Fármaco comparador: rivabirina + peginterferon alfa. · tratamiento. Tanto en la ficha técnica...

57/2012 - Volumen III

Publicación de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios

nº 57Ficha

Telaprevir para el tratamiento de pacientes adultos con hepatitis C crónica

Conclusiones

Lugar en la terapéutica

• Se recomienda la protocolización exhaustiva de la utilización de telaprevir debido al importante impacto económico que se derivará de la utilización de este fármaco, así como la revisión periódica del manejo y los resultados terapéuticos obtenidos.

• La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios ha publicado, con fecha del 28 de Febrero un informe de utilidad terapéutica sobre los Criterios y recomendaciones generales para el tratamiento con boceprevir y telaprevir de la hepatitis crónica C (VHC) en pacientes monoinfectados.

Indicaciones autorizadasEn combinación con peg-interferón alfa y rivabirina, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con hepatitis C crónica (genotipo 1) con enfermedad hepática compensada (incluyendo cirrosis):• que no han recibido ningún tratamiento previo (naïve)• que han recibido tratamiento previo con interferón alfa (pegilado o no pegilado) solo o en combinación con RBV, incluidos pacientes que

han sufrido recaídas, respondedores parciales o con respuesta nula.

Eficacia y/o efectividadTelaprevir asociado a la terapia estándar (rivabirina y peginterferon alfa) ha demostrado incrementos duraderos de la respuesta viral sostenida (RVS) en los pacientes infectados por VHC genotipo 1 con enfermedad hepática compensada. Además, la triple terapia aumenta de manera significativa la proporción de pacientes que pueden ser curados de la hepatitis C y en algunos pacientes puede acortar la duración del tratamiento necesaria para obtener respuesta.

SeguridadLas reacciones adversas más frecuentes observadas durante el desarrollo clínico fueron anemia, exantema, prurito, náuseas y diarrea. Telaprevir produce un aumento del riesgo de erupciones, incluyendo reacciones cutáneas graves cuando se compara con el tratamiento de rivabirina y peginterferón alfa.

Aspectos farmacoeconómicosEl coste promedio del tratamiento completo en pacientes naïve con triple terapia con telaprevir (sin considerar el coste de un rescate futuro) varía entre 29.289 € y 32.979 €, en pacientes naïve y con recaída respectivamente; en pacientes con respuesta parcial y pacientes con respuesta nula, el coste sería de 32.979 €. En pacientes naïve, se deberían tratar 3,1 pacientes con triple terapia, para obtener una curación adicional respecto al tratamiento estándar con peginterferon más ribavirina, lo que supone un CEI de 70.176€. En pacientes pretratados, el número de pacientes que se deben tratar con telaprevir para obtener una curación adicional respecto al tratamiento estándar con peginterferon más ribavirina, varía según el tipo de paciente:• recaedor: NNT =1,6; CEI = 37.018 €.• respondedor parcial: NNT =2,2; CEI = 53.383 €.• respondedor nulo: NNT =4,0 ; CEI = 78.270 €.

Aportaciones principalesLa principal aportación de telaprevir es el aumento de eficacia respecto a la biterapia. Además, en algunos casos, puede reducir el tratamiento total de la hepatitis C de 48 a 24 semanas, lo cual es muy bien valorado por los pacientes debido a la difícil tolerabilidad que estos tratamientos suponen.

Fármaco comparador: rivabirina + peginterferon alfa.

Calificación

Edita: Generalitat. Conselleria de Sanitat© de la presente edición: Generalitat, 2012ISSN: 1989-5801Título abreviado: Eval. noved. ter. Comunitat Valencia.Diseño y Maquetación: OgraficDepósito Legal: Imprime:

Consultas: http://www.san.gva.es/cas/prof/dgf/homedgf.htmlComentarios y sugerencias: [email protected]: http://runas.cap.gva.es/mailman/listinfo/terapeuticafarm

Elabora: Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios

Comité de redacción:Andrés Blasco, CarlosBaixauli Fernández, VicenteBroseta Solaz, RocíoClérigues Benlloch, José E.Cortijo Gimeno, JulioDíaz Mondejar, RosaFluixà Carrascosa, CarlosFranco Donat, MercedesGrau Rubio, Mª AntoniaIgual Guaita, Mª JoséIvorra Insa, DoloresMontagud Penadés, EmiliaMorales Olivas, FranciscoNavarro Ruiz, Andrés Sánchez Alcaráz, AgustínTrillo Mata, José LuisZapater Hernández, Pedro

Autores: Marta Caja Calvo (Hospital de Manises), Natalia García del Busto Enguer (Hospital de la Ribera),Mª Jesús López Tinoco (Hospital de la Ribera) y Agustín Sánchez Alcaraz (Hospital de la Ribera).

Publicación de información científica sin finalidad lucrativa.Los textos incluidos en esta publicación pueden ser reproducidos citando su procedencia.

3 Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana


Denominación Común Internacional (DCI), nombre comercial, laboratorio, precio y clasificación ATC

Fecha de autorización por la EMA19 de septiembre de 2011.

Fecha de comercialización2 de Enero de 2012.

Fecha de EvaluaciónFebrero de 2012.

Condiciones de prescripción y dispensación21

Diagnóstico Hospitalario; Dispensación Hospitalaria sin Cupón Precinto (DIHSC).

Condiciones especiales de conservaciónNo requiere.

Mecanismo de acción20

Telaprevir es un inhibidor de la serin-proteasa NS3/4A del virus de la hepatitis C (VHC), necesaria para el cor-te proteolítico de la poliproteína del VHC que codifica en formas maduras las proteínas NS4A, NS4B, NS5A, NS5B, proteínas esenciales para la replicación del vi-rus.

Farmacocinética20

Absorción: Telaprevir se administra por vía oral, se absorbe probablemente en el intestino delgado. La concentración plasmática máxima tras la adminis-tración de una dosis única de telaprevir se alcanza normalmente al cabo de 4-5 horas. Telaprevir es un sustrato de la glicoproteína-P. La exposición a telapre-

vir aumenta con el estómago lleno, por consiguiente telaprevir debe tomarse con alimentos.Distribución: Telaprevir se une a las proteínas plas-máticas aproximadamente entre un 59% y un 76%. Se une principalmente a la glicoproteína alfa-1 ácida y a la albúmina.

Tras la administración oral, se calculó que el volumen aparente típico de distribución (Vd) era de 252 litros, con una variabilidad interindividual del 72,2%.

Metabolismo: Telaprevir se metaboliza extensamente en el hígado mediante hidrólisis, oxidación y reduc-ción. Se han detectado distintos metabolitos en he-ces, plasma y orina. Tras la administración de dosis repetidas por vía oral, se observó que los metabolitos principales derivados del telaprevir eran el R-diasteroi-sómero de telaprevir (30 veces menos activo), el ácido pirazinoico y un metabolito que experimenta reducción en un enlace α-cetoamídico de telaprevir (no activo). CYP3A4 es la principal isoforma del CYP responsable de su metabolismo.

Se desconoce si telaprevir es un sustrato, un inductor o un inhibidor de las proteínas transportadoras de fár-macos distintas a glicoproteína-P.

Eliminación: Tras la administración de una dosis oral única de 750 mg de 14C-telaprevir en sujetos sanos, el 90% de la radiactividad total se recuperó en las heces, la orina y el aire expirado 96 horas después. Tras la administración oral, el aclaramiento total apa-rente se estimó en 32,4 L/h con una variabilidad inte-rindividual del 27,2%. La vida media de eliminación tras una dosis única de la administración oral de 750 mg telaprevir típicamente varió de 4,0 a 4,7 horas. En el estado estacionario, la vida media efectiva es de aproximadamente 9 a 11 horas.

Eficacia1,2,3

La eficacia de telaprevir se ha evaluado en base a los 3 principales ensayos pivotales de fase III disponi-bles, dos de ellos realizados en pacientes no tratados anteriormente (ADVANCE e ILLUMINATE) y el tercero realizado en pacientes en los que había fracasado el tratamiento previo (REALIZE).

Los pacientes de estos ensayos presentaban enfer-medad hepática compensada, ARN-VHC detectable e histopatología hepática compatible con hepatitis C crónica.

Denominación Común Internacional (DCI): Telaprevir

Presentación comercial20: Incivo® 375 mg comprimidosrecubiertos. 168 comprimidos. PVL (con IVA): 9.225,216¤

Dosis20: 750 mg (2 comprimidos)/8h

Laboratorio: Janssen - Cilag

Grupo ATC21: Antivirales: Inhibidores de la proteasa

Código ATC: J05AE

Tabla 1. Descripción de los medicamentos.

4Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana


Tabla 2. Estudio ADVANCE



Tabla 3: Estudio ILLUMINATE.

Las características generales de los estudios y los re-sultados de los mismos se recogen en las tablas 2,3 y 4.

El programa de desarrollo clínico de telaprevir se con-sidera que ha sido lo suficiente extenso y además, se han investigado las diferentes posibilidades en cuanto a términos de combinaciones de tratamientos y dura-ción de las terapias.

Las únicas limitaciones encontradas son: que no se han tenido en cuenta otros genotipos diferentes al 1, ni

tampoco se han incluido pacientes coinfectados con el VIH/VHC, ni pacientes trasplantados.

En conclusión, la triple terapia con telaprevir ha de-mostrado incrementos de la RVS en los pacientes infectados por VHC genotipo 1 con enfermedad he-pática compensada y además esta RVS es duradera. Esto, junto con la capacidad de la respuesta de la te-rapia guiada a acortar la duración del tratamiento con peg-interferón-RBV en pacientes que presentan una respuesta rápida, representa el mayor avance en el tratamiento del VHC con el genotipo dominante.



Tabla 4. Estudio REALIZE.

Por último, la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) acaba de publicar unos criterios de uso para los dos IP comercializados donde establece las estrategias terapéuticas a seguir tanto en el caso de pacientes naïve como en el caso de los pacientes pretratados.

Seguridad1,3,4,19

El perfil de seguridad se basa en todos los datos agre-gados disponibles de ensayos clínicos de fase 2 y 3 (tanto controlados como no controlados) en 2.641 pa-cientes que recibieron tratamiento combinado.



La incidencia de reacciones adversas a medicamen-tos (RAM) de al menos una intensidad moderada (≥ Grado 2) fue mayor en el grupo tratado con telaprevir que en el grupo que recibió placebo.

Durante la fase de tratamiento con telaprevir/placebo, las RAM de al menos grado 2 de gravedad notifica-das con mayor frecuencia en el grupo de telaprevir (incidencia ≥ 5,0%) fueron: anemia, exantema, prurito, náuseas y diarrea.

Las RAM de al menos grado 3 de gravedad notifica-das con mayor frecuencia en el grupo de telaprevir (incidencia ≥ 1,0%) fueron: anemia, exantema, trombo-citopenia, linfopenia, prurito y náuseas.

Se ha notificado la aparición de exantema grave (prin-cipalmente eczematoso, pruriginoso y que afectaba a más del 50% de la superficie corporal) en el 4,8% de los pacientes que recibieron tratamiento combinado con telaprevir.

Más del 90% de los exantemas fueron de intensidad leve o moderada. Los casos de exantema notificados durante el tratamiento combinado con telaprevir se describieron típicamente como pruriginosos y eczema-tosos, y afectaron a menos del 30% de la superficie corporal. La mitad de los exantemas aparecieron du-rante las primeras 4 semanas, pero puede aparecer en cualquier momento del tratamiento combinado con te-laprevir. También el 0,4% de los pacientes presentaron una sospecha de Síndrome de Hipersensibilidad Sis-témico con Eosinofilia (Síndrome DRESS) y menos del 0,1% presentaron Síndrome de Stevens-Johnson.

Todas estas reacciones se resolvieron al interrumpir el tratamiento.

Tanto en la ficha técnica del producto, como en la pu-blicación de las recomendaciones generales del trata-miento con los nuevos inhibidores de proteasa realizado por la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS), se establecen unas recomenda-ciones para el manejo y seguimiento del exantema y de la anemia secundaria al tratamiento.

Indicaciones autorizadas20

En combinación con peg-interferón alfa y RBV, está in-dicado para el tratamiento de pacientes adultos con he-patitis C crónica (genotipo 1) con enfermedad hepática compensada (incluyendo cirrosis):

• que no han recibido ningún tratamiento previo (naïve).

• que han recibido tratamiento previo con interferón alfa (pegilado o no pegilado) solo o en combinación con RBV, incluidos pacientes que han sufrido recaí-das, respondedores parciales o con respuesta nula.

Pauta terapéutica y ajustes de dosis20

La dosis recomendada de telaprevir es de 750 mg (dos comprimidos de 375 mg) por vía oral cada 8 horas, con alimentos. La toma sin alimentos o sin respetar el intervalo entre dosis puede hacer que disminuyan las concentraciones plasmáticas de telaprevir, con la con-siguiente reducción de su efecto terapéutico.

Debe ser administrado en combinación con peg-inter-ferón alfa y RBV.

La duración recomendada del tratamiento es de 12 se-manas en combinación con peg-interferón alfa y RBV. Los niveles de ARN-VHC deben ser controlados en las semanas 4 y 12 para determinar la duración del trata-miento.

Duración del tratamiento en adultos previamente no tratados y pacientes recaedores tras tratamiento previo

El tratamiento se debe iniciar en combinación con pe-ginterferón alfa y ribavirina y administrarse durante 12 semanas.

• Los pacientes con ácido ribonucléico del virus de la hepatitis C (ARN-VHC) indetectable en las semanas 4 y 12 deben recibir otras 12 semanas adicionales de tratamiento sólo con peginterferón alfa y ribavi-rina hasta una duración total del tratamiento de 24 semanas.

• Los pacientes con ARN-VHC detectable en las se-manas 4 ó 12 deben recibir otras 36 semanas adi-cionales de tratamiento sólo con peginterferón alfa y ribavirina hasta una duración total del tratamiento de 48 semanas.

• En todos los pacientes con cirrosis, con indepen-dencia de que el ARN-VHC sea o no indetectable en las semanas 4 ó 12, se recomiendan 36 sema-nas adicionales de tratamiento sólo con peginter-ferón alfa y ribavirina hasta una duración total del tratamiento de 48 semanas.

Los esquemas de tratamiento permiten la posibilidad de reducir la duración del tratamiento total a la mitad entre el 58% y el 65% de los pacientes naïve y en el 66% de los pacientes con recaída.



Duración del tratamiento en adultos previamente tra-tados con respuesta parcial o con respuesta nula al tratamiento previo

El tratamiento se debe iniciar en combinación con pe-ginterferón alfa y ribavirina y administrarse durante 12 semanas, seguido de un tratamiento sólo con peginter-ferón alfa y ribavirina hasta una duración total del trata-miento de 48 semanas.

Todos los pacientes

Se recomienda interrumpir todo el tratamiento (telaprevir, peginterferón alfa y ribavirina) si el ARN-VHC es > 1.000 UI/ml en la semana 4 o en la semana 12, debido a que es poco probable que los paciente con respuesta viral in-suficiente consigan una respuesta viral sostenida (RVS).

Si el tratamiento con telaprevir se tiene que interrumpir por reacciones adversas a la medicación o por una res-puesta viral insuficiente, no se debe reiniciar más ade-lante.

En caso de que se omita una dosis sin que hayan trans-currido 4 horas desde el momento en que suele tomarse, se indicará a los pacientes que tomen la dosis prescrita

con alimentos lo antes posible. En el caso de que hayan transcurrido 4 horas o más el paciente no deberá tomar la dosis omitida, sino la dosis siguiente a la hora habitual.

Contraindicaciones y precauciones especiales20

Contraindicaciones:

• Pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

• Embarazo.• En combinación con peg-interferon alfa y RBV,

está contraindicado cuando se administra simul-

táneamente con medicamentos cuya eliminación es altamente dependiente del CYP3A y en los que la elevación de sus concentraciones plasmáticas se asocia a acontecimientos graves o que plan-tean un riesgo vital.

Precauciones en poblaciones especiales:

• Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con cualquier grado de insuficiencia renal. Telaprevir no se ha estudiado en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal o en he-modiálisis.

• Insuficiencia hepática: No está recomendado para uso en pacientes con insuficiencia hepática mo-derada o grave (Child-Pugh B o C, puntuación ≥ 7) o enfermedad hepática descompensada. No se requiere modificar la dosis en pacientes con hepa-titis C e insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A, puntuación de 5-6).

• Población pediátrica: No se ha establecido toda-vía la seguridad y eficacia en niños de menos de 18 años. No hay datos disponibles.

• Pacientes de edad avanzada: Se debe tener pre-caución en la administración y supervisión en pa-cientes geriátricos, controlando la función hepáti-

ca y la presencia de enfermedades concomitantes u otros tratamientos concomitantes.

• Lactancia: Se desconoce si telaprevir se excreta en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/lactantes. Se debe suspender la lactancia al iniciar el tratamiento.

• Fertilidad: No hay datos disponibles del efecto en la fertilidad humana.

Interacciones farmacológicas clínicamente relevantes1,3,4,19

Telaprevir es metabolizado principalmente en el hígado por la enzima CYP3A y es un sustrato de la glicopro-

Tabla 5. Coste Eficacia Incremental (CEI). Variables continuas: mediana de supervivencia global (meses)



teína P (gp-P). La administración conjunta de telaprevir y medicamentos inductores de la enzima CYP3A o la gp-P puede reducir las concentraciones plasmáticas de telaprevir, mientras que la administración conjunta de telaprevir y medicamentos inhibidores de la enzi-ma CYP3A o la gp-P puede incrementar las concen-traciones plasmáticas de telaprevir. La administración de telaprevir puede aumentar la exposición sistémica a medicamentos que son sustratos de la CYP3A o la gp-P y, de ese modo potenciar o prolongar su efecto terapéutico y las reacciones adversas.

Telaprevir no debe administrarse simultáneamente con principios activos cuya eliminación dependa en gran medida de la enzima CYP3A y cuyas concentracio-nes plasmáticas elevadas se asocien a acontecimien-tos graves o potencialmente mortales, como: arritmia cardíaca (amiodarona, astemiol, bepridil, cisaprida, flecainida, pimozida, propafenona, quinidina, terfena-dina), vasoespasmo o isquemia periféricos (dihidroer-gotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina), miopatía, incluida rabdomiólisis (lovastatina, simvas-tatina, atorvastatina), sedación o depresión respirato-ria prolongadas o de mayor intensidad (midazolam o triazolam administrados por vía oral), o hipotensión o arritmia cardiaca (alfuzosina y sildenafilo por hiperten-sión arterial pulmonar).

Telaprevir no debe administrarse junto con antiarrít-micos de clase I o III, excepto lidocaína intravenosa. Tampoco debe administrarse con principios activos que sean inductores potentes del CYP3A, como rifam-picina, hipérico, carbamazepina, fenitoína y fenobar-bital ya que pueden reducir la exposición y la eficacia de telaprevir.

Cabe destacar la interacción de telaprevir con los fár-macos antirretrovirales, y así está contraindicado su uso concomitante con los inhibidores de proteasa potenciados salvo con atazanavir/ritonavir que puede utilizarse pero se recomienda un seguimiento clínico y analítico por si aparece hiperbilirrubinemia. También puede administrarse junto con los fármacos inhibido-res de transcriptasa inversa (abacavir, emtricitabina, lamivudina y abacavir). En el caso de efavirenz, si se administra conjuntamente se debe incrementar la do-sis de telaprevir a 1125mg (3 comprimidos) cada 8 ho-ras. Con el inhibidor de la integrasa raltegravir también puede administrase sin necesidad de ajuste de dosis.

Aspectos farmacoeconómicos

El coste promedio del tratamiento completo en pa-cientes naïve con triple terapia con telaprevir, sin considerar el coste de un rescate futuro puede variar entre 29.289 € y 32.979 € en pacientes naïve y con recaída respectivamente; en el caso de pacientes con respuesta parcial y pacientes con respuesta nula, el coste sería de 32.979 €.

En la tabla 5 se muestran los datos de coste eficacia incremental. En pacientes naÏve, se deberían tratar 3,1 pacientes con triple terapia, para obtener una cura-ción adicional respecto al tratamiento estándar con peginterferon más ribavirina, lo que supone un CEI de 70.176 €.

En pacientes pretratados, el número de pacientes que se deben tratar con telaprevir para obtener una cu-ración adicional respecto al tratamiento estándar con peginterferon más ribavirina, varía según el tipo de pa-ciente:

• recaedor: NNT =1,6; CEI = 37.018 €.• respondedor parcial: NNT =2,2; CEI = 53.383 €.• respondedor nulo: NNT =4,0; CEI = 78.270 €.

Las publicaciones originales de telaprevir ofrecen unas tasas de RVS diferentes a las reflejadas en la fi-cha técnica europea y americana de telaprevir y en los correspondientes informes de evaluación de la EMA y FDA. Esto se debe a que estas agencias reguladoras analizaron los datos de eficacia de telaprevir emplean-do los mismos criterios utilizados para boceprevir, definiendo la RVS como ARN-VHC indetectable en el margen de tiempo permitido para la visita de la sema-na 72 (1 semana) y, sólo en el caso de que no exis-tiera ese dato, se consideró el último valor disponible del ARN-VHC a partir de la semana 12 de seguimien-to. Con objeto que telaprevir y boceprevir se puedan comparar de manera coherente (empleando el mismo criterio para definir respuesta), se utilizan las tasas de eficacia de telaprevir de acuerdo a su ficha técnica.

Lugar en la terapéutica

Se recomienda la protocolización exhaustiva de la uti-lización de Telaprevir debido al importante impacto económico que se derivará de la utilización de éste fár-maco así como la revisión periódica del manejo y los resultados terapéuticos obtenidos.

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios ha publicado, con fecha del 28 de Febrero un un informe de utilidad terapéutica sobre los Criterios



y recomendaciones generales para el tratamiento con boceprevir y telaprevir de la hepatitis crónica C (VHC) en pacientes monoinfectados.

Clasificación del avance terapéutico

*** Importante mejora terapéutica.

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