y está favorecida por la liposolubilidad


Los mecansimo de disfusión de fármacos fisicoquímicos y los mediados por transportadores son fundamentales para enteder como el fármaco se distribuye en el organismo

Un factor que contribuye a la distribución de fármacos es la unión a proteínas plasmáticas

Esta unión es inespecífica y por lo tanto reversible La albúmina es la principal proteína plasmática que

capta ácidos débiles, mientras que la alfa-glicoproteína se une a bases débiles


Actualmente se reconcen en la albúmina hasta 4 sitios diferentes para la unión de los fármacos

Los ácidos débiles se unen casi exclusivamente a la albúmina, y pueden hacerlo en dos sitios independientes

Las bases débiles y las sustancias no ionizadas liposolubles se unen principalmente a las lipoproteínas, pero las bases débiles pueden hacerlo también a la albúmina


La unión de los fármacos a las proteínas del plasma podría considerarse un proceso reversible

Por lo general se cuantifica en forma de porcentaje de la concentración plasmática unido a ellas

Este porcentaje suele permanecer constante dentro de un intervalo de niveles plasmáticos amplio

El proceso es saturable, y si se satura, el porcentaje del fármaco libre será mayor

Los fármacos unidos no producen efectos biológicos


Es importante recalcar que la unión de fármacos a proteínas plasmáticas es saturable, y por lo tanto pueden presentarse fenómenos de competencia por los múltiples sitios de unión por dos o más fármacos

El fármaco se transporta en la proteína y es liberado en virtud de la débil unión que se establece entre ellos

Como resultado de la interacción, los fármacos se distribuyen en todo el organismo y alcanzan diferentes compartimientos


El fármaco unido se va liberando paulatinamente para alcanzar un equilibrio con la fracción libre a medida que ésta va teniendo acceso a los distintos órganos

El paso de los fármacos a los distintos tejidos es muy variable

Los fármacos pasan desde la sangre al líquido intersticial a través de los capilares por difusión pasiva, si son sustancias liposolubles o por filtración si se trata de sustancias hidrosolubles


La concentración que se alcanza en el líquido intersticial depende de la unión del fármaco a las proteínas del plasma, pues solo difunde la fracción plasmática libre

Las membranas endoteliales son muy permeables, pero la morfología de la pared capilar condiciona también la resistencia al paso

La resistencia es mínima en los sinusoides hepáticos y máxima en el SNC


El proceso de reparto del fármaco en el conjunto de órganos y tejidos, se efectuá este equilibrio a diferente velocidad

Los factores que influyen son: características fisicoquímicas del fármaco, su capacidad para unirse a proteínas plasmáticas, irrigación del órgano (inicialmente, la mayor perfusión sanguínea de un órgano determinado suele implicar una mayor posibilidad del fármaco para acceder a ese tejido) Posteriormente se produce una redistribución más lenta a partir de esos tejidos hacia otros


A menudo, los fármacos se acumulan en las células en concentraciones muy superiores a las del plasma o el líquido intersticial

Los principales depósitos de los fármacos son, en realidad los tejidos

Es además común que se acumulen en órganos diferentes del órgano blanco

La grasa neutra, puede actuar como reservorio de muchos fármacos lipofílicos, que regresan luego, lentamente a la circulación (redistribución)


La unión permite el transporte y almacenamiento del fármaco y constituye uno de los mecanismos más importantes del organismo para el mantenimiento de los niveles plasmáticos y de las acciones farmacológicas

Sólo el fármaco libre difunde a los tejidos blanco y a los órganos de metabolismo y excreción, ya que la fracción unida no atraviesa el endotelio capilar con facilidad

Distribución

La distribución de los fármacos permite su acceso a los órganos en los que debe actuar y a los órganos que los van a eliminar y condiciona las concentraciones que alcanzan en cada tejido. Tiene especial importancia en la elección del fármaco más adecuado para tratar enfermedades localizadas en áreas especiales, como el SNC, y en la valoración del riesgo de los fármacos durante el embarazo y la lactancia.

Monocompartamental

Bicompartamental

Tricompartamental


Para una persona de 70 kg, se estima que el volumen de agua corporal es de alrededor de 42 L

Este es el volumen máximo en el que se puede diluir, de manera homogenea, un fármaco, alcanzando los espacios intra y extracelulares

Este compartimiento se divide en sanguíneo 5 L, que a su vez contiene el plasma 3.5 L

El fármaco que se distribuye a los órganos, al espacio intersticial es de 14 L


El grado de distribución o compartamentalización de un fármaco, se puede estimar en el llamado volumen de distribución aparente del fármaco

VD= dosis/concentración plasmática Los valores del VD se elevan en condiciones

patológicas que disminuyen la excreción del fármaco El VD es un parámetro farmacocinético que da idea

del grado de distribución y compartamentalización de los fármacos a través del organismo


El Vd del fármaco se dá en litros, que evidentemente es la magnitud más adecuada para expresarlo

Asimismo, este valor se normaliza y se reporta en unidades de litro por kilogramo de peso

De esta sencilla relación se obtiene información muy valiosa sobre que tan distribuido o compatamentalizado está el fármaco


El etanol por su naturaleza apolar, a la vez soluble en agua, atraviesa las membranas libremente y se distribuye en todo el organismo, incluido encéfalo, por lo que su VD es de 38 L ó 0.54 L/kg, que es un valor muy cercano al volumen total de distribución para una persona de 70 kg


La heparina, un glicosaminoglicano de alto peso molecular con actividad anticoagulante, se administra por vía IV y no se incorpora a espacio intracelulares, sólo se distribuye preferentemente en el plasma. Esto significa que si 1 mg de este fármaco se aplica a una persona adulta de 70 kg, se detectaría que a tiempo 0 hay 0.3 mg/L de plasma, por lo tanto el VD es:

VD= 1mg/0.3 mg/L = (0.071 L7kg) Volumen que corresponde aproximadamente al

volumen del plasma


La amikacina tiene un VD de 19 L (0.27 L/kg). Este valor de distribución, que está por arriba del espacio intersticial (14 L) debe reflejar la mayor distribución hacia el oído interno, y sobre todo a riñón, donde se quintuplica su concentración respecto al plasma sanguíneo

La tetraciclina tiene un VD de 105 L (1.51 L/kg), valor que excede el VD normal. Esto refleja la compartamentalización y concentración de la tetraciclina, además del hueso, a otros compartimientos como hígado y bazo


Es evidente que los valores del VD son informativos, pero deben tomarse con resrva debido al complejo patrón de distribución que tiene cada fármaco en el organismo, y a la condición que en particular presente dicho organismo

Los valores del VD se elevan en condiciones patológicas que disminuyen la excreción de fármacos, como en los casos de insuficiencoa renal o hepática


El VD es un parámetro farmacocinético que dá idea del grado de distribución y compartamentalización de los fármacos a través del organismo, por lo que constituye una dato esencial en la caracterización farmacológica y toxicológica de los fármacos.


Problema:

El volumen de distribución del captopril es de 0.81 L/kg. Esto implica que si un paciente de 60 kg de peso recibió una dosis de 20 mg, la concentración sérica del fármaco extrapolada al tiempo cero es?


Respuesta:

1) Paso 1: obtener el VD del paciente de 60 kg:

0.81 L/kg * 60 kg = 48.6 L

2) Paso 2: El VD es igual a la dosis sobre la concentración plasmática a tiempo ceroVD= dosis/concentración plasmática

VD= 20 mg/48.6 L

VD= 0.41 mg/L

Parámetros farmacocinéticos

Parámetros farmacocinéticos

Area bajo la curva (ABC): es un parámetro que indica el grado o la intensidad de absorción que se consigue tras la administración de un medicamento. Corresponde al área existente entre el eje de abscisas y la curva que se obtiene al representar las concentraciones plasmáticas en función del tiempo, Viene expresada en unidades de concentración por tiempo

BiodisponibilidadBiodisponibilidad

Cuando se administra un fármaco, la cantidad de principio activo y la velocidad con la que éste llega al organismo y desaparece de él, están condicionadas por diversos factores

Fudamentalmente la forma farmacéutica, la vía de administración y las condiciones fisiopatológicas del paciente

La biodisponibilidad es un concepto que permite expresar estas diferencias y que indica la cantidad y la forma en que un fármaco llega a la circulación sistémica y está disponible para ejercer su efecto


Depende no solo de la absorción, sino también de la distribución y la eliminación

La biodisponibilidad se valora mediante el área bajo la curva (ABC) de las concentraciones plasmáticas

El ABC está condicionada por la vía de administración y la forma farmacéutica


f= (ABCadmon extravasc/ABCadmon iv)

Cuando se requiere comparar diferentes formulaciones orales se emplea la fórmula

Bd relativa= ABCproblema / ABCreferencia

Para los estudios de biodisponibilidad también pueden utilizarse las curvas de las concentraciones urinarias del fármaco o de sus metabolitos

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