FÁRMACOS ANTITROMBÓTICOS · de los factores plaquetarios 3 y 4, disminuye los factores de...

FÁRMACOS ANTITROMBÓTICOS

55FÁRMACOS ANTITROMBÓTICOS


La aterosclerosis es un proceso multifactorial en el que, junto con procesos inflamatorios participan otros que incluyen la disfunción endotelial, la lesión tisular y los mecanismos de trombosis. Todos estos procesos contribuyen a la progresión de las placas ateroscleróticas haciéndolas más vulnerables y susceptibles a la rotura. En concreto, la trombosis coronaria juega un papel principal en la aparición de los síndromes coronarios agudos y ocurre tras la erosión o rotura de placas ateroscleróticas de alto riesgo ricas en lípidos.1 La erosión o rotura de la placa aterosclerótica desencadena la activación del factor tisular, la formación de fibri-na así como el reclutamiento de células inflamatorias y plaquetas al lugar de la lesión dando lugar a los fenómenos de activación, adhesión y agregación plaquetaria.

ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS

5.15.1

Dr. Rafael HidalgoDr. Almendro

La erosión o rotura de la placa aterosclerótica desencadena la activación del factor tisular, la formación de fibrina así como el reclutamiento de células inflamatorias y plaquetas al lugar de la lesión dando lugar a los fenómenos de activación, adhesión y agregación plaquetaria

Las plaquetas juegan un papel central en la fisiopatología de la trombosis coronaria y, por ello, en los últimos años los esfuerzos se han centrado en la búsqueda de fármacos capaces de bloquear o inhibir sus vías de señalización de manera eficaz. Sin embargo, el uso de cualquier fármaco antitrombótico se asocia a un incremento del riesgo hemorrágico, que condiciona un


AA: ácido araquidónico; AC: adenilato ciclasa; ADP: adenosindifosfato; AMP: adenosinmonofosfato; ATP: adenosintrifosfato; COX: ciclooxigenasa; DAG: diacilglicerol; FvW: factor de von Willebrand; GMP: guanidil monofosfato; IP3: 1,4,5-trifosfato; PAR: receptor activado por proteasas; PDE: fosfodiesterasas; PG: prostaglandina; PI3K: fosfatidil-inositol trifosfato; PIP2: fosfoinositol 2; PKA: proteincinasa A; PLA: fosfolipasa A2; PLC: fosfolipasa C; TxA2: tromboxano

AAS y triflusal bloquean la enzima COX-1 y con ello la producción de tromboxano. Por su parte el trifusal bloquea de forma selectiva la enzima fosfodiesterasa, con ello, aumenta la producción de AMPc encargado de activar la expresión en membrana de los recep-tores IIb/IIIa. Los inhibidores del receptor para el ADP P2Y12 (ticoplidina, clopidogrel, prasugrel, y ticagrelor) producen la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por el ADP que, además, lleva consigo la inactivación del complejo GP IIb/IIIa y, con ello, la inhibición de la agregación plaquetaria mediada por fibrina. El dipriridamol produce su efecto antiplaquetario mediante dos vías: la primera, al igual que el triflusal, inhibiendo la PDE y, la otra, inhibiendo la entrada de adenosina en la plaqueta, lo que activa la adenilcilcasa citosólica que aumenta el AMPc que previene la agregación plaquetaria. El cilostazol origina, de forma similar al tri-flusaly el dipiridamol, una inhibición de la PDE, como el dipriridamol también impide la recaptación plaquetaria de adenosina que lleva a un aumento del AMPc plaquetario.

FIGURA 1. MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS DISTINTOS FÁRMACOS ANTIPLAQUETARIOS

a2

P2X1

Sistema tubular denso

GPIIb/IIIa GPIIb/IIIa

GPIc/IIa

GPVIGPIb-IX-V

MATRIZ SUBENDOTELIAL

GPIa/IIa

PGH2PGG2

TxA2

cPLA2

TXA sintasa

Cox-1

GPIIb/IIIa

Adenosina

2A

ADP

GAS6

Fvw

ADP

VASP-P

AC

PI3K

AMPc PDE

PLCb

anb3

Gag

Ga12/18

PI3Rho

PIP2

TP

DAGPKC

VASP PLCb

b

a

PKA

Fg

GAS6

P2Y12

P2Y1

5-HT2

a bg

EpinefrinaATP

ADP

Serotonina

TxA2

Trombina

ADP

PLCy2

AbciximabEptifibatida

TirofibánLamifibán

TiclopidinaClopidogrelPrasugrelCongrelorTicagrelorElinogrel

DipiridamolTriflusal

Triflusal

AAS

VorapaxarAtopaxar

Terutrobán

Ca2+

Ca2+ Ca2+

Ca2+

RGD

RGD

RGD

AA

RGD

Gaq

Gi

FIBRINÓGENO

Ca2+

Ca2+

Ca2+ Ca2+

Ca2+

FvW

FVW

FVW

PAR-1

Gránulos plaquetarios

A1 A3

A1 A3

A1 A3A1 A3

ab

g

RGDRGD

Lamininafibronectina

Colágeno VI

incremento de la morbimortalidad sobre todo en los pacientes con comorbilidades que han sufrido un infarto agudo de miocardio o que son sometidos a intervencionismo coronario y que precisan terapia antiagregante dual. Esto hace que sea muy importante conocer los fármacos antiplaquetarios para elegir el mejor para cada paciente y situación. (Figuras 1 y 2)


FIGURA 2. ESTRUCTURA QUÍMICA DE LOS FÁRMACOS ANTIPLAQUETARIOS

Cilostazol

Dipiridamol

O O

Cl

N

S

Clopidogrel

Cl

N

Ticlopidina

S

Antagonistas P2Y12

Moduladores del AMPc

O

ONHN N

NN

OH

OH

OH

OH

N

NN

N

NN

N

N

AAS

HO

O

O

CH3

O

Triflusal

O

O

Me

CF3

CO2H

Inhibidores COX-1


En este capítulo vamos a repasar los aspectos farmacocinéticos, las indicaciones y los prin-cipales efectos adversos de los antiagregantes clásicos y de los nuevos antiagregantes.

A. ANTIAGREGANTES CLÁSICOS

1. Salicilatos (Ácido acetilsalicílico, triflusal )

2. Derivados de la tienopiridina (ticlopidina, clopidogrel)

3. Otros (cilostazol, dipiridamol).

1. Salicilatos

Ácido acetil salicÍlico (AAS)

Mecanismo de acción

El AAS es un antiagregante plaquetario que pertenece a la familia de los inhibidores de la ciclooxigenasa plaquetaria a la que inhibe de forma irreversible a través de la acetilación de la serina-529. De esta forma impide la conversión de ácido araquidónico en prostaglan-dina G2/H2 y la conversión de ésta en Tromboxano A2,2 que es un potente inductor de la agregación de las plaquetas y la vasoconstricción. Aunque esta es su acción principal, dife-rentes trabajos nos han dado a conocer que el tratamiento con AAS ocasiona una reducción de los factores plaquetarios 3 y 4, disminuye los factores de coagulación II, VII, IX y X y a dosis elevadas produce cierta actividad fibrinolítica.3 Al igual que todos los fármacos anti-inflamatorios no esteroideos, el AAS puede inhibir la COX-2, lo que sugiere un efecto antiin-flamatorio directo, como comprobó un estudio en el que se evidenció que la reducción del riesgo de un primer infarto de miocardio mediante la administración de 325 mg de AAS a días alternos tenía relación con los niveles de PCR.4 (Figura 3)

Farmacocinética y Farmacodinámica

El AAS es absorbido rápidamente en el tracto gastrointestinal alcanzando niveles plasmá-ticos máximos a los 30 minutos de la ingestión provocando inhibición plaquetaria al cabo de una hora. Las presentaciones con recubrimiento entérico se absorben de forma retardada por lo que no deben usarse en tratamiento agudo o en último caso deben masticarse. La semivida del fármaco es de 15-20 minutos aunque la inhibición plaquetaria es irreversible y dura toda la vida de la plaqueta (unos diez días).5

La inhibición plaquetaria es irreversible y dura toda la vida de la plaqueta


FIGURA 3. MECANISMO DE ACCIÓN DE AAS

COOH

COOH

COOH

AAS

Salicilato

OCOCH3

OH

Ácido araquidónico

Ácido araquidónico

Fosfolípidos

Activación plaqueta

Fosfolipasa

Ciclooxigenasa

Ciclooxigenasainactiva

AgregaciónVasodilataciónProliferación CML

Vasodilatación

+AAS

Inhibición permanente por actividad de COX

Prostaglandina G2

Serina 529 AcetilserinaSitio activo

COX-1 (homodímero)

Canal hidrofobico

PGH2

Tromboxano A2

TxA2

Prostaglandina D2, E2, y F2a

Prostaciclina

Células endoteliales

COOH

OOH

O

O

COOHCOOH

OH

O

O

Modificado de Arzamendi et al. Rev Esp Cardiol Supl. 2006.

El ácido acetilsalicílico (AAS) actúa como un inhibidor irreversible de la prostaglandina sintasa. Esta enzima, también es conocida como ciclooxigenasa (COX), es una enzima clave en el metabolismo de los lípidos eicosanoides. Los lípidos eicosanoides derivan del ácido araquidónico que es sintetizado en el hígado a partir de ácido linoleico (un ácido graso esencial) e incorporado a fosfolípidos, que serán integrados a las membranas celulares. El ácido ara-quidónico de los fosfolípidos de las membranas es hidrolizado por la fosfolipasa A2 y, una vez liberado, puede seguir dos vías metabólicas importantes: la vía lineal (vía de la lipoxigenasa) que produce leucotrienos, o la vía cíclica (vía de la ciclooxigenasa o prostaglandina sintasa), que produce prostaglandinas, prostaciclinas y tromboxanos. La inhibición del tromboxano A2 (TxA2) en la plaquetas por un lado (el TxA2 es un potente agonista plaquetario que induce la secreción de los gránulos de la plaqueta y su agregación) y de la prostaciclina (PGI2) a nivel endotelial por otro condiciona la inhibición de la agregación plaquetaria mediada por AAS.La acción de la AAS sobre la prostaglandina sintasa (ciclooxigenasa) se basa en la transferencia del grupo acetilo de la AAS a un grupo hidroxilo de un aminoácido serina 529 en el sitio activo de la enzima, mediante una reacción de esterificación, evitando así que la COX pueda alcanzar el sitio catalítico de la enzima, mediante un enlace covalente, que implica una inhibición irreversible. La aspirina consigue una inactivación por acetilación casi completa (≥ 97%) y persistente (≥ 24 horas) de la COX plaquetaria (isoforma COX-1). Esto implica que la inhibición plaquetaria se prolonga durante toda la vida de la plaqueta (7-9 días).


En la fase aguda se recomienda una dosis oral de carga entre 150 y 300 mg sin cubierta entérica.6 En la fase de mantenimiento y en el tratamiento crónico dosis bajas de AAS (75-100mg/día) son iguales de eficaces para la prevención de eventos cardiovasculares (CV) en pacientes de alto riesgo que dosis más elevadas y se asocian a menos complicaciones gas-trointestinales.7

Eficacia clínica

El uso clínico del AAS como agente antiplaquetario data de los años 70 siendo el primer fár-maco antiplaquetario empleado en clínica. El tratamiento con AAS ha demostrado un benefi-cio clínico a pacientes con infarto agudo de miocardio reciente o antiguo, angina inestable, infarto cerebral, ataques isquémicos transitorios cerebrales, y a individuos clasificados como de alto riesgo para episodios trombóticos,7 entre los que se incluyen los sometidos a intervencionismo coronario o bypass aortocoronario.

El AAS es el primer fármaco antiplaquetario empleado en clínica

El estudio ISIS-28 demostró que en los pacientes con infarto agudo de miocardio con ele-vación del ST tratados con AAS la mortalidad vascular a las cinco semanas fue inferior que en los tratados con placebo siendo esta disminución de la muerte casi idéntica a la obtenida con el uso de estreptocinasa, demostrándose además que los efectos beneficiosos del uso conjunto de AAS y estreptocinasa eran aditivos.

El estudio RISC9 confirmó que el AAS reduce el riesgo de muerte o infarto agudo de mio-cardio en pacientes que acuden con angina o infarto sin onda Q extendiéndose los beneficios en esta población de pacientes cuando el fármaco se administra a largo plazo.

En pacientes con angina estable el uso de AAS frente a placebo redujo en un 34% la inciden-cia de infarto de miocardio o muerte súbita (SAPAT).10

El AAS es el fármaco más ampliamente utilizado en prevención secundaria, pero solo pro-duce una reducción del 22 % del riesgo relativo de sufrir nuevos accidentes isquémicos y deja una elevada proporción de pacientes en riesgo y es por ello por lo que se han potenciado las investigaciones encaminadas a bloquear más eficazmente las plaquetas a través del trata-miento combinado con otros antiplaquetarios.11 (Tabla 1)


TABLA 1. BENEFICIO CLÍNICO EN PREVENCIÓN PRIMARIA Y SECUNDARIA DE AAS

EVENTO

Evento por año en los estudios de

prevención primaria

Riesgo relativo (IC 95%)AAS vs. control

Diferencia absoluta (% por año)

AAS (%) Control (%)

Prevención primaria

Prevención secundaria

Prevención primaria

Prevención secundaria

Cualquier evento vascular serio 0,51 0,57 0,88

(0,82-0,94)0,81

(0,75-0,87) -0,07 -1,49

Cualquier evento coronario mortal 0,23 0,34 0,82

(0,75-0,90)0,80

(0,75-0,88) -0,06 -1,00

Enfermedad coronaria mortal 0,11 0,12 0,95

(0,82-1,10)0,87

(0,78-0,98) NS* -0,34

Infarto de miocardio no fatal 0,18 0,23 0,77

(0,69-0,86)0,69

(0,60-0,80) -0,05 -0,66

Cualquier accidente vascular cerebral (AVC) 0,20 0,21 0,95

(0,85-1,06)0,81

(0,71-0,92) NS -0,46

AVC no fatal 0,17 0,18 0,92 (0,79-1,07) NS

AVC fatal 0,04 0,03 1,21 (0,84-1,74) NS

AVC hemorrágico 0,04 0,03 1,32 (1,00-1,75)

1,67 (0,97-2,90) 0,01

AVC isquémico 0,10 0,11 0,86(0,74-1,00)

0,78 (0,61-0,99) -0,02

AVC de causadesconocida 0,07 0,07 0,97

(0,80-1,18)0,77

(0,66-0,91) NS

Muerte por causas vasculares 0,19 0,19 0,97

(0,87-1,09)0,91

(0,82-1,00) NS -0,29

Sangrado extracraneal mayor 0,10 0,06 1,54

(1,30-1,62)2,69

(1,25-5,76) 0,03

NS: no significativo; AVC: accidente vascular cerebral

Adaptado de Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Lancet. 2009.


En relación al papel del AAS en la prevención primaria de eventos CV, las actuales guías de práctica clínica recomiendan su uso en pacientes con alto riesgo de desarrollar eventos CV a 10 años, (apoyándose en escalas de estimación de riesgo validadas) y con bajo riesgo de san-grado. Sin embargo un reciente meta-análisis que unifica los resultados de tres ensayos clíni-cos publicados durante 2018 en distintas poblaciones: estudio ASCEND en diabéticos, estudio ASPREE en mayores de 70 años, y el estudio ARRIVE en población con riesgo CV moderado, junto a otros trabajos previos, ha puesto de manifiesto que el uso de AAS en sujetos sin enfer-medad CV no se asocia a una reducción de la mortalidad y por contrapartida, condiciona un mayor riesgo sangrados mayores, incluyendo el sangrado intracraneal.12 En base a la falta de un beneficio clínico neto, las actuales guías clínicas de prevención CV deberán reconsiderar el uso rutinario del AAS para la prevención primaria de eventos CV.

Efectos adversos

AAS se asocia con un aumento de síntomas gastrointestinales (náuseas, pirosis, estreñi-miento, epigastralgia y sangrado) dependiente de la dosis aunque el principal riesgo del tra-tamiento es el ictus hemorrágico.

En un metaanálisis13 que incluyó más de 55 000 mil pacientes, el riesgo relativo de ictus hemorrágico aumentó un 84% frente a placebo aunque el beneficio clínico neto fue evidente a expensas de una reducción marcada de la mortalidad por todas las causas, del infarto de miocardio y del ictus isquémico.

Sin embargo, cuando se incluyen los resultados de los últimos ensayos clínicos con AAS en prevención primaria realizados en distintas poblaciones de riesgo, el potencial beneficio clínico, se limitó únicamente a una discreta reducción en la tasa de infartos de miocardio con AAS (NNT=333), que fue eclipsado por un incremento significativo del sangrado mayor (NNH, number needed to harm = 250).12

Aunque algunos pacientes presentan hipersensibilidad al fármaco, lo que puede limitar su uso, recientemente se han desarrollado técnicas de desensibilización rápida mediante el uso del incremento secuencial de dosis. Por otro lado, entre un 10 y un 15% de pacientes pre-sentan pobre respuesta a la aspirina o resistencia al fármaco siendo multifactoriales los me-canismos implicados que incluyen la activación plaquetaria por vías alternativas a la COX-1, interacciones farmacológicas, fuentes extraplaquetarias de producción de tromboxano, au-mento de la renovación de plaquetas o polimorfismos genéticos, entre otros.14


Triflusal

El triflusal es un antiagregante plaquetario perteneciente a la familia de los salicilatos que actúa inhibiendo de forma irreversible a la ciclooxigenasa lo que impide la formación de TXA2. El triflusal, a diferencia del AAS inhibe la fosfodiesterasa del AMPc y del GMPc, que limita la movilización de calcio y la agregación plaquetaria calciodependiente. El fármaco estimula la liberación de óxido nítrico en neutrófilos humanos lo que contribuye al efecto antipla-quetario.

Tras la administración oral, el triflusal se hidroliza rápidamente a su metabolito principal, el 3-hidroxi-4-trifluorometilbenzoico que también tiene propiedades antiagregantes plaque-tarias y una elevada semivida plasmática (34 horas). Además se elimina en forma rápida del plasma principalmente por vía renal. Las semividas de absorción y de eliminación son de 0,44 y 0,53 horas, respectivamente.

El estudio Triflusal in Myocardial Infarction (TIM) comparó la eficacia de 600 mg/día de tri-flusal versus 300 mg de AAS durante 35 días en la prevención secundaria de eventos CV en pa-cientes con IAM. El fármaco mostró una eficacia similar a AAS en la disminución de muerte, reinfarto no fatal y eventos CV no fatales aunque la incidencia de eventos cerebrovasculares no fatales fue significativamente inferior con triflusal.15

Su uso está aprobado en la profilaxis de la trombosis coronaria y cerebral, aunque la con-sistencia de la experiencia acumulada con el AAS y la aparición de los nuevos antiagregan-tes han relegado su uso.

En general, es un fármaco bien tolerado aunque entre sus efectos secundarios se encuen-tran los fenómenos de hipersensibilidad, las alteraciones gastrointestinales y los sangrados.

El triflusal, a diferencia del AAS inhibe la fosfodiesterasa del AMPc y del GMPc, que limita la movilización de calcio y la agregación plaquetaria calciodependiente.


2. Derivados de la tienopiridina

Ticlopidina


La ticlopidina es un fármaco antiagregante de la familia de las tienopiridinas. Actúa in-hibiendo la activación plaquetaria mediada por el ADP al bloquear de forma selectiva e irreversible su receptor en la superficie plaquetaria ocasionando una disminución de la amplificación de la activación plaquetaria evitando también la activación del receptor de la GP IIb/IIIa, paso final de la agregación plaquetaria16 Aunque este es su mecanismo de acción principal, también puede interferir la agregación plaquetaria mediada por la trombina así como provocar un descenso de los niveles circulantes de fibrinógeno.17

Metabolismo

La ticlopidina se administra por vía oral y se absorbe en un 80 %. La biodisponibilidad au-menta cuando se administra con las comidas. Aunque las concentraciones plasmáticas al-canzan su pido a las dos horas, los efectos sobre la antiagregación plaquetaria son más tardíos y no se manifiestan hasta pasadas 48 horas. La ticlopidina se metaboliza en su mayor parte habiéndose identificado en el hombre varios metabolitos activos, alguno de ellos más potente como antiagregante que la ticlopidina.

La farmacocinética no es lineal y tiene un aclaramiento reducido con dosis repetidas. Se metaboliza en el hígado y se excreta por el riñón en un 60 %. Con una administración conti-nua, su vida media es de 4-5 días.

Eficacia clínica

La ticlopidina demostró su eficacia en el tratamiento de diferentes contextos clínicos de la enfermedad cardio y cerebrovascular tanto en monoterapia como formando parte de la tera-pia dual mostrándose como un fármaco útil en la prevención secundaria.

El ensayo STARS18 estableció el tratamiento con AAS y ticlopidina como el estándar después de la implantación de un stent en las arterias coronarias y este resultado se refrendó poste-riormente en el ensayo MATTIS.19 Los pacientes en los que se implantaba un stent intraco-ronario debían recibir la ticlopidina 3 días antes aunque alternativamente podían tomar una dosis de carga de 500 mg. La dosis de mantenimiento es de 250 mg/12 h.


Ticlopidina también se mostró como una alternativa eficaz a la aspirina en el tratamiento de los pacientes ingresados con infarto o angina inestable ya que en un grupo amplio de pacientes ingresados disminuyó la incidencia de muertes vasculares e infarto de miocardio no mortal casi en un 50 % frente a placebo.

Además de su utilidad en la prevención de la enfermedad cerebrovascular, varios estudios20,21 demostraron mayor permeabilidad de los injertos aortocoronarios y una menor tasa de mortalidad vascular en los pacientes con enfermedad vascular periférica.

Efectos secundarios

Los efectos adversos incluyen exantema y efectos secundarios gastrointestinales. La ti-clopidina causa neutropenia en el 2,4% de los pacientes por lo que se recomienda vigilar los recuentos cada dos semanas los tres primeros meses de tratamiento. La complicación vital más grave es la púrpura trombocitopénica, en el 0,01% que presenta elevada mortalidad. Además, puede provocar toxicidad hepática, diarrea y sangrados menores, todos ellos rever-sibles.17 Estos efectos secundarios algunos de ellos potencialmente graves y la aparición de nuevos fármacos como clopidogrel y más recientemente los nuevos antiagregantes, hacen problemático su uso.

Clopidogrel


El clopidogrel es un antiplaquetario que pertenece al grupo de los tienopiridinas. Se trata de un profármaco que antagoniza la agregación plaquetaria inducida por el ADP, mediante la inhibición selectiva e irreversible del receptor P2Y12, lo cual condiciona una reducción de la amplificación la activación plaquetaria así como la inactivación de la vía de la glicopro-teina IIb/IIIa.23,24 Además de este mecanismo de acción principal, el clopidogrel provoca una inactivación de conjugados plaqueta-leucocito y la expresión en la membrana de plaquetas activadas de marcadores inflamatorios como el CD40 ligando.


Absorción/metabolismo

Como profármaco, el clopidogrel presenta una biodisponibilidad cercana al 50%, que no se ve afectada por los alimentos. Cerca del 85% del clopidogrel sufre un proceso de inactivación mediada por esterasas intestinales, hasta convertirlo en un metabolito inactivo (SR 26334).25

En el hígado, el clopidogrel sufre un proceso de oxidación en dos pasos mediados por el com-plejo enzimático P450. En este proceso participan principalmente el complejo CYP3A4/3A5, y en mayor o menor proporción las enzimas CYP2B6/1A2/2C9/2C19. Tras este proceso de oxi-dación, se genera un principio activo con un grupo tiol de vida media muy corta (R130964), que es el responsable de las acciones antiagregantes. Gran parte de la variabilidad interindividual a la respuesta antiplaquetaria del clopidogrel viene determinada por la variabilidad genética de los complejos enzimáticos; de todos ellos las variantes del CYP2C19 (principalmente el alelo 2C19*2) se asocian a una respuesta antiplaquetaria disminuida a copidogrel, son los denominados hiporespondedores (3% de la población), que se han asociado a un aumento en la tasa de eventos a pesar de una adecuada adherencia al tratamiento.26

La vida media del clopidogrel es de unas 7-8 horas, siendo eliminado por vía urinaria y fecal en un 50% y 46% respectivamente.22-24-26 La inhibición de la agregación plaquetaria con clo-pidogrel es dosis dependiente, alcanzando un 40-60% entre los 3-7 días tras una dosis de 75 mg, con un 80% a los 60-120 minutos tras dosis de carga de 600 mg. Se ha observado que do-sis de carga superiores a 600 mg no consiguen un aumento de la potencia antiplaquetaria, de-bido principalmente a una limitación de la absorción intestinal mediada por glicoproteína-P.27 Tras la supresión de la administración de clopidogrel, la agregación plaquetaria se recupera de forma completa en un plazo medio de 5-10 días, lo que traduce una recuperación lenta de la función plaquetaria, que solo puede ser parcialmente contrarrestada con transfusión de plaquetas.28,29 (Figura 4)


FIGURA 4. METABOLISMO E INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS DE CLOPIDOGREL

Capacidad de absorción

Bisulfato de Clopidogrel

Oxi

daci

ón e

n do

s pa

sos

Fármacos que interfieren con pH gástrico(PPI, Bloqueantes receptor H2)

Inductores del CYP3A4/A5: Hierba de San Juan, RifampicinaInhibidores del CYP3A4/A5: eritromicina, nifedipina, troleandomicina, atorvastatina, ketoconazol, itraconazol

Inhibidores del CYP2C9: femprocumon

Inhibidores del CYP2C19: omeprazol

Inductor del CYP1A2: fumar

Metabolito inactivo de ácido carboxílico (85%)

Metabolito activo de tiol (15%)

receptor P2Y12 CangrelorAMPcCilostazolCafeína

Esterasas

Citocromo P450

Absorción intestinal

CYP3A4/A5

Inhibición de la activación y agregación plaquetaria

CYP2C19

CYP2C9

CYP1A2

CYP2B6

O OCH3

Cl

N

S

O

O

OCH3

Cl

N

S

O OCH3

Cl

N

O OH

Cl

N

S

Bisulfato de clopidogrel

Metabolito intermedio(2-Oxo-clopidogrel)

Metabolito activo(R-130964)

Metabolito inactivo (SR 26334)

HS

HOOO

Adaptado de Bates E, et al. J Am Coll Cardiol. 2011.

Ruta metabólica del clopidogrel e interacciones farmacológicas.

El clopidogrel es absorbido a nivel gástrico por un mecanismo mediado por transportadores (glicoproteína-P), de modo que cualquier situación que altere el vaciamiento gástrico como los mórficos puede reducir la biodisponibilidad del fármaco reduciendo su capacidad antiplaquetaria. De la misma manera todos aquellos fármacos que interfieran con el pH gástrico (inhibidores de bomba de protones, antiH2…) pueden producir además un interferencia en el proceso de absorción del mismo. En el intestino el 85% del clopidogrel absorbido sufre un proceso de hidrolisis por esterasas específicas, que lo convier-ten en un metabolito inactivo (SR26334) que se elimina tanto por vía renal como digestiva. En el hígado el clopidogrel sufre un proceso de oxidación en dos pasos mediado por el complejo enzimático P450 que origina finalmente el metabolito activo con un grupo tiol que ejerce su efecto uniéndose al receptor plaquetario para el ADP P2Y12 para ejercer sus actividad antiplaquetaria.Las posibles interacciones farmacológicas se producen en su paso por el hígado. Todos aquellos fármacos que se metabolizan usando el mismo com-plejo enzimático que el clopidogrel, principalmente el CYP3A4/A5 pueden potencialmente reducir la cantidad de principio activo, entre ellas las estatinas liposolubles como la atorvastina producen una reducción in vitro de la cantidad de metabolito activo de clopidogrel en plasma. Otros fármacos como el omeprazol y esomeprazol se metabolizan mediante el CYP2C19 originando de igual manera un reducción en la activación del clopidogrel.


Interacciones farmacológicas

Cualquier fármaco que también se metabolice por la vía del citocromo P450 puede alterar sus propiedades farmacodinámicas.26,30 En este sentido se ha documentado una interacción in vitro tanto con atorvastatina (diana competitiva del CYP3A) y otras estatinas lipofílicas así como con los inhibidores de la bomba de protones, especialmente omeprazol y esomeprazol (inhibidores del CYP2C19, que originan un reducción del metabolito activo). Estas interaccio-nes no parecen tener repercusión clínica, habiéndose comprobado solamente en trabajos ex vivo.

Eficacia clínica

El clopidogrel ha demostrado su eficacia en distintos escenarios de protección CV, tanto en monoterapia como en combinación con la AAS, como parte de la terapia dual antiplaquetaria (TDA). Estos ensayos han consolidado su indicación en la prevención secundaria de even-tos isquémicos en pacientes de alto riesgo CV y en pacientes con síndrome coronario agudo (SCA).23,26,28

El estudio CAPRIE confirmó la eficacia de clopidogrel 75 mg respecto a la aspirina a dosis de 325 mg en una población heterogénea de pacientes con historia previa de infarto de mio-cardio, enfermedad cerebrovascular o arteriopatía periférica.31

El estudio CURE demostró la superioridad de la combinación de aspirina y clopidogrel frente a AAS sola en pacientes con SCASEST,32,33 con una reducción del 20% en el end-point isqué-mico combinado de muerte CV, infarto de miocardio, AVC e isquemia refractaria a costa de un aumento en el riesgo de hemorragias. En el subgrupo de pacientes con SCACEST, el estudio COMMIT y el CLARITY-TIMI 28 demostraron el beneficio de clopidogrel en aquellos pacien-tes que recibieron fibrinólisis (54% de la población del COMMIT y el 100% de los integrantes del CLARITY).34-36

En pacientes con cardiopatía isquémica estables sometidos a ICP electiva con implante de stent, clopidogrel también redujo la tasa de eventos isquémicos a largo plazo (CREDO).37 (Tabla 2)


Ensayo clínico Población Comparador y duración estudio Objetivo primario

Pacientes con IM reciente, AVC reciente o EAP establecida

CAPRIE (Clopidogrel vs Aspirin in Patients at Risk os Ischemic Events)

19 185 ptesClop 75 mg/d vs. AAS 325 mg/d 1-3 años (media 1,6 años)

IM, AVC o muerte vascular

Pacientes con SCACEST y SCASEST

CLARITY-TIMI 28 (CLopidogrel as Adjuntive Reperfusión Therapy- Thrombolysis in Myocardial Infarction)

3491 pacientes con SCACEST (en primeras 12 horas) y angiografía planeada

Clop 300mg seguidos de 75 mg/d vs placebo como adyuvante a la fibrinólisis Alta hospitalaria o máximo 8 días (lo que ocurriera primero)

Flujo coronario TIMI 0-1 en la angiografía o muerte o reinfarto previo a coronariografia

COMMIT (Clopidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial)

45 852 pacientes con SCACEST (primeras 24 horas)

Clop 75 mg/d +AAS 162 mg/d vs. AAS 162 mg/d Alta hospitalaria o 28 días (lo que ocurriera primero) (La mitad de los pacientes recibieron fibrinolisis)

Muerte por cualquier causa, Infarto, AVC o muerte

CURE (Clopidogrel in Unstable Angina to Prvent Recurrent Events)

12 562 pacientes con SCASEST (en primeras 24 h evolución)

Clop 300 mg carga seguidos de 75 mg/d+ AAS 75-325 mg/d vs. AAS 75-325 mg/d+ placebo 1 año

Muerte cardiovascular, IM no fatal, AVC, angina refractaria

Pacientes con SCACEST y SCASEST

CREDO (Clopidogrel for Reducton of Events During Observation)

2116 pacientes con ICP electiva

Clop 300 mg carga 3-24 h previo a ICP seguidos de 75 mg/d + AAS 325 mg/d (1 año) vs. Clop 75 mg/d+AAS 325 mg/d tras la ICP (28 días)

Muerte, IM y AVC (1 año) Muerte, IM, revascularización urgente vaso diana (28 días)

TABLA 2. EFICACIA CLÍNICA DE CLOPIDOGREL

IM: infarto de miocardio, AVC: accidente vasculocerebral, EAP: enfermedad arterial periférica, Clop: clopidogrel, AAS: ácido acetilsalicílico, SCACEST: SCA con elevación del segmento ST, SCASEST: SCA sin elevación del segmento ST, ptes: pacientes.

Las indicaciones actuales de clopidogrel se basan en los resultados de los ensayos clínicos sobre distintas poblaciones de riesgo: pacientes con infarto de miocardio o AVC previos o con EAP establecida. En este subgrupo de pacientes de alto riesgo de eventos recurrentes clopidogrel demostró en el es-tudio CAPRIE una reducción del endpoint de forma significativa. Fue el primer ensayo clínico que valido el papel del clopidogrel como agente reductor de eventos recurrentes frente a AAS.Pacientes con síndrome coronario agudo (SCA). En este grupo de pacientes de alto riesgo, clopidogrel ha demostrado una amplia ventaja en terapia com-binada junto a AAS en comparación a la AAS sola en pacientes con SCASEST en el estudio CURE, estudio que marcó las bases para el mantenimiento de la doble terapia antiplaquetaria (AAS+clopidogrel) durante al menos 1 años tras un SCA independientemente de la realización o no de ICP. En el subanálisis de pacientes en los que se realizó ICP (PCI-CURE), también se evidenció una reducción de eventos isquémicos tanto de forma precoz como mantenida en el tiempo. Los ensayos CLARITY y COMMIT también validaron los mismos beneficios del clopidogrel en los pacientes con SCACEST que recibieron fibrinó-lisis y también en aquellos no revascularizados (50% de la población del COMMIT).Pacientes estables con ICP programada. En esta población de menor riesgo en los que se realizó ICP la terapia dual antiplaquetaria durante 1 año se aso-ció a un beneficio clínico significativo, sentando las bases de la indicación de clopidogrel como coadyuvante tras ICP para prevenir los eventos trombóticos.


Efectos adversos

Clopidogrel se caracteriza por una menor incidencia de reacciones adversas que la ticlopidi-na, en particular a nivel cutáneo, gastrointestinal o dermatológico. El principal efecto secun-dario al igual que con otros antiplaquetarios es el sangrado 32-37. La incidencia de los mis-mos es similar a los obtenidos con aspirina, aunque los sangrados gastrointestinales fueron menos frecuentes que los asociados a aspirina 32. La combinación de ambos fármacos como base de la TDA, incrementa la tasa de sangrados de forma significativa. Clopidogrel también se ha asociado a efectos adversos como el rash cutáneo, la diarrea y las náuseas y vómitos. Muchos más raros son la aparición de neutropenia o trombocitopenia, es excepcional aun-que de gran gravedad cuando aparece, la aparición de púrpura trombótica trombocitopénica (PTT), que era más prevalente con el uso de ticlopidina.

3. Otros

Dipiridamol


El dipiridamol es un modulador del AMPc que inhibe la absorción de adenosina al interior de los eritrocitos, plaquetas y células endoteliales; la inhibición es dosis dependiente a concentraciones terapéuticas.38

Este mecanismo produce una mayor concentración de adenosina que actuando sobre el re-ceptor plaquetario A2, estimula la adenilciclasa plaquetaria aumentando los niveles de AMPc que se acompaña de una reducción del calcio intracitoplasmático (por transporte al interior de los gránulos densos), lo que origina inhibición de la función plaquetaria.38,39 Pero además el dipiridamol inhibe la fosfodiesterasa 5, aumentando los niveles de GMPc y la vasodilatación, por otro lado también inhibe la PDE asociada a AMPc, impidiendo la degradación de éste, au-mento su concentración intracitoplasmática.39

El dipiridamol además estimula la biosíntesis y liberación de prostaciclinas desde el endo-telio, aumentando las concentraciones de AMP-cíclico plaquetario y así inhibiendo adicional-mente la agregación plaquetaria.40 El dipiridamol presenta otros efectos antiinflamatorios mediado por lavado de radicales libres que inactivan la ciclooxigenasa.41 (Figura 5)


Farmacocinética

La absorción del dipiridamol después de una dosis oral es lenta, variable e impredecible. Se ha observado que la biodisponibilidad oscila entre el 37-66%, y necesita un medio de absor-ción muy ácido (pH en torno a 4). Sin embargo, las nuevas formas de liberación prolongada han venido a paliar esta absorción tan errática de las formulaciones iniciales de liberación inmediata.38 El fármaco se une extensamente a las proteínas del plasma (91-99%).39 Dipiri-damol experimenta un metabolismo hepático y sólo una pequeña cantidad del fármaco es excretado en la orina.

FIGURA 5. EFECTOS DE DIPIRIDAMOL

DIPIRIDAMOL

Protección vascular, prevención secundaria AVC/AIT

INHIBICIÓN AGREGACIÓN PLAQUETARIA

↑ Lavado radicales libres

↓Especies reactivas oxígeno

Efectos antiinflamatorios

↓ Recaptación de adenosina

↓ síntesis de IL,↓Metaloproteinasas

↓ Moléculas de adhesión vascular

↓P38 MAPK

↑Adenosina extracelular

Estimulación Adenil ciclasa plaquetaria

↑AMPc plaquetario↓Estrés oxidativo

↓ Inflamación↑Función endotelial

Modificado de P. Balakumar et al. Pharmacological Research. 2014.

AMPc: Adenosín monofosfato ciclíco, GMPc: Guanosín monofosfato ciclíco, PDE: Fosfodiesterasa.

Los efectos clásicos del dipiridamol están mediados por la vasodilatación dependientes del aumento del GMPc en el músculo liso vascular. Junto a este efecto vasodilatador, el dipiridamol presenta otros efectos que incluyen la inhibición de la agregación plaque-taria mediada por un aumento en la biodisponibilidad del AMPc intraplaquetario que lo sitúan como protector vascular mediante la reducción de eventos cerebrovasculares isquémicos.Unidos a estos bien conocidos efectos cardioprotectores, el dipiridamol origina además un estado antiinflamatorio a consecuencia de la inhibición en la síntesis de interleucinas, metaloproteinasas, moléculas de adhesión vascular y quimiocinas de monocitos que conllevan una reducción del estrés oxidativo y una mejoría de la función endotelial que de forma independiente a su efecto antipla-quetario condicionan un papel de protección vascular.



Existe un riesgo potencial de hemorragias si el dipiridamol se administra en combinación con otros fármacos: inhibidores plaquetarios, trombolíticos, anticoagulantes, antiinflamato-rios no esteroideos y ácido valproico. El dipiridamol puede potenciar la citotoxicidad del fluo-rouracilo, 5-FU.39 Puede contrarrestar los efectos de los inhibidores de la colinesterasa, y por lo tanto puede potencialmente agravar la miastenia gravis.

Eficacia clínica

Dipiridamol es un vasodilator coronario que también inhibe la agregación plaquetaria. Fue aprobado en 1961 para el tratamiento de la angina, pero nunca se le ha encontrado eficaz en esta condición. Debe ser combinado con otros fármacos anticoagulantes como la warfarina para prevenir la trombosis en pacientes con desórdenes vasculares o valvulares.41 El dipirida-mol intravenoso se utiliza conjuntamente con el cloruro de talio 201 para obtener imágenes mediante perfusión la coronaria en los laboratorios de Medicina Nuclear.

La mayor evidencia clínica con dipiridamol proviene de los estudios para la prevención de AVC en combinación con AAS, de forma que las guías actuales sobre el tratamiento anti-trombótico del AVC/AIT no cardioembólico recomiendan la asociación de 25 mg de AAS y 200 mg/12 horas de dipiridamol de liberación polongada (Clase IB).42

Efectos adversos

Aparte de un incremento en la aparición de sangrados, el efecto más frecuente es la apari-ción de cefalea vascular (2,3%), vómitos, diarreas, vértigos y mialgias, sobre todo al inicio de la terapia, siendo ligeros y transitorios. Como consecuencia de sus propiedades vasodila-tadoras, se han observado hipotensión, sofocación y taquicardia. En pacientes con cardiopatía isquémica puede originar robo coronario a altas dosis, así como infarto. Menos frecuentes es la aparición de broncoespamo sobre todo cuando se usa de forma intravenosa. No se debe utilizar en pacientes con hipotensión en particular si se administra por vía intravenosa.

Cilostazol


Cilostazol es un derivado quinolínico, inhibidor específico de la fosfodiesterasa 3 (PDE 3) con efectos vasodilatadores y propiedades antiplaquetarias. Además, también produce una inhibición de la recaptación celular de adenosina que conlleva, al igual que el dipiridamol, un aumento en los niveles de adenosina y, por ende, de AMPc intracelular. También se ha demostrado que cilostazol es capaz de prevenir la activación plaquetaria mediada por fuer-zas de cizallamiento endovascular.


In vitro, se ha documentado una inhibición de la expresión en la membrana plaquetaria de P-selectina, tromboxano B2, así como una reducción en la liberación de factor plaquetario 4.39,43 Como todos los inhibidores de PDE 3, el cilostazol es un fármaco inotrópico positivo.8 (Figura 6)

FIGURA 6. MECANISMO DE ACCIÓN DEL CILOSTAZOL

PLAQUETA

Inhibición agregación

GsAC

AMPc

PKA

AMPPDE3

A1

Contractilidad

GiAC

AMPc

PKA

AMP

CARDIOMIOCITO MÚSCULO LISO VASCULAR↑Adenosina

-

Relajación

GsAC

AMPc

PKA

AMP

+

A2

PDE3

A2

Cilostazol

AMPc

PKA

Fosforilación de sustratos de PKA

Proliferación VSMC ↓

↓ Lípidos plasmáticos↑ Contractilidad cárdica

↑ Relajación VSMC ↓ Agregación plaquetaria

5’ AMP

PDE3

Adenilato ciclasa

Efectores

Modificado de Liu Y, et al. Cardiovascular Drug Reviews. 2001.

-

-

A1, receptor adenosínico A1; A2, receptor adenosínico A2; AC, adenilciclasa; PKA, proteín kinasa A; +, estimulación; –, inhibición; VSMC: célula muscular lisa vascular

El cilostazol presenta un mecanismo de acción a través de su inhibición de la PDE3 a nivel de distintas células, que se une a su acción como inhibidor de la recaptación celular de adenosina, estas acciones a nivel de distintos tipos celulares media su efecto farmacológico tanto vasodilatador del músculo liso vascular como de inhibición de la agregación plaquetaria.La adenilato ciclasa (AC) se encarga de producir el AMPc, que activa a la proteín quinasa A (PKA) que mediante un mecanismo de fosforilación de segun-dos mensajeros se encarga de generar los efectos fisiológicos a nivel celular. La inhibición de la PDE3 (enzima que se encarga del metabolizar el AMPc hacia AMP) origina un aumento del AMPc intracitoplasmático que origina vasodilatación (en las células de músculo liso vascular) e inhibición de la agre-gación plaquetaria (e nivel de las plaquetas). La inhibición de la PDE3 también posee un efecto inotrópico y cronotrópico positivo a nivel del cardiomiocito, que puede originar efectos adversos en población con cardiopatía de base, especialmente los pacientes con insuficiencia cardíaca.La inhibición de la recaptación de adenosina por parte del cilostazol produce un incremento de los niveles de la misma a nivel intersticial, así como a nivel plasmático circulante. La adenosina, actuando a través de los receptores tipo A2, activa la AC mediante las proteínas Gs activadoras, lo que potencia la producción de AMPc. Sin embargo, por otro lado, la adenosina también se une a receptores de adenosina A1 de los cardiomiocitos que mediante la inhi-bición de la AC por proteínas Gi origina una disminución del AMPc, lo que atenuaría el incremento del inotropismo y cronotropismo mediado por la PKA.


Farmacocinética

Cilostazol es absorbido rápidamente tras su ingestión oral (dosis habitual 100 mg cada 12 horas). Alcanza la concentración pico plasmática en 2,4 horas, con una vida media de 11-13 horas 43,44. Cilostazol se une en un 95-98% a las proteínas del plasma, en particular a la al-búmina. No son necesarios ajustes de dosis en pacientes con disfunción renal o hepática. Su metabolización se realiza principalmente en el hígado por el complejo de isoenzoimas del citocromo P450, en especial los isoformas CYP3A4/5 y CYP2C19, cuyos polimorfismos pueden alterar significativamente el metabolismo del cilostazol.43


La dosis de cilostazol debe reducirse un 50% cuando se toman junto a rifampicina, fenitoina y carbamazepina (CYP3A4) o los barbitúricos (CYP2C19). El diltiazem, un inhibidor moderado del CYP2A4 aumenta las concentraciones plasmáticas de cilostazol en un 53%.

Eficacia clínica

Existe evidencia comprobada de los beneficios de cilostazol 100 mg cada 12 horas para el tratamiento de la enfermedad arterial periférica (EAP),44-46 siendo esta la indicación para la que existe aprobación, aunque también ha sido estudiado y validado para la prevención de la reestenosis en pacientes con ICP y con alguna contraindicación a AAS y/o clopidogrel (estudio CREST)47 y para la prevención de secundaria del AVC.48,49 (Figura 7)

Efectos adversos

Las únicas reacciones adversas que obligaron a la discontinuación del tratamiento en >3% de los pacientes fueron las cefaleas que mostraron una incidencia del 1.3% y 3.5% con el ci-lostazol 50 y 100 mg. Otras causas frecuentes de discontinuación fueron las palpitaciones y la diarrea.46. Cilostazol puede producir un empeoramiento de la insuficiencia cardiaca pre-existente por su efecto inotropo positivo, por lo que está contraindicado en esta situación clínica.44,45,49


B. NUEVOS ANTIAGREGANTES

En este apartado se van a revisar dos grupos de antiagregantes que se utilizan con frecuen-cia en la práctica clínica:

1. Inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa (GP-inh), principalmente abciximab, tirofibán y eptifibatide.

2. Nuevos fármacos bloqueantes del receptor plaquetario P2Y12, prasugrel y ticagrelor.

Si bien este capítulo está dedicado a los fármacos que bloquean la acción de la glicoproteína IIb/IIIa y del receptor P2Y12, ya se han desarrollado fármacos antiplaquetarios que bloquean receptores de trombina, en concreto vorapaxar que bloquea el receptor PAR-1. Este último grupo de fármacos ya disponde de ensayos clínicos en fase 3. En conjunto, vorapaxar muestra en pacientes con un síndrome coronario agudo reciente (estudio TRACER)50 o con historia de enfermedad ateroeclerótica (estudio TRA2P-TIMI50),51 su capacidad de reducir eventos

FIGURA 7. EFECTOS DEL CILOSTAZOL

Cilostazol

Cilostazol

Receptor A 1

AD

AD AD

AD

ADAD

-

Gi

GiGs

Señal

CARDIOMIOCITO

Ca2+

Ca2+

ATPasaFosfolamban

AMPc

ATP

Adenilato

ciclasa

Tomado de Kanlop N, et al. J Cardiovasc Med 12:88–95

El efecto del cilostazol a nivel del cardiomiocito es dual, por un lado la inhibición de la PDE3 y por otro lado la inhibición de la recaptación de adenosina originan un aumento del AMPc intracelular que llevaría a un aumento del inotropismo mediado por libe-ración de calico al citoplasma. A pesar de ello y debido al aumento de adenosina en el espacio extracelular (a consecuencia de la inhibición de la recaptación de la misma por el receptor A1 adenosínico), la actividad de la adenilato ciclasa puede atenuarse con el consigueinte menor efecto inotropo positivo del cilostazol en comparación a otros inhibidores de la PDE3. Por este motivo su uso resulta seguro en pacientes con enfermedad coronaria y arteriopatía periférica.


trombóticos en el seguimiento, con un incremento significativo en el riesgo de episodios he-morrágicos mayores incluida la hemorragia intracraneal. El análisis detallado del efecto clí-nico de vorapaxar queda fuera del objetivo del presente capítulo.

1. Inhibidores de la glicoproteína iib/iiia


Este grupo farmacológico comparte su mecanismo de acción, el bloqueo de la vía final co-mún de la adhesión/agregación plaquetaria, la integrina de superficie plaquetaria αIIbβ3 o glicoproteína IIb/IIIa. Sin embargo, la estructura molecular y alguna de sus características farmacológicas hacen que sean diferentes entre sí.52 (Tabla 3)

TABLA 3. FÁRMACOS BLOQUEANTES DE LA GLICOPROTEÍNA IIb/IIIa. PRINCIPALES DIFERENCIAS FARMACOCINÉTICAS.

Abciximab Tirofibán Eptifibatide

Peso molecular (D) 47 615 495 800

Molécula Anticuerpo monocolonal Derivado de la tirosina Heptapéptido

Selectividad receptor

GP IIb/IIIa +++ +++ +++

Vitronectina ++ + 0

MAC-1 (leucocitos) ++ 0 0

Aclaramiento Unión plaquetaProteólisis fármaco libre

Renal (60-70%) y hepática (20-30%) Renal (98%)

Vida media

Plasma 20-30 min 1,5-2,0 h 2-3 h

Plaquetas 4h - -

Restauración función plaquetaria 72 h 3-4 h 4h


Abciximab

Es un anticuerpo monoclonal quimérico de origen murino, llamado c7E3 Fab. Mediante téc-nicas de biología molecular, se construye un anticuerpo mixto, en que la zona variable de las cadenas pesadas y ligeras del anticuerpo es de origen murino, y las zonas constantes (incluido el fragmento Fc) es de origen humano. (Figura 8) Con ello, se reduce, aunque no se elimina completamente, la inmunogenicidad de la molécula fundamentalmente mediada por la zona Fc del anticuerpo, manteniendo su especificidad. Adicionalmente, abciximab puede bloquear otros receptores como la vitronectina en la superficie de las células vasculares o el receptor MAC-1 activado en los leucocitos, cuya importancia clínica es debatida.

FIGURA 8. ESTRUCTURA DEL ANTICUERPO MONOCLONAL QUIMÉRICO ABCIXIMAB

Eptifibatide

Es un pequeño péptido cíclico de 7 aminoácidos, con capacidad de bloquear la glicoproteí-na IIb/IIIa de forma reversible. Presenta la secuencia de aminoácidos lisina/glicina/aspartato (KGD) supuestamente más específica para la unión a la glicoproteína IIb/IIIa que la secuencia RGD (arginina/glicina/aspartato) utiizada por abciximab y tirofibán. A elevadas concentracio-nes también es capaz de unirse a vitronectina.


Tirofibán

Es una pequeña molécula derivada de tirosina, no peptídica cuya unión al receptor se realiza a través de la secuencia peptídica RGD.

Se sospecha que el lugar de unión a la glicoproteína IIb/IIIa de abciximab es diferente al de eptifibatide y tirofibán puesto que una concentración elevada de fibrinógeno antagoniza la inhibición competitiva que inducen las pequeñas moléculas (eptifibatide y tirifibán) y esto no ocurre en el caso de abciximab.

Todos ellos poseen una potente acción antiagregante que es rápida desde el inicio del tra-tamiento.

Se considera que un bloqueo de >80% del número de receptores consigue una antiagrega-ción completa y que ésta se recupera cuando el número de receptores ocupados baja de este umbral. Por ello, la función plaquetaria puede considerarse como normalizada unas horas después de la suspensión del tratamiento (entre 4 horas para eptifibatide y 8-12 horas para tirofibán y abciximab) a pesar de que es posible detectar moléculas adheridas al receptor in-cluso semanas después de terminar el tratamiento con abciximab.

Metabolismo

La vía de eliminación principal es la renal (50-60%), lo que reduce el aclaramiento de las moléculas en caso de insuficiencia renal, obligando al ajuste de dosis en el caso de tirofibán y eptifibatide.

Para eptifibatide, con aclaramientos de creatinina entre 30-50 mL/min, ser recomienda re-ducir un 50% la dosis de la perfusión intravenosa, sin modificar el bolo intravenoso y se reco-mienda no administrar por debajo de aclaramientos de 30 mL/min.

En el caso de tirofibán, se recomienda reducir la dosis del fármaco al 50% con aclaramien-tos inferiores a 30 mL/min.

Abciximab es metabolizado mediante proteolisis y son los productos obtenidos del anticuer-po los que se eliminan por vía renal, por lo que no se recomienda el ajuste de dosis en caso de deterioro de la función renal.


Reacciones adversas y los efectos secundarios

Las esperados en este grupo pueden dividirse en 2 grandes grupos:

A. Hemorrágicos (los más frecuentes)

B. No hemorrágicos, siendo éstos a su vez específicos y no específicos.

Como fármacos antiagregantes el efecto colateral esperado más frecuente es la hemo-rragia que puede aparecer en cualquier órgano durante su administración, pero que es más frecuente gastrointestinal o en la zona de punción de pruebas invasivas. Este hecho se ve potenciado por el tratamiento antitrombótico concomitante que suelen llevar estos pacientes.

Las reacciones adversas no hemorrágicas son inespecíficas (cefalea, dolor lumbar, vómi-tos…) y específicas como la trombocitopenia que se detecta en un 5-7% de los casos (es ne-cesaria su vigilancia durante el tratamiento).

Un efecto exclusivo del abciximab es la inmunogenicidad que ocurre en 5-6% de los pa-cientes, generalmente con títulos de anticuerpos bajos (la modificación de la molécula pre-tende evitar éste fenómeno, ver arriba). Ello puede ocasionar la aparición de reacciones de hipersensibilidad en ocasiones graves (shock anafiláctico) en pacientes que han sido expues-tos previamente al fármaco.

Aplicación clínica

Síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST

Existen numerosos ensayos clínicos en los que se evalúa la utilidad clínica de estos fárma-cos en pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST. En general, han sido realizados antes de la introducción de las nuevas estrategias de tratamiento del síndrome coronario agudo y de la aparición de nuevos antiagregantes con eficacia clínica por vía oral. Por lo tanto, la aplicabilidad clínica de las conclusiones de estos estudios en la car-diología actual es discutible.

La inhibición de la función plaquetaria que inducen se traduce en un beneficio clínico a medio plazo (30 días) cuando el objetivo de análisis combinado es muerte e infarto de miocardio a expensas de una reducción de la incidencia de infarto de miocardio, mayor si la estrategia de tratamiento es invasiva y en pacientes con elevación de los niveles de tro-ponina.53


Estos resultados en estudios individuales son concordantes con los resultados de los me-ta-análisis.54 Sin embargo, los resultados entre los diferentes ensayos clínicos no son consis-tentes, incluso con un incremento de eventos comparados con placebo.55

El efecto clínico de este grupo farmacológico en esta patología se muestra en la Figura 9. A pesar de un mecanismo de acción similar, existen diferencias en la eficacia clínica entre ellos (56) motivadas aparentemente por el grado de inhibición de la función plaquetaria alcanzada. Además, el efecto puede ser diferente según el sexo (perjuicio en mujeres) y la administración oral a largo plazo puede ser incluso perjudicial(57) y la administración previa a la revascula-rización percutánea únicamente parece reducir marginalmente la necesidad de coronario-grafía urgente, con un incremento significativo del 40-45% en la incidencia de hemorragia sin ningún beneficio clínico a la administración diferida en el momento del cateterismo.58,59

Por todo ello, este grupo farmacológico no debería ser de primera línea en la antiagrega-ción de pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST.

En consecuencia, la utilización de este tipo de fármacos en la práctica clínica habitual está restringido a escenarios clínicos muy concretos.

Las guías internacionales para el tratamiento de esta patología no recomiendan su uso sis-temático y en el caso de indicarlos, que sea previo a intervencionismo coronario percutáneo, quedando excluidos todos los pacientes en los que se decida una estrategia de tratamiento conservadora.

La utilización de este tipo de fármacos en la práctica clínica habitual está restringido a escenarios clínicos muy concretos.

Se recomienda su uso en aquellos pacientes que aún estando con doble terapia antiagre-gante, la angioplastia sea de riesgo por tener la lesión un alto contenido trombótico siempre con detección de daño miocárdico en la analítica y con una estimación de riesgo hemorrági-co bajo (indicación IIA en guías europeas y IIB en americanas).60,61 Únicamente se utilizarían pre-intervencionismo si no se ha realizado precarga con fármacos bloqueantes del receptor P2Y12 (indicación IIA en guías europeas).61


Infarto agudo de miocardio con elevación del ST

La mayoría de la información obtenida del uso de este grupo farmacológico en pacientes con síndrome coronario agudo con elevación del segmento ST es anterior al uso de la doble antiagregación y a los nuevos fármacos antiagregantes por vía oral.

La base teórica sobre la que se sustenta su utilización en este contexto clínico es la facili-tación de la angioplastia, la reducción de la embolización distal una vez abierta la arteria responsable del infarto, con la consiguiente mejor reperfusión tisular y la mayor recupe-ración funcional miocárdica y un efecto beneficioso en el daño tisular por la acción sobre la vitronectina y MAC-1 para el caso del abciximab.

Su uso concomitante con tratamiento fibrinolítico, administrado generalmente a dosis in-feriores a las habituales, no se traduce en un beneficio clínico, detectándose un incremento en la tasa de hemorragia, motivo por el cual esta estrategia de tratamiento no tiene sentido clínico.62,63

Ningún estudio individual realizado en pacientes sometidos a angioplastia primaria muestra una reducción de la mortalidad o de la tasa de reinfarto con la utilización de abciximab62,63. El efecto clínico conseguido está en una reducción en la necesidad de nueva revascularización de la arteria responsable en el seguimiento. Los meta-análisis muestran una significativa y ligera reducción de estos objetivos (muerte y reinfarto) de análisis.64

La administración precoz (en ambulancia o sala de urgencias) de abciximab se asocia a un incremento de arterias con flujo (TIMI 2-3, es decir flujo presente) en el momento de la angio-plastia sin que esto se traduzca en un beneficio clínico en el seguimiento17. Ello dio lugar al concepto de angioplastia facilitada: el uso precoz de GP-inh produciría un mayor porcentaje de arterias permeables en el momento de la angioplastia lo que facilitaría el procedimiento. Sin embargo, ensayos a gran escala posteriores en los que se incluyeron asociaciones de fi-brinolíticos y abciximab no consiguieron demostrar un beneficio clínico a pesar de inducir una mayor recanzalización de la arteria responsable del infarto.65.

El fracaso en demostrar un beneficio clínico, junto con el beneficio teórico, ha llevado a en-sayar la administración intracoronaria de abciximab, que no ha mostrado ser más eficaz que la administración intravenosa.66,67

Sistemáticamente, la utilización de este grupo farmacológico se asocia a un incremento en la tasa de hemorragia, motivo por el cual la evaluación del riesgo hemorrágico del paciente de acuerdo con las escalas validadas clínicamente es esencial.


Los consensos internacionales recomiendan hoy que los inhibidores de la GPIIb/IIIa en el contexto de infarto de miocardio con elevación del ST tengan un uso restringido a pacientes en los que, en el momento de la angioplastia:

- Se detecte un gran contenido trombótico

- El resultado postangioplastia muestre una mala perfusión tisular con embolización dis-tal (no-reflow).

- No pueda garantizarse una dosis de carga adecuada de un fármaco bloqueante de los receptores plaquetarios P2Y12 (recomendación y evidencia IIA.61,68

Los consensos internacionales recomiendan hoy que los inhibidores de la GPIIb/IIIa en el contexto de infarto de miocardio con elevación del ST tengan un uso restringido

Conclusión

La eficacia modesta e inconsistente, la dependencia del nivel de antiagregación conseguido, el efecto diferente según el sexo, el incremento de la mortalidad cuando se administran vía oral y el incremento en la tasa de hemorragia y la mayor eficacia en la antiagregación con nuevos fármacos hace que este grupo farmacológico sea utilizado con frecuencia decreciente para el tratamiento de pacientes con síndrome coronario agudo.

Sin embargo, es posible que un subgrupo específico de pacientes (diabéticos, pacientes con resistencia insulínica), éste grupo de fármacos pueda garantizar una adecuada antiagrega-ción que por otros medios pudiera ser difícil de conseguir.69


2. Bloqueadores del receptor P2Y12

La aparición de estos fármacos que, como clopidogrel, bloquean el receptor plaquetario P2Y12 activado por ADP, ha supuesto un gran avance en el tratamiento farmacológico de la cardiopatía isquémica. (Tabla 4)

Composición Profármaco Administración Inhibición P2Y12 Vida media Excreción Otros

Clopidogrel Tienopiridina Sí Oral Irreversible 8 h (metabolito) Renal y hepática

Prasugrel Tienopiridina Sí Oral Irreversible 4 h (metabolito) Renal

Ticagrelor Ciclopentil-triazolo-pirimidina No Oral Reversible 12 h Hepática

Metabolito activo de igual

potencia

Cangrelor Análogo ATP No Intravenosa Reversible 5-10 min Metabolismo

TABLA 4. FÁRMACOS BLOQUEANTES DE LOS RECEPTORES P2Y12. PRINCIPALES DIFERENCIAS FARMACOCINÉTICAS

Metabolismo y mecanismo de acción

Prasugrel

Prasugrel es una tienopiridina, por lo tanto pertenece al mismo grupo farmacológico que clopidogrel que es el fármaco con el que se compara.

Es un profármaco que precisa conversión hasta su metabolito activo. En esta metaboliza-ción participan esterasas y en un segundo tiempo la familia de enzimas del citocromo P450. (Figura 9)

FIGURA 9. REPRESENTACIÓN ESQUEMÁTICA GENERAL DEL EFECTO CLÍNICO DE LOS BLOQUEANTES DE LA GLICOPROTEÍNA IIb/IIIa. ENMARCADOS LOS EVENTOS CLÍNICOS COMBINADOS SOBRE LOS QUE SE HA DEMOSTRADO BENEFICIO

↑ HEMORRAGIA Inhibidores de la Gp-IIb/IIIa

Estabilización de la placa

↓ Isquemia recurrente

↓ Infarto de miocardio

↓ Mortalidad

↓ Necesidad de revascularización


Su metabolismo, por tanto, es menos dependiente del citocromo P450 que clopidogrel, lo que permite una obtención más rápida del metabolito activo a una concentración mayor que clopidogrel. (Figura 10)

*1 *2 - *8 *17

*1 Extensivos Intermedios Rápidos

*2 - *8 Pobres Desconocidos

*17 Ultrarápidos

FIGURA 10. POLIMORFISMOS GENÉTICOS DEL CITOCROMO P450 2C19 Y SU CLASIFICACIÓN SEGÚN LA CAPACIDAD METABOLIZADORA DE CLOPIDOGREL

*1 *2 - *8 *17

Normal Pérdida de función Portadores

Ganancia función Portadores

De este hecho se derivan consecuencias prácticas de gran importancia:

- Prasugrel es más rápido y eficaz antiagregante que clopidogrel.

- El metabolismo de prasugrel depende menos del citocromo P450 y, por lo tanto, de sus polimorfismos genéticos.

- La variabilidad de la respuesta individual es mucho menor con una reducción del nú-mero de pacientes resistentes a la acción antiagregante.

Ticagrelor

Ticagrelor pertenece a una nueva clase de fármacos antiagregantes, los derivados del ciclo-pentil-triazolo-pirimidina. No se trata por tanto de una tienopiridina. No es un profármaco, por lo tanto no precisa conversión previa. En su unión al receptor P2Y12 no compite con ADP, hecho que sugiere que su unión al receptor es diferente de la zona de unión del ADP. La unión es reversible, lo cual puede tener teóricas ventajas clínicas.

Su vida media es inferior a prasugrel y clopidogrel, motivo por el cual es necesaria una adminitración cada 12 horas. Ticagrelor, además, inhibe la captación celular de adenosina a través del bloqueo de un transportador de membrana (probablemente ENT1), lo cual induce un incremento en la concentración extracelular de adenosina. Este mecanismo adicional de acción puede teóricamente tener efectos potencialmente beneficiosos, entre otros una acción antiagregante adicional.70


Cangrelor

Aunque fuera del objetivo del capítulo, hay que nombrar este otro bloqueante del receptor P2Y12 por sus peculiaridades. Se trata de un análogo de adenosin trifosfato (ATP) que produ-ce una inhibición del receptor reversible, teniendo una vida media plasmática muy corta (3-6 minutos) y que se administra por vía intravenosa.

Potencia farmacológica y eficacia terapeútica

Los nuevos fármacos antiagregantes, prasugrel y ticagrelor, no poseen en contra de la opi-nión generalizada, una mayor potencia farmacológica que clopidogrel, su fármaco de referen-cia. A dosis equimolares de sus metabolitos activos, la capacidad antiagregante es similar.71 Su perfil favorable respecto a clopidogrel reside en su farmacocinética y farmacodinámica.

Como ya se ha comentado, se alcanzan concentraciones plasmáticas eficaces más rápido y el efecto antiagregante es mayor. Un porcentaje elevado de pacientes sometidos a tratamien-to con clopidogrel, estimado entre un 30-40% son resistentes a la acción del fármaco.72 La mayor eficacia terapeútica de estos fármacos parece residir en reclutar un elevado número de pacientes que no responden acecuadamente a clopidogrel, incrementando el número de pacientes que obtienen beneficio y también incrementando el riesgo hemorrágico.

Importancia de una adecuada antiagregación

Numerosos estudios han evaluado el impacto del nivel de antiagregación tras revasculari-zación percutánea. Una reactividad plaquetaria elevada se asocia a un incremento en los eventos cardiovasculares en el seguimiento: muerte, infarto y trombosis del stent.73 Se con-sidera que un valor entre 230 y 240 de unidades de reactividad plaquetaria determinadas mediante el aparato VerifyNow discrimina los pacientes en 2 grupos, uno de mayor y otro de menor riesgo de eventos. Si bien esto es cierto, es necesario señalar que:

• El valor predictivo positivo de esta prueba es bajo (aproximadamente un 12%)

• El valor predictivo negativo es alto, para una tasa de eventos en el seguimiento de aproxi-madamente un 10% y que su poder de discriminación es modesto (estadístico C de 0,6).73

Por ello, este tipo de tests no se aplican de forma generalizada a pacientes revascularizados, teniendo en cuenta además que la terapia guiada por el resultado de los test de agregación plaquetaria no ha demostrado un claro beneficio clínico en ensayos realizados con este ob-jetivo. Sin embargo, teniendo en cuenta la importancia de una correcta antiagregación tras revascularización percutánea y teniendo fármacos que garantizan un elevado porcentaje de pacientes con antiagregación correcta, parece razonable salvo contraindicación la utilización de los nuevos antiagregantes en detrimento de clopidogrel.


Polimorfismos del citocromo P450

Los polimorfismos del citocromo P450 son muy frecuentes en la población general. Se calcula que un 30% de la población (más en la raza negra y en asiáticos), son portadores de mutaciones que modifican la función de algunas subunidades del citocromo P450. El análisis de este fenómeno ha producido información muy relevante para la decisión de tratamiento antiagregante en pacientes con síndrome coronario agudo. Como se ha señalado anterior-mente, clopidogrel y prasugrel son profármacos que precisan metabolización por el citocro-mo P450 para que se produzca el metabolito activo. Esta transformación es en 2 pasos para el caso del clopidogrel y en 1 paso para el caso de prasugrel. El metabolismo de clopidogrel es más dependiente del citocromo P450 y por lo tanto más susceptible a los cambios genéticos que modifican la actividad del citocromo. Sin embargo, la amplia variabilidad en la respuesta a clopidogrel es sólo parcialmente explicada por las variaciones genéticas en el citocromo P450, estimándose esta explicación en aproximadamente un 12%.72

Los polimorfismos del citocromo P450 2C19 (CYP2C19) pueden aparecer con alelos que in-ducen pérdida de función o ganancia de función. (Figura 11) Una pérdida de función se asocia a una menor concentración del metabolito de clopidogrel en sangre y en consecuencia a una menor eficacia antiagregante.74 Por el contrario, aquellos individuos que son metabolizadores extensivos o ultrametabolizadores tienen concentraciones elevadas del metabolito, con una actividad antiagregante mayor.74 Clínicamente75 hecho se traduce en una menor eficacia clíni-ca si el paciente es portador de alelos que inducen pérdida en la capacidad de metabolización y un incremento en la tasa de hemorragia cuando es un metabolizador extensivo, es decir, es portador de alelos que inducen un incremento en la función.76

FIGURA 11. REPRESENTACIÓN ESQUEMÁTICA DEL METABOLISMO DE PRASUGREL EN COMPARACIÓN CON CLOPIDOGREL

CLOPIDOGREL

PRASUGREL

CYP2C19CYP1A2CYP2B6

Esterasas

CYP3A4CYP2B16CYP2C9

CYP2C19

CYP3A4CYP2B6CYP2C9

CYP2C19

Clopidogrel tiolactona(2-Oxo-clopidogrel)

Prasugrel tiolactona(R-95913I)

Metabolito ACTIVOClopidogrel

Metabolito ACTIVOPrasugrel


De todo ello, parece deducirse que el menor beneficio clínico obtenido en los ensayos clíni-cos con clopidogrel respecto a los nuevos fármacos prasugrel y ticagrelor, está mediado por su menor eficacia antiagregante y por la gran variabilidad en la respuesta. Este hecho está en consonancia con la idea de que una adecuada antiagregación está asociada a una reduc-ción de eventos como se ha señalado con anterioridad. Por el contrario, cuando la eficacia antiagregante es muy elevada (el paciente es un metabolizador extensivo de clopidogrel), se produce un incremento en la tasa de hemorragia que explicaría el incremento en el sangrado cuando se consigue una adecuada antiagregación.

Por tanto, las diferencias encontradas entre los diferentes productos no parecen ser debidas a las diferencias en la potencia farmacológica del producto, que son prácticamente inexisten-tes como ya se ha señalado, sino a la mayor eficacia antiagregante de los nuevos fármacos. Cuando se “garantiza” una adecuada antiagregación con clopidogrel encontramos resultados paralelos al uso de prasugrel o de ticagrelor. Esta idea parece confirmarse cuando se analiza por quintiles la respuesta al clopidogrel tras revascularización percutánea.77

Eficacia clínica

La eficacia clínica de los 2 fármacos antiagregantes se ha demostrado en comparación con clopidogrel, en ensayos clínicos que incluyeron pacientes con síndrome coronario agudo tanto con elevación como con descenso del ST si se sigue una estrategia de tratamiento invasiva precoz, y no en tratamiento exclusivamente farmacológico).

Prasugrel reduce el objetivo de análisis mortalidad, infarto y accidente cerebrovascular en pacientes con síndrome coronario agudo (tanto elevación como descenso del ST) some-tidos a tratamiento revascularizador en un seguimiento mediano de 14,5 meses. El beneficio, como parece razonable, se centra en la reducción de eventos trombóticos (infarto de miocar-dio). El beneficio en términos absolutos parece ser superior en el grupo de pacientes diabé-ticos y en el grupo de pacientes sometidos a angioplastia primaria. La información clínica de prasugrel aporta además otros interesantes datos. Analizando el subgrupo de pacientes con accidente cerebrovascular previo (incluido en accidente isquémico transitorio), existe un perjuicio del tratamiento cuando se analiza el beneficio clínico neto (suma del objetivo de análisis primario y hemorragia mayor no asociada a cirugía de revascularización coronaria). Los pacientes con edad ≥75 años y los que pesan <60 kg no tuvieron un beneficio clínico neto.75

Ticagrelor en comparación con clopidogrel también mejora el mismo objetivo primario de análisis en un seguimiento mediano de 277 días78 . Dos efectos colaterales son caracterís-ticos de ticagrelor, una sensación de disnea no relacionada con patología pulmonar previa y pausas cardiacas mayores de 3 segundos que no incrementan la necesidad de implantación de marcapasos. Se han relacionado con la capacidad de bloqueo de la captación de adenosi-na. Existen diferencias entre los 2 trabajos que han dado lugar a multitud de debates sobre


cuál debería ser el fármaco a elegir, pero no existen estudios comparativos prasugrel versus ticagrelor que permitan dar una respuesta definitiva a esta pregunta. Ninguno de estos fár-macos se ha estudiado conjuntamente con fibrinolíticos.

Las Guías Europeas de Práctica Clínica recomiendan el uso de prasugrel o ticagrelor en el síndrome coronario agudo sin elevación del ST antes que clopidogrel (indicación IA).31 Tica-grelor independientemente de la estrategia de tratamiento adoptada y de si el paciente recibía previamente o no clopidogrel (IB) y prasugrel en aquellos pacientes que no recibían clopido-grel, con anatomía coronaria conocida, especialmente diabéticos y si el riesgo de hemorragia no es alto (IB).79 Sin embargo, las guías americanas excluyen prasugrel de las recomendacio-nes en pacientes con esta patología, optando por clopidogrel o ticagrelor.60

En pacientes con síndrome coronario agudo y elevación del ST, las Guías Europeas de Prác-tica Clínica recomiendan ticagrelor o prasugrel (IB), exceptuando el caso de prasugrel los pa-cientes con accidente cerebrovascular previo o mayores de 75 años. Solamente se recomien-da clopidogrel en caso de no disponer de uno de estos dos fármacos.61 Las guías americanas recomiendan con igual nivel de evidencia clopidogrel, prasugrel y ticagrelor (indicación IB), contraindicando el uso de prasugrel si accidente cerebrovascular previo (indicación III).68

Pretratamiento

Dos ensayos clínicos analizan el tratamiento con prasugrel y con ticagrelor antes de la rea-lización de la coronariografía y la decisión terapeútica oportuna. La justificación teórica de los 2 ensayos se basa en las dudas sobre el efecto beneficioso del pretratamiento con clopidogrel en pacientes con síndrome coronario agudo.

• En el escenario clínico del síndrome coronario agudo sin elevación del ST el pretratamiento con prasugrel (30 mg) antes de la realización de la coronariografía no se asoció a ningún beneficio clínico a los 7 días, detectándose un incremento en el riesgo de hemorragias ma-yores y menores80. Este hecho se constató igualmente en el subgrupo de pacientes que fueron sometidos a intervencionismo percutáneo, aproximadamente un 69% de la muestra total.81 Es necesario señalar que un 24% de los pacientes incluidos en el estudio tenían una escala GRACE de riesgo ≥140 en el grupo pretratamiento y que la escala de riesgo CRUSADE mediana era de 34,0. Por tanto, un elevado porcentaje de pacientes incluidos no se considerarían a prior como alto riesgo, siendo su riesgo hemorrágico moderado/alto. Asimismo, el tiempo desde la administración del fármaco a la coronariografía fue corto, algo superior a 4 horas.


• El pretratamiento con ticagrelor (180 mg) se ensayó en pacientes con infarto y elevación del segmento ST, con un objetivo angiográfico y electrocardiográfico en el momento de realizar la angioplastia primaria: resolución del segmento ST igual o superior al 70% y permeabili-dad de la arteria TIMI 3. No se encontraron diferencias en el objetivo de análisis entre los 2 grupos, aunque sí una tendencia a beneficio del pretratamiento a la hora de realización de la angioplastia. Nuevamente, los tiempos de actuación fueron extraordinariamente cortos, con un retraso mediano desde la aleatorización hasta la angiografía de 48 minutos y entre las 2 dosis de carga de 31 minutos. En el ensayo se encontró una interacción significativa entre el efecto del ticagrelor y la administración de morfina, de manera que se detectó un beneficio en el grupo de pacientes a los que no se administró morfina. No se encontraron diferencias entre los grupos en las tasas de hemorragia.82

Los resultados de estos 2 grandes ensayos clínicos apoyan la no utilización de estos antia-gregantes previos a la realización del cateterismo cardiaco. Sin embargo, estudios previos realizados con clopidogrel muestran que el beneficio del pretratamiento podría estar circuns-crito al grupo de pacientes con mayor riesgo (p.e. no hay evidencia de beneficio en pacientes estables83 y con un tiempo de retraso mayor a 6 horas desde el inicio del tratamiento hasta la coronariografía.84 En la práctica clínica habitual, parece razonable al pretratamiento en pa-cientes con elevado riesgo isquémico, bajo riesgo hemorrágico y a los que se va a realizar un cateterismo con un retraso >6 horas. El papel del cangrelor en estas estrategias de tratamien-to es todavía discutido. Las guías de práctica clínica europeas de 2011 siguen recomendando el pretratamiento (IA), aunque probablemente serán actualizadas a raíz del conocimiento de los nuevos datos que aportan estos ensayos clínicos recientes.

Los resultados de estos 2 grandes ensayos clínicos apoyan la no utilización de estos antiagregantes previos a la realización del cateterismo cardiaco

Reacciones adversas

El incremento en el riesgo de hemorragia mayor y menor con el uso de estos fármacos ha sido objeto de intenso debate, más teniendo en cuenta que la aparición de un evento hemo-rrágico induce un incremento de evento cardiovascular. Como se ha señalado anteriormente, la potencia farmacológica de prasugrel y ticagrelor son similares a las de clopidogrel,71 motivo por el cual el incremento de hemorragia podría estar ocasionado por alguna característica intrínseca del fármaco.


Sin embargo, el incremento en el riesgo de hemorragia es un hecho documentado desde el inicio de la terapia antiplaquetaria dual: una mayor antiagregación induce un incremento en el riesgo de hemorragia (Tabla 5). Más aún, cuando los pacientes bajo tratamiento con clo-pidogrel se subdividen según sean buenos o malos respondedores a la acción antiagregante, el grupo de respondedores tiene un incremento en el riesgo de hemorragia respecto a los no respondedores .

TABLA 5. INCIDENCIA DE HEMORRAGIAS EN ESTUDIOS REALIZADOS CON CLOPIDOGREL, PRASUGREL Y TICAGRELOR

Clopidogrel (*no respondedor)

Clopidogrel (respondedor) Placebo Prasugrel Ticagrelor Incremento

CURE86 (N=6259)

Mayor (%) 3,7 2,7 37

Menor (%) 5,1 2,4 113

TRITON76 (N=13 608)

Mayor (%) 1,8 2,4 33

Menor (%) 2,0 2,6 30

PLATO77(N=18 624)

Mayor (%) 2,2 2,8 27

Sibbing75 (N=1608)

Mayor (%) 1,3 0,7 46

Menor (%) 3,1 2,4 29

Ya se ha señalado que la amplia exposición al metabolito activo de clopidogrel según los polimorfismos del citocromo P450, incrementaba el riesgo de hemorragia. Parece por tanto razonable pensar que el incremento en el riesgo de hemorragia en los pacientes con una antiagregación eficaz (bien por el uso de estos fármacos o por una adecuada respuesta al clopidogrel) va asociado al reclutamiento de un numeroso grupo de pacientes que no respon-de correctamente al clopidogrel, lo cual incrementa el número de pacientes en riesgo y en consecuencia el número de hemorragias.

Es por tanto necesario encontrar un equilibrio entre la eficacia necesaria para reducir el riesgo isquémico del paciente en el seguimiento y el incremento del riesgo de hemorragia, que sucederá aparentemente siempre que el paciente esté bien antiagregado. Si la antiagre-gación es necesaria porque reduce el número de eventos cardiovasculares en el seguimiento, no parece razonable dar un fármaco con el que existen dudas sobre si el paciente puede estar correctamente antiagregado con el argumento de que el riesgo de hemorragia es menor, por-que probablemente el paciente sin riesgo hemorrágico tampoco esté antiagregado correcta-mente. Este hecho hay que tenerlo en cuenta a la hora de decidir la estrategia de tratamiento del paciente.


Dos reacciones adversas son características de ticagrelor y probablemente estén media-das por su capacidad de bloqueo de captación de adenosina. Un porcentaje entre un 10-15% de pacientes tratados experimentan una sensación de disnea que raramente obliga a retirar el tratamiento y que en principio no tiene relación con la presencia de enfermedad pulmonar previa. El tratamiento con ticagrelor puede inducir asimismo bradicardia, con pausas ven-triculares que superan los 3 segundos en un porcentaje superior a los pacientes tratados con clopidogrel. También se ha relacionado este efecto con la inhibición de la recaptación de adenosina. Raramente es necesaria la implantación de marcapasos por este motivo.

Pacientes con accidente cerebrovascular previo

Este grupo de pacientes es de especial interés por tratarse de un grupo de especial riesgo de eventos en el seguimiento, tanto de muerte, infarto o nuevo accidente cerebrovascular y están expuestos bajo tratamiento antiagregante a un incremento del riesgo de hemorragia intracraneal.

El estudio TRITON alertó de un perjuicio neto de tratamiento con prasugrel, lo que llevó a la contraindicación de este tratamiento en estos pacientes. Existe la duda sobre si una antia-gregación correcta con otros fármacos antiagregantes puede tranquilizar al médico sobre el riesgo incrementado de eventos hemorrágicos intracraneales en este subgrupo.

El estudio PLATO con ticagrelo85, en un análisis de subgrupos no preespecificado que abar-ca aproximadamente el 6% dela muestra total, con notables desequilibrios entre grupos, mostraron una reducción de eventos isquémicos similar al del estudio general, con una tasa de hemorragia intracraneal baja en los 2 grupos clopidogrel y ticagrelor, sin diferencias sig-nificativas entre ellos. Sin embargo, las evidentes limitaciones metodológicas no calman la inquietud sobre un incremento de hemorragia intracraneal en este subgrupo. Más aún, si se tiene en cuenta que otros antiagregantes inducen también un incremento de hemorragia in-tracraneal en pacientes con antecedentes de accidente cerebrovascular.51

Por tanto, este subgrupo de pacientes es especialmente dificultoso en su tratamiento y la elección del tratamiento debe ser especialmente cuidadosa, atendiendo a un incremento del riesgo de hemorragia intracraneal con las importantes consecuencias clínicas que puede tener.


Prasugrel versus ticagrelor

Un intenso debate existe en la comunidad cardiológica sobre el mayor o menor beneficio clínico neto cuando se comparan prasugrel y ticagrelor.

El estudio PRAGUE-18 aleatorizó pacientes con infarto de miocardio sometidos a revascu-larización a tratamiento con prasugrel vs ticagrelor86. Francas deficiencias en el diseño del estudio impiden extraer conclusiones definitivas sobre cuál de los dos agentes es el mejor antiagregante en este escenario clínico.87 La respuesta a esta interesante pregunta clínica probablemente no se conozca con certeza nunca. Es por ello, que el conocimiento de los dos fármacos, sus bondades y perjuicios, y la evidencia científica disponible deban de ser la guía para la administración individualizada atendiendo a las características clínicas de cada pa-ciente.

Prolongación de la antiagregación con ticagrelor

Las Guías Europeas de Práctica Clínica dan una recomendación de duración de la doble an-tiagregación con prasugrel o ticagrelor tras síndrome coronario agudo de 12 meses (IA para ticagrelor, IB para prasugrel), salvo que el riesgo hemorrágico se considere elevado, en cuyo caso es posible una reducción del tiempo de la doble antiagregación a 6 meses (recomenda-ción IIA).61,79

El estudio PEGASUS evalúa la eficacia clínica de la antiagregación doble con ticagrelor (dosis de 90 mg/12 horas o 60 mg/12 horas) y AAS en pacientes que han sufrido un infarto de mio-cardio de 1 a 3 años previos a la inclusión88. Son pacientes de más de 50 años, que además cumplen otros criterios de riesgo (edad superior de 65 años, enfermedad multivaso, al me-nos segundo infarto, diabetes mellitus o insuficiencia renal crónica en estadío III o superior). El estudio muestra la eficacia de la doble antiagregación en el objetivo de análisis primario (muerte cardiovascular, infarto o accidente cerebrovascular), con un incremento en el riesgo de hemorragia mayor, numéricamente menor para la dosis de 60 mg/12 horas de ticagrelor.

A pesar de los resultados, la recomendación de las guías de práctica clínica para la conti-nuación de la doble terapia más allá de 12 meses tras revascularización de un síndrome coro-nario agudo tiene una indicación IIB. Quizás una evaluación aproximada del riesgo hemorrá-gico del paciente y del riesgo de eventos coronarios mayores, pueda ser una buena estrategia a la hora de tomar la decisión de una continuación de la doble antiagregación con ticagrelor una vez cumplimentado el periodo de 12 meses tras revascularización.89


CONCLUSIONES

• El tratamiento antiagregante es esencial en el tratamiento del paciente con enferme-dad coronaria.

• El desarrollo de nuevos fármacos más eficaces y con diferentes modos de acción con-lleva una reducción de eventos trombóticos, pero expone al paciente a un mayor riesgo hemorrágico.

• Es necesaria una estimación del balance riesgo/beneficio en el momento de decidir la mejor estrategia de tratamiento, conocer las limitaciones de cada uno de los fármacos disponibles valorar la duración de la terapia antiagregante.

• Es posible que el beneficio clínico y también el perjuicio hemorrágico observado con los nuevos antiagregantes no tenga que ver específicamente con la molécula ni con el mecanismo de acción similar en los fármacos aquí analizados, más bien con un mayor número de pacientes correctamente antiagregados en el momento de iniciar el trata-miento.


1. Badimon L, Padro T, Vilahur G. Atherosclerosis, platelets and thrombosis in acute ischaemic heart disease. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care. 2012; 1:60-74.

2. Catella-Lawson F, Reilly MP, Kapoor SC, Cucchiara AJ, DeMarco S, Tornier B, et al. Cyclooxigenase inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin. N England J Med. 2001; 345: 1809-17

3. Loew, D, Vinazzer H. Dose-dependent influence of acetylsalicylic acid on platelet functions and plasmatic coagu-lation factors. Haemostasis 1976;5:239-49.

4. Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Tracy RP, HenneKens CH. Inflammation, aspirin, and the risk of cardio-vascular disease in apparently healthy men. N Engl J Med 1997; 336 (14): 973-979.

5. Frishman WH. Cyclooxygenase inhibition in patients with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2004; 43(4):532-533.

6. Roffi M, Patrono C, Collet J-P, Mueller C, Valgimigli M et al. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the Euro-pean Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2015;

7. Collaboration AT. Collaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction and stroke in high risk patients. BMJ 2002; 324(7329): 71-86

8. ISIS-2 Collaborative Group: Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17.187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival). Lancet 1988: 2: 349-360.

9. RISC Group: Risk of myocardial infarction and death during treatment with low dose aspirin and intravenous he-parin in men with unstable coronary artery disease. Lancet 1990; 336: 827-830.

10. Juul-Moller S, Edvardsson N, Jahnmatz B et al: Double-blind trial of aspirin in primary prevention of myocardial infarction in patients with stable chronic angina pectoris. The Swedish Angina Pectoris AAspirin Trial (SAPAT) Group. Lancet 1992; 340: 1421-1425.

11. Badimon L, Mendieta G, Vilahur G: Diferencias en los mecanismos de acción de los nuevos antiagregantes: ¿cómo actúan?. Rev Esp Cardiol Supl.2014: 14(A):3-9.

12. Mahmoud AN, Gad MM, Elgendy AY, et al. Efficacy and safety of aspirin for primary prevention of cardiovascular events: a meta-analysis and trial sequential analysis of randomized controlled trials. Eur Heart J. 2019; 40:607-617.

13. He J, Whelton PK, Vu B, et al: Aspirin and risk for hemorrhagic stroke: A meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 1998; 280: 1930-1935.

BIBLIOGRAFÍA


14. Badimon L, Vilahur G. Enfermedad aterotrombótica coronaria: avances en el tratamiento antiplaquetario. Rev Esp Cardiol 2008; 61: 501-13.

15. Cruz Fernández JM, López Bescós L, García Dorado D, López V, Cabades A, Martín Jadraque L et al. Triflusal may offer a safer alternativeto aspirin in the treatment of acute phase of myocardial infarction: results from the TIMI study. Eur Heart J 1999; 20 Suppl: 609

16. Arzamendi D, Freixa X, Puig M, Heras M: Mecanismos de acción de los fármacos antitrombóticos. Rev Esp Cardiol Supl. 2006; 6(H): 2-10

17. De MM, Arnold AE, Van BS et al: Modulation of plasma fibrinogen levels by ticlopidine in healthy volunteers and patients with stable angina pectoris. Thromb Haemost 1996; 76: 166-170.

18. Leon MB, Baim DS, Popma JJ et al and Stent Anticoagulation Reestenosis Study Investigators: A clinical trial comparing three antithrombotic-drug regimens after coronary artery stenting. N Engl J Med .1998; 339: 1665-1671.

19. Urban P, Macava C, Rupprecht HJet al: Randomized evaluation of anticoagulation versus antiplatelet therapy after coronary stent implantation in hig risk patients. The Multicenter Aspirin and Ticlopidine Trial after Intracoro-nary Stenting ( MATTIS). Circulation 1998; 98: 2126-2132.

20. Limet R, David JL, Magotteaux P et al: Prevention of aorta coronary bypass graft occlusion: Beneficial effect of ticlopidine on early and late patency rates of venous coronary bypass grafts: A doble blind study. J Thorac Cardio-vasc Surg 1987; 94: 773-783.

21. Janzon L: The STIMS TRIAL: The ticlopidine experience and its clinical applications. Swedish Ticlopidine Multicen-ter Study. Vasc Med 1996; 1: 141-143

22. Savi, P. Zachayus J. L., Desque-touchard N, et al. The active metabolite of Clopidogrel disrupts P2Y12 receptor oligomers and partitions them out of lipid rafts. PNAS. 2006;103:11069-11074.

23. Angiolillo D, Ferreiro J. Inhibición del receptor plaquetario P2Y12 de adenosina difosfato plaquetario: Efectos beneficiosos y limitaciones de las estrategias terapéuticas actuales y perspectivas futuras. Rev Esp Cardiol. 2010;63:60-76.

24. Storey RF. Biology and pharmacology of the platelet P2Y12 receptor. Curr Pharm Des. 2006:12:1255-9.

25. Lins R, Broekhuysen J, Necciari J, et al. Phramacokinetics profile of 14C-labeled clopidogrel. Semin Thromb Hemost. 1999;25:29-33.

26. Plosker G, Lyseng-Williamson K. Clopidogrel. A review of its use in the prevention of thrombosis. Drugs 2007;67:613-46.

27. Von Beckerath N, Taubert D, Pogatsa-Murray G, et al. Absorption, metabolization, and antiplatelet effects of 300-, 600-, and 900-mg loading doses of clopidogrel: results of the ISAR-CHOICE Trial. Circulation. 2005;112:2946-50.

28. Badimon L, Vilahur G. Mecanismos de acción de los diferentes antiplaquetarios. Rev Esp Cardiol (Suppl). 2013;13(B):8-15.

29. Patrono C, Coller B, Dalen JE, et al. Platelet-Active Drugs: the relationships among dose, effectiveness, and side effects. Chest. 2001;119:39S-63S.

30. Bates E, Lau W, Angiolillo D. Clopidogrel-Drugs interactions. J Am Coll Cardiol. 2011;57;2151-63.


31. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). CAPRIE Steering Committee. Lancet. 1996;348:1329-39

32. Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001; 345: 494-50.

33. Mehta SR, Yusuf S, Peters RJG, et al. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. The Clopidogrel in Uns-table angina to prevent Recurrent Events trial (CURE) Investigators. Lancet 2001; 358: 527-33

34. COMMIT (ClOpidogrel and Metoprolol in Myocardial Infartion Trial) collaborative group. Addition of clopidogrel to in aspirin in 45 852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial. Lancet 2005; 366 (9497): 1607-21

35. Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, et al. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocar-dial infarction with ST-segment elevation. CLARITY-TIMI 28 Investigators. N Engl J Med 2005 Mar 24; 352 (12): 1179-89.

36. Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, et al. Effect of clopidogrel pretreatment before percutaneous coronary intervention in patients with ST-elevation myocardial infarction treated with fibrinolytics: the PCI-CLARITY study. The Clopidogrel as Adjunctive Reperfusion Therapy (CLARITY)Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 28 In-vestigators. JAMA 2005; 294: 1224-32.

37. Steinhubl SR, Berger PB, Tift Mann J III, et al. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following per-cutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. CREDO Investigators. JAMA 2002; 288: 2411-20.

38. FitzGerald GA. Dypiridamole. N Engl J Med 1987;316:1247-57.

39. Rodina M, Weyrich A. Targeting phosphodiesterases in anti-platelet therapy. Handb Exp Pharmacol 2012;210:225-238

40. Schaper W. Dypiridamole, an underestimated vascular protective drug. Cardiovasc Drugs Ther 2005;19:357-63.

41. Balakumar P, Nyo Y, Renushia R, et al. Classical and pleiotropic actions of dypriridamole: not enough light to illiminate the dark tunnel? Pharmacological Research 2014;87:144-150.

42. Furie K, Kasner S, Adams R, et al. Guidelines for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke or Transient Ischemic Attack. Stroke 2011; 42:227-276.

43. Schror K, et al. The pharmacology of cilostazol. Diabetes Obes Metab 2002;4 (Suppl 2):S14-S19.

44. Okuda K, Kotera J, et al. Cilostazol. Cardiovasc Drug Rev 1993;11:451-465.

45. Pratt CM, et al. Analysis of the cilostazol safety database. Am J Cardiol 2001;87:28D-33D.

46. Bedenis R, Stewart M, Cleanthis M, Robless P, Mikhailidis DP, Stansby G. Cilostazol for intermittent claudication (Review). Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 10. Art. No.: CD003748. DOI: 10.1002/14651858.CD003748.pub4.

47. Douglas JS, Weintraub WS, Holmes D. Rationale and design of the randomized, multicenter, cilostazol for RESTe-nosis (CREST) trial. Clin Cardiol. 2003;26:451-4

48. Shinohara Y, Katayama Y, Uchiyama S, et al. Cilostazol for prevention os secondary stroke (CSPS-2): an aspi-rin-controlled, double-blind, randomized non-inferiority trial. Lancet Neurol 2010;9:959-68.

49. M Sorkin, AMarkham. Cilostazol. Drugs & Aging 1999;14:63-72


50. Tricoci P, Huang Z, Held C, Moliterno DJ, Armstrong PW, Van de Werf F, White HD, Aylward PE, Wallentin L, Chen E, Lokhnygina Y, Pei J, Leonardi S, Rorick TL, Kilian AM, Jennings LHK, Ambrosio G, Bode C, Cequier A, Cornel JH, Diaz R, Erkan A, Huber K, Hudson MP, Jiang L, Jukema JW, Lewis BS, Lincoff AM, Montalescot G, Nicolau JC, Ogawa H, Pfisterer M, Prieto JC, Ruzyllo W, Sinnaeve PR, Storey RF, Valgimigli M, Whellan DJ, Widimsky P, Strony J, Harrington RA, Mahaffey KW. Thrombin-receptor antagonist vorapaxar in acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2012;366:20–33.

51. Morrow DA, Braunwald E, Bonaca MP, Ameriso SF, Dalby AJ, Fish MP, Fox KAA, Lipka LJ, Liu X, Nicolau JC, Ophuis AJO, Paolasso E, Scirica BM, Spinar J, Theroux P, Wiviott SD, Strony J, Murphy SA. Vorapaxar in the se-condary prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med. 2012;366:1404–1413.

52. Schror K, Weber A-A. Comparative pharmacology of GP IIb/IIIa antagonists. J Thromb Thrombolysis. 2003;15:71–80.

53. Inhibition of platelet glycoprotein IIb/IIIa with eptifibatide in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 1998;339:436–443.

54. Boersma E, Harrington RA, Moliterno DJ, White H, Theroux P, Van de Werf F, de Torbal A, Armstrong PW, Wallentin LC, Wilcox RG, Simes J, Califf RM, Topol EJ, Simoons ML. Platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitors in acute coronary syndromes: a meta-analysis of all major randomised clinical trials. Lancet (London, England). 2002;359:189–198.

55. Simoons ML. Effect of glycoprotein IIb/IIIa receptor blocker abciximab on outcome in patients with acute coro-nary syndromes without early coronary revascularisation: the GUSTO IV-ACS randomised trial. Lancet (London, England). 2001;357:1915–1924.

56. Moliterno DJ, Yakubov SJ, DiBattiste PM, Herrmann HC, Stone GW, Macaya C, Neumann F-J, Ardissino D, Bas-sand J-P, Borzi L, Yeung AC, Harris KA, Demopoulos LA, Topol EJ. Outcomes at 6 months for the direct com-parison of tirofiban and abciximab during percutaneous coronary revascularisation with stent placement: the TARGET follow-up study. Lancet (London, England). 2002;360:355–360.

57. Quinn MJ, Plow EF, Topol EJ. Platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitors: recognition of a two-edged sword? Circula-tion. 2002;106:379–385.

58. 58. Stone GW, Bertrand ME, Moses JW, Ohman EM, Lincoff AM, Ware JH, Pocock SJ, McLaurin BT, Cox DA, Jafar MZ, Chandna H, Hartmann F, Leisch F, Strasser RH, Desaga M, Stuckey TD, Zelman RB, Lieber IH, Cohen DJ, Mehran R, White HD. Routine upstream initiation vs deferred selective use of glycoprotein IIb/IIIa inhibitors in acu-te coronary syndromes: the ACUITY Timing trial. JAMA. 2007;297:591–602.

59. Giugliano RP, White JA, Bode C, Armstrong PW, Montalescot G, Lewis BS, van ’t Hof A, Berdan LG, Lee KL, Strony JT, Hildemann S, Veltri E, Van de Werf F, Braunwald E, Harrington RA, Califf RM, Newby LK. Early versus delayed, provisional eptifibatide in acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2009;360:2176–2190.

60. Amsterdam EA, Wenger NK, Brindis RG, Casey DEJ, Ganiats TG, Holmes DRJ, Jaffe AS, Jneid H, Kelly RF, Kontos MC, Levine GN, Liebson PR, Mukherjee D, Peterson ED, Sabatine MS, Smalling RW, Zieman SJ. 2014 AHA/ACC guideline for the management of patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes: executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2014;130:2354–2394.

61. Ibanez B, James S, Agewall S, Antunes MJ, Bucciarelli-Ducci C, Bueno H, Caforio ALP, Crea F, Goudevenos JA, Halvorsen S, Hindricks G, Kastrati A, Lenzen MJ, Prescott E, Roffi M, Valgimigli M, Varenhorst C, Vranckx P, Wi-dimsky P. 2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the European Socie. Eur Heart J. 2018;39:119–177.


62. Stone GW, Grines CL, Cox DA, Garcia E, Tcheng JE, Griffin JJ, Guagliumi G, Stuckey T, Turco M, Carroll JD, Ru-therford BD, Lansky AJ. Comparison of angioplasty with stenting, with or without abciximab, in acute myocardial infarction. N Engl J Med. 2002;346:957–966.

63. Montalescot G, Barragan P, Wittenberg O, Ecollan P, Elhadad S, Villain P, Boulenc JM, Morice MC, Maillard L, Pansieri M, Choussat R, Pinton P. Platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibition with coronary stenting for acute myocar-dial infarction. N Engl J Med. 2001;344:1895–1903.

64. De Luca G, Suryapranata H, Stone GW, Antoniucci D, Tcheng JE, Neumann F-J, Van de Werf F, Antman EM, Topol EJ. Abciximab as adjunctive therapy to reperfusion in acute ST-segment elevation myocardial infarction: a me-ta-analysis of randomized trials. JAMA. 2005;293:1759–1765.

65. Ellis SG, Tendera M, de Belder MA, van Boven AJ, Widimsky P, Janssens L, Andersen HR, Betriu A, Savonitto S, Adamus J, Peruga JZ, Kosmider M, Katz O, Neunteufl T, Jorgova J, Dorobantu M, Grinfeld L, Armstrong P, Brodie BR, Herrmann HC, Montalescot G, Neumann F-J, Effron MB, Barnathan ES, Topol EJ. Facilitated PCI in patients with ST-elevation myocardial infarction. N Engl J Med. 2008;358:2205–2217.

66. Thiele H, Wohrle J, Hambrecht R, Rittger H, Birkemeyer R, Lauer B, Neuhaus P, Brosteanu O, Sick P, Wiemer M, Kerber S, Kleinertz K, Eitel I, Desch S, Schuler G. Intracoronary versus intravenous bolus abciximab during pri-mary percutaneous coronary intervention in patients with acute ST-elevation myocardial infarction: a randomised trial. Lancet (London, England). 2012;379:923–931.

67. Shimada YJ, Nakra NC, Fox JT, Kanei Y. Meta-analysis of prospective randomized controlled trials comparing in-tracoronary versus intravenous abciximab in patients with ST-elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention. Am J Cardiol. 2012;109:624–628.

68. O’Gara PT, Kushner FG, Ascheim DD, Casey DEJ, Chung MK, de Lemos JA, Ettinger SM, Fang JC, Fesmire FM, Franklin BA, Granger CB, Krumholz HM, Linderbaum JA, Morrow DA, Newby LK, Ornato JP, Ou N, Radford MJ, Tamis-Holland JE, Tommaso CL, Tracy CM, Woo YJ, Zhao DX, Anderson JL, Jacobs AK, Halperin JL, Albert NM, Brindis RG, Creager MA, DeMets D, Guyton RA, Hochman JS, Kovacs RJ, Kushner FG, Ohman EM, Stevenson WG, Yancy CW. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction: executive summary: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2013;61:485–510.

69. Lev EI, Patel RT, Maresh KJ, Guthikonda S, Granada J, DeLao T, Bray PF, Kleiman NS. Aspirin and clopidogrel drug response in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the role of dual drug resistance. J Am Coll Cardiol. 2006;47:27–33.

70. Nylander S, Femia EA, Scavone M, Berntsson P, Asztely A-K, Nelander K, Lofgren L, Nilsson RG, Cattaneo M. Ti-cagrelor inhibits human platelet aggregation via adenosine in addition to P2Y12 antagonism. J Thromb Haemost. 2013;11:1867–1876.

71. Sugidachi A, Ogawa T, Kurihara A, Hagihara K, Jakubowski JA, Hashimoto M, Niitsu Y, Asai F. The greater in vivo antiplatelet effects of prasugrel as compared to clopidogrel reflect more efficient generation of its active metaboli-te with similar antiplatelet activity to that of clopidogrel’s active metabolite. J Thromb Haemost. 2007;5:1545–1551.

72. Collet J-P, Cuisset T, Range G, Cayla G, Elhadad S, Pouillot C, Henry P, Motreff P, Carrie D, Boueri Z, Belle L, Van Belle E, Rousseau H, Aubry P, Monsegu J, Sabouret P, O’Connor SA, Abtan J, Kerneis M, Saint-Etienne C, Barthe-lemy O, Beygui F, Silvain J, Vicaut E, Montalescot G. Bedside monitoring to adjust antiplatelet therapy for coronary stenting. N Engl J Med. 2012;367:2100–2109.


73. Brar SS, ten Berg J, Marcucci R, Price MJ, Valgimigli M, Kim H-S, Patti G, Breet NJ, DiSciascio G, Cuisset T, Dan-gas G. Impact of platelet reactivity on clinical outcomes after percutaneous coronary intervention. A collaborative meta-analysis of individual participant data. J Am Coll Cardiol. 2011;58:1945–1954.

74. Mega JL, Close SL, Wiviott SD, Shen L, Hockett RD, Brandt JT, Walker JR, Antman EM, Macias W, Braunwald E, Sabatine MS. Cytochrome p-450 polymorphisms and response to clopidogrel. N Engl J Med. 2009;360:354–362.

75. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, Montalescot G, Ruzyllo W, Gottlieb S, Neumann F-J, Ardissino D, De Servi S, Murphy SA, Riesmeyer J, Weerakkody G, Gibson CM, Antman EM. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2007;357:2001–2015.

76. Pare G, Mehta SR, Yusuf S, Anand SS, Connolly SJ, Hirsh J, Simonsen K, Bhatt DL, Fox KAA, Eikelboom JW. Effects of CYP2C19 genotype on outcomes of clopidogrel treatment. N Engl J Med. 2010;363:1704–1714.

77. Sibbing D, Braun S, Morath T, Mehilli J, Vogt W, Schomig A, Kastrati A, von Beckerath N. Platelet reactivity after clopidogrel treatment assessed with point-of-care analysis and early drug-eluting stent thrombosis. J Am Coll Cardiol. 2009;53:849–856.

78. Wallentin L, Becker RC, Budaj A, Cannon CP, Emanuelsson H, Held C, Horrow J, Husted S, James S, Katus H, Mahaffey KW, Scirica BM, Skene A, Steg PG, Storey RF, Harrington RA, Freij A, Thorsen M. Ticagrelor versus clo-pidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057.

79. Roffi M, Patrono C, Collet J-P, Mueller C, Valgimigli M, Andreotti F, Bax JJ, Borger MA, Brotons C, Chew DP, Gen-cer B, Hasenfuss G, Kjeldsen K, Lancellotti P, Landmesser U, Mehilli J, Mukherjee D, Storey RF, Windecker S. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting wi-thout Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2016;37:267–315.

80. Montalescot G, Bolognese L, Dudek D, Goldstein P, Hamm C, Tanguay J-F, ten Berg JM, Miller DL, Costigan TM, Goedicke J, Silvain J, Angioli P, Legutko J, Niethammer M, Motovska Z, Jakubowski JA, Cayla G, Visconti LO, Vi-caut E, Widimsky P. Pretreatment with prasugrel in non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2013;369:999–1010.

81. 81. Montalescot G, Collet J-P, Ecollan P, Bolognese L, Ten Berg J, Dudek D, Hamm C, Widimsky P, Tanguay J-F, Goldstein P, Brown E, Miller DL, LeNarz L, Vicaut E. Effect of prasugrel pre-treatment strategy in patients under-going percutaneous coronary intervention for NSTEMI: the ACCOAST-PCI study. J Am Coll Cardiol. 2014;64:2563–2571.

82. Montalescot G, van ’t Hof AW, Lapostolle F, Silvain J, Lassen JF, Bolognese L, Cantor WJ, Cequier A, Chettibi M, Goodman SG, Hammett CJ, Huber K, Janzon M, Merkely B, Storey RF, Zeymer U, Stibbe O, Ecollan P, Heutz WMJM, Swahn E, Collet J-P, Willems FF, Baradat C, Licour M, Tsatsaris A, Vicaut E, Hamm CW. Prehospital tica-grelor in ST-segment elevation myocardial infarction. N Engl J Med. 2014;371:1016–1027.

83. Widimsky P, Motovska Z, Simek S, Kala P, Pudil R, Holm F, Petr R, Bilkova D, Skalicka H, Kuchynka P, Poloczek M, Miklik R, Maly M, Aschermann M. Clopidogrel pre-treatment in stable angina: for all patients > 6 h before elec-tive coronary angiography or only for angiographically selected patients a few minutes before PCI? A randomized multicentre trial PRAGUE-8. Eur Heart J. 2008;29:1495–1503.

84. Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT 3rd, Fry ETA, DeLago A, Wilmer C, Topol EJ. Early and sustained dual oral antipla-telet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA. 2002;288:2411–2420.


85. James SK, Storey RF, Khurmi NS, Husted S, Keltai M, Mahaffey KW, Maya J, Morais J, Lopes RD, Nicolau JC, Pais P, Raev D, Lopez-Sendon JL, Stevens SR, Becker RC. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coro-nary syndromes and a history of stroke or transient ischemic attack. Circulation. 2012;125:2914–2921.

86. Motovska Z, Hlinomaz O, Miklik R, Hromadka M, Varvarovsky I, Dusek J, Knot J, Jarkovsky J, Kala P, Rokyta R, Tousek F, Kramarikova P, Majtan B, Simek S, Branny M, Mrozek J, Cervinka P, Ostransky J, Widimsky P. Prasu-grel Versus Ticagrelor in Patients With Acute Myocardial Infarction Treated With Primary Percutaneous Coronary Intervention: Multicenter Randomized PRAGUE-18 Study. Circulation. 2016;134:1603–1612.

87. Bonaca MP, Wiviott SD. Prasugrel Versus Ticagrelor: Uncertainty Remains. Circulation. 2016;134:1613–1616.

88. Bonaca MP, Bhatt DL, Cohen M, Steg PG, Storey RF, Jensen EC, Magnani G, Bansilal S, Fish MP, Im K, Bengtsson O, Oude Ophuis T, Budaj A, Theroux P, Ruda M, Hamm C, Goto S, Spinar J, Nicolau JC, Kiss RG, Murphy SA, Wiviott SD, Held P, Braunwald E, Sabatine MS. Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction. N Engl J Med. 2015;372:1791–1800.

89. McDowell T-Y, Blank M, Lawrence J, Stockbridge N. Food and Drug Administration Analysis of Ticagrelor: Using Data From an Enriched Trial to Evaluate Benefit-Risk Difference in an Unstudied Population. Circulation. 2016;134:1500–1502.


ANTICOAGULANTES CLÁSICOS

Es importante recordar la cascada de la coagulación, así como el lugar donde actúan los diferentes fármacos anticoagulantes. Hay anticoagulantes de administración parenteral o de administración oral (Figura 1).

ANTICOAGULANTES

Dr. Juan Carlos SoutoDr. Fernando Arribas

Dr. Juanjo Gómez DoblasDr. Xavier García-Moll

Dr. Iñaki Lekuona

FIGURA 1. DIANA DE LOS ANTICOAGULANTES

TF/VIIa

Xa

IIa

X IX

IXa

AT

AT

AT

FondaparinuxRivaroxabánApixabánEdoxabánBetrixabán

DabigatránAZD 0837

HBPM

HNF

Va

II

VIIIa

PARENTAL INDIRECTOORAL DIRECTO

Fibrinógeno

Los AVK inhiben la síntesis hepática de varios factores de la coagulación

HBPM: heparina de bajo peso molecular; HNF: heparina no fraccionada; AT: antitrombina; AVK: antagonistas vitamina K

Fibrina

5.25.2

Adaptado de Weitz et al. 2005. Weitz et al. 2008.


Heparinas no fraccionadas

• Estructura y mecanismo de acción

La heparina es un mucopolisacárido altamente sulfatado presente en un gran número de tejidos, como pulmón, hígado e intestino. Su peso molecular varía entre 3000 y 30 000 Da, con una media de 15 000 Da, que corresponde a una cadena de, aproximadamente, 45 sacáridos.

El efecto de la heparina está mediado por su interacción con la antitrombina (AT). Las he-parinas contienen secuencias específicas de cinco sacáridos, denominadas “pentasacáridos esenciales”, que se unen a una región de la antitrombina cargada positivamente por su com-posición de residuos lisina. Al producirse esta unión, se produce un cambio conformacional en la antitrombina con la consiguiente exposición de su centro activo. De esta manera, la an-titrombina aumenta su eficacia como inhibidora de diferentes proteínas relacionadas con la coagulación. Los factores más sensibles al complejo heparina-antitrombina son el factor IIa (trombina) y el factor Xa, siendo la trombina diez veces más sensible que el factor Xa. Dicho complejo también es capaz de inhibir los factores IXa, XIa y XIIa, aunque con menor eficacia.

La unión del complejo heparina-antitrombina es reversible, por lo que la molécula de hepa-rina puede ser reutilizada varias veces.

Cabe destacar que la unión a la trombina por el complejo heparina-antitrombina precisa de una cadena de heparina con más de 18 sacáridos. Este hecho explica que las heparinas de bajo peso molecular (HBPM), al contrario que las heparinas no fraccionadas (HNF), tienen mayor preferencia para inhibir el factor Xa que la trombina.

Las HNF, mediante la inactivación indirecta de la trombina y del factor Xa, previenen la for-mación de fibrina e inhiben la activación de plaquetas inducida por trombina.

FIGURA 2. MECANISMO DE ACCIÓN

Antitrombina Sin heparinaFactor

coagulación

Formación complejo heparina - antitrombina

Factor

Heparina

coagulación

Disociación del complejo heparina - antitrombina

Factor

Heparina+

coagulación


• Farmacocinética

La administración de la HNF es vía intravenosa en infusión continua o vía subcutánea. La administración subcutánea tiene una menor biodisponibilidad, por lo que requiere una mayor dosis para conseguir el mismo efecto.

Las heparinas se unen a diferentes proteínas plasmáticas y a ciertos receptores celulares (células endoteliales y macrófagos) que disminuyen su actividad anticoagulante. Este fenó-meno explica la variabilidad de la respuesta anticoagulante al tratamiento con heparina y el fenómeno conocido como “resistencia a la heparina”, del que se hablará más adelante.

La heparina se elimina a través de dos mecanismos: uno rápido, dependiente de su unión a las células endoteliales y macrófagos, y otro más lento, básicamente renal. Con las dosis usadas para tratar el tromboembolismo venoso, la heparina se elimina básicamente por la vía rápida. A medida que se aumentan las dosis, la vía de eliminación lenta o renal cobra mayor importancia.

Por esta razón, la respuesta anticoagulante y la vida media de la heparina no se correspon-den de manera lineal con la dosis administrada cuando esta es elevada. Por ejemplo: un bolo intravenoso (iv) de 25 unidades/kg tiene una vida media de 30 minutos; un bolo iv de 100 uni-dades/kg tiene una vida media de 60 minutos y un bolo iv de 400 unidades/kg tiene una vida media de 150 minutos (Figura 3).

TABLA 1. EFECTOS ASOCIADOS A LAS HEPARINAS NO FRACCIONADAS

Efectos anticoagulantes Otros efectos

Potenciación antitrombina > inactivación trombina y factor Xa Osteopenia

Inhibición agregación plaquetar Antiangiogénesis

Interacción con células endoteliales Otros

In vitro, la heparina es capaz de unirse a las plaquetas y, en función de las condiciones expe-rimentales, inducir o inhibir la agregación plaquetar1,2. Además, la interacción de la heparina con las plaquetas y las células endoteliales puede facilitar el sangrado por mecanismos inde-pendientes de su efecto anticoagulante3.

Como otros efectos adicionales de la heparina, es preciso destacar la disminución de la proliferación del músculo liso vascular (efecto antiangiogénico) y la activación de los os-teoclastos (efecto osteopénico) (Tabla 1).


• Dosificación

La dosis inicial depende de la indicación:

- Enfermedad tromboembólica venosa (ETV). Para el tratamiento de la ETV, es preciso ini-ciar dosis altas.

En un estudio con 400 pacientes con tromboembolismo pulmonar agudo, aquellos que con-siguieron un tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) en rango terapéutico en las primeras 24 horas, tuvieron una mortalidad intrahospitalaria y en los primeros 30 días, in-ferior4 (Tabla 2).

En otro estudio, se aleatorizaron pacientes en dos grupos: uno en que se administraban dosis ajustadas al peso (bolo inicial de 80 unidades/kg seguido de infusión continua de 18 unidades/kg/hora) y, otro, en que se administraban dosis fijas (bolo inicial de 5000 unidades seguido de infusión continua de 1000 unidades/hora). En el grupo en que se ajustaron las dosis según el peso, se recibieron dosis más altas de heparina y hubo una tasa de recurren-cia de tromboembolismo venoso inferior5.

Por lo tanto, sería preferible iniciar el tratamiento con heparina ajustando la dosis al peso (p. ej. bolo inicial de 80 unidades/kg seguido de 20 unidades/kg/hora). Posteriormente, la dosis se debería modificar según los controles de TTPA (ver apartado de Monitorización).

Bajas Terapéuticas Supraterapéuticas

Dosis de heparina

Vida

med

ia p

lasm

átic

a

FIGURA 3. FARMACOCINÉTICA DE LAS HEPARINAS NO FRACCIONADAS

Adaptado y traducido de Hirsch et al. Parenteral anticoagulants: American College of Chest Physician evidence-based clinical prac-tice guidelines (8th edition). Chest. 2008; 133 (6 suppl): 141s: 159s


De todos modos, la indicación de las heparinas no fraccionadas en la ETV ha sido desplazada en favor de las heparinas de bajo peso molecular y, actualmente, solo se usan en escenarios concretos (p. ej. insuficiencia renal severa o ETV aguda en paciente con elevado riesgo de hemorragia grave en que se prefiera un tratamiento anticoagulante de vida media corta).

- Síndrome coronario agudo (SCA). La dosis necesaria de heparina para el tratamiento del SCA es inferior a aquella usada para la ETV.

El tratamiento aconsejado para el síndrome coronario agudo sin elevación del ST es un bolo de 60 unidades/kg, seguido de una infusión continua de 12 unidades/kg/hora. Se debe ajustar la dosis según el TTPA. En pacientes sometidos a intervencionismo coronario percutáneo se administra también un bolo y el resto de la infusión se controla mediante el tiempo de coagulación activado (ACT). Se recomienda un ACT de entre 250 y 350 segundos y, si se administran inhibidores de la GPIIb/IIIa (abciximab, eptifibatide o tirofibán), el ACT debe mantenerse entre 200 y 300 segundos.

En caso de pacientes con SCA con elevación del ST en que se realiza fibrinólisis, se em-plea habitualmente la heparina intravenosa antes, durante y después de la fibrinólisis.

TABLA 2. DOSIFICACIÓN Y MONITORIZACION DE HNF

TTPA (en segundos) Ajuste

Ratio TTPA<1,4 Aumentar 4 unidades/Kg/hora

Ratio TTPA 1,4 - 1,7 Aumentar 2 unidades/Kg/hora

Ratio TTPA 1,7 - 2,7 Mantener

Ratio TTPA 2,7 - 3,5 Disminuir 2 unidades/Kg/hora

Ratio TTPA>3,5 Parar infusión durante 1-2 horasDisminuir 4 unidades/Kg/hora

Ejemplo de ajuste de pauta de heparina para un rango de TTPA diana de entre 1,7 - 2,7 (el rango varía según el centro y los reactivos usados para monitorizar TTPA).

La indicación de las heparinas no fraccionadas en la ETV ha sido desplazada en favor de las heparinas de bajo peso molecular


• Monitorización

La evidencia de ajustar la dosis de heparina a un “rango terapéutico”, para mejorar la efi-cacia y la seguridad, es débil. Un estudio retrospectivo publicado en 1972 sugirió que un ratio de TTPA entre 1,5 y 2,5 se asociaba con un riesgo reducido de recurrencia de ETV6. A partir de este estudio, las guías posteriores aconsejaron este rango, que es el que se ha mantenido hasta nuestros días, pese a que no se ha comprobado en ensayos clínicos posteriores7. Ade-más, la respuesta del TTPA varía según la técnica e instrumentos usados. Se aconseja que el rango de TTPA se ajuste en cada centro según los reactivos y coagulómetros usados.

- Fenómeno de “resistencia a la heparina”. La resistencia a la heparina es aquella situación en la que el paciente requiere dosis muy elevadas de heparina para alcanzar un TTPA en rango terapéutico. Algunos mecanismos relacionados con la resistencia a la heparina son:

- el déficit de antitrombina (genético, asociado a hepatopatía, pérdida urinaria por síndro-me nefrótico, etc.)

- el aclaramiento aumentado de heparina

- el aumento en la concentración de proteínas a las que se une la heparina

- los niveles aumentados de factor VIII o de fibrinógeno8-12

- algunos fármacos, como la aprotinina o la nitroglicerina.13,14

En las situaciones en que los pacientes requieran altas dosis de heparina, se podría ajustar los niveles según su efecto anti-Xa10.

• Efectos adversos

El principal efecto adverso de la heparina, como el de cualquier tratamiento anticoagulante, es la hemorragia, por lo que se deberá tener especial precaución si se usa en pacientes con elevado riesgo hemorrágico. De todos modos, su vida media corta y la posibilidad de revertir su efecto mediante el sulfato de protamina, hacen que este fármaco pueda ser de elección en ciertas situaciones específicas (p. ej. paciente inestable que pueda requerir intervención quirúrgica urgente o alta posibilidad de hemorragia súbita y grave).

Otro efecto adverso a tener en cuenta es la trombocitopenia inducida por heparina (TIH). La heparina es capaz de unirse al factor plaquetar 4 (PF4) de la plaqueta y formar un com-plejo (Tabla 3). Este complejo puede ser reconocido por un anticuerpo tipo IgG. Al unirse el anticuerpo a este complejo, se activa la plaqueta. La plaqueta activada libera diferentes mi-


cropartículas protrombóticas que acaban induciendo generación de trombina de manera des-controlada y daño endotelial directo. Este fenómeno puede desencadenar trombosis venosa o arterial, siendo la venosa más frecuente15.

Además, las plaquetas marcadas con el anticuerpo son secuestradas por los macrófagos esplénicos, con lo que aparece una plaquetopenia. Es importante resaltar que, pese a tratar-se de un fenómeno que cursa con plaquetopenia, causa un estado protrombótico. Este efecto adverso es relativamente frecuente (cerca de un 5%)16, aunque tiene una incidencia muy varia-ble según las diferentes series recogidas. Siempre que se inicie tratamiento con HNF, se debe monitorizar periódicamente el recuento plaquetario, especialmente a partir del cuarto día. Se deberá sospechar una TIH cuando aparezca una plaquetopenia progresiva entre los días 5º y 10º de iniciar heparina, especialmente si se presenta un fenómeno tromboembólico a la vez.

Cuando se sospeche una TIH se debe suspender la heparina e iniciar tratamiento con ar-gatrobán, un inhibidor directo de la trombina y mantenerlo hasta normalización del recuento plaquetar. Esto debe realizarse aunque no se haya documentado trombosis, pues el riesgo de trombosis durante una TIH es elevado. Pese a que no está aprobado para esta indicación, el fondaparinux se puede administrar también.

TABLA 3. TROMBOCITOPENIA INDUCIDA POR HEPARINA Y OTROS EFECTOS ADVERSOS2

2 puntos 1 punto 0 puntos

Trombocitopenia (descenso recuento

plaquetar)Descenso superior a 50% Descenso entre 30 y 50% Descenso inferior al 30%

Tiempo entre exposición a heparina y aparición de

trombocitopenia

Entre 5 y 10 días o menos de 2 días si exposición a heparina en los 30 días

previos

Resto de casos Menos de 2 días, sin exposición reciente

Otras causas de plaquetopenia No Dudosa Confirmada

Trombosis Sí Posible, pendiente de confirmar No

Algoritmo de sospecha diagnóstica de TIH. Se suma el total de los puntos obtenidos en la tabla según los cuatro criterios.6-8: probabilidad alta; 4-5: probabilidad intermedia; 0-3: probabilidad baja.

Siempre que se inicie tratamiento con HNF, se debe monitorizar periódicamente el recuento plaquetario, especialmente a partir del cuarto día


Las heparinas de bajo peso molecular están contraindicadas por la similitud antigénica con la HNF y la posibilidad consiguiente de mantener o agravar la TIH.

Otro efecto adverso frecuente de la HNF es la osteoporosis. Sin embargo se trata de un efecto asociado a tratamientos prolongados, contexto en que actualmente se han dejado de usar.

Como efectos adversos infrecuentes están las reacciones de hipersensibilidad cutáneas, la alopecia o la necrosis.

Las HNF pueden causar elevación de las transaminasas sin aumento de bilirrubina. Este fenómeno no tiene relevancia clínica y dicha alteración suele ser transitoria.

• Neutralización del efecto anticoagulante

Como ya se ha comentado, la HNF se puede revertir fácilmente mediante el sulfato de pro-tamina. Cada 100 unidades de HNF se revierten con 1 mg de sulfato de protamina. Dada la vida media corta de la heparina no fraccionada, se deberá calcular una dosis de sulfato de protamina suficiente para neutralizar la dosis administrada de heparina no fraccionada en las últimas 2 horas.

La administración del sulfato de protamina debe ser en inyección lenta por el riesgo de hi-potensión y bradicardia. En dosis repetidas o en pacientes alérgicos al pescado (la protamina se obtiene del semen de salmón y de otros peces) hay posibilidad de reacciones alérgicas. En ciertos casos, se puede administrar premedicación con antihistamínicos o corticoides.

Heparinas de bajo peso molecular

• Estructura y mecanismo de acción

Las heparinas de bajo peso molecular se sintetizan a partir de la despolimerización de las heparinas no fraccionadas. Actúan potenciando el efecto de la antitrombina, aunque ejercen un efecto más específico frente al factor Xa que las HNF (Figura 4).

Tienen un peso molecular promedio de unos 4500 Da, correspondiente a unos 15 sacáridos. Su rango varía de los 2000 a los 9000 Da. En función del método usado para su síntesis, las HBPM varían en su peso molecular. Según este peso, sus propiedades son ligeramente di-ferentes, por lo que las diferentes HBPM no se consideran intercambiables entre sí (Tabla 4).

Las diferentes HBPM no se consideran intercambiables entre sí


FIGURA 4. MECANISMOS DE ACCIÓN DE HNF Y DE HBPM

TABLA 4. ESTRUCTURA Y MECANISMO DE ACCIÓN

Heparina no fraccionada

Heparina de bajo peso molecular

Factor Xa

Factor Xa

Trombina

Antitrombina

Secuencia de pentasacárido

A.

B.

Molecula Peso molecular medio (Daltons)

Relación anti Xa/antitrombina

HNF 15000 1/1

Tinzaparina 6500 2/1

Dalteparina 5700 2,5/1

Enoxaparina 4500 3/1

Nadroparina 4300 3/1

Bemiparina 3600 8/1

Adaptado de Fauci AS et al. Harrison .Principios de Medicina Interna 17 Edicón


Como hemos visto en el apartado anterior, las HNF actúan potenciando la antitrombina, consiguiendo así una inhibición indirecta de los factores Xa y trombina. Las HNF tienen un ratio de inhibición Xa/trombina de 1:1. En cambio, las HBPM, al ser de menor tamaño, tienen una capacidad reducida para unirse simultáneamente a la antitrombina y la trombina, por lo que su efecto de inhibición de la trombina es menor. Por tanto, son más selectivas para potenciar la inhibición del factor Xa. En las HBPM, la ratio de inhibición Xa/trombina oscila entre 2:1 y 8:1, siendo más específica para el factor Xa cuanto menor es el tamaño (2:1 para la tinzaparina [6500 Da], 8:1 para la bemiparina [3600 Da]).

Al tener un tamaño menor, también tienen una menor carga negativa y una menor afinidad por proteínas plasmáticas, por lo que su efecto es más predecible. Al unirse con menor afini-dad a los macrófagos y las células endoteliales, su vida media es mayor que la HNF. Además, su menor unión a las plaquetas y a su receptor PF4 explica la menor incidencia de trombope-nia inducida por heparina. Producen una activación menor de los osteoclastos que las HNF por lo que su efecto osteopénico es menos marcado.


Las HBPM tienen ciertas ventajas sobre las HNF: cuando se administran vía subcutánea, tienen una biodisponibilidad del 90% (en las HNF es de un 20% por esta vía) y su efecto anti-coagulante es más predecible. La vida media mayor (de unas 3 a 6 horas por vía subcutánea) permite que se pueda administrar con una frecuencia menor. Además, a diferencia de las HNF, la vida media es independiente de la dosis usada17,18.

El pico de su efecto anticoagulante aparece entre las 3 y las 5 horas después de su admi-nistración.

El mecanismo de eliminación a través de macrófagos y células endoteliales de las HNF no se produce en las HBPM. Por esta razón, la principal limitación de las HBPM es que su eli-minación es predominantemente renal19. En pacientes con insuficiencia renal, la vida media puede prolongarse excesivamente, por lo que requieren un ajuste cuidadoso en estos casos.

• Dosificación

• Según peso. La dosis debe ajustarse al peso, según la posología descrita para cada una de las HBPM. Se aconseja ajustar las dosis profilácticas al peso en pacientes con obesidad, ya que la posología fija definida en las fichas técnicas de algunas HBPM podría ser insuficien-te para estos pacientes.

• Según función renal. Se ha comprobado que la disminución del filtrado glomerular au-menta el riesgo de sangrado en los pacientes con HBPM. Se aconseja reducir la dosis en estos casos de manera empírica (p. ej. con filtrados glomerulares inferiores a 30ml/min


reducir enoxaparina de 1 mg/kg/12h a 1 mg/kg/24h para tratamiento de la ETV o reducir enoxaparina de 40 mg/kg/24h a 20 mg/kg/24h como dosis profiláctica). De todos modos, no hay recomendaciones específicas en cuanto a la reducción de dosis en pacientes con insuficiencia renal. Las recomendaciones aún son más dudosas en lo referente a las dosis profilácticas (Tabla 5).

Molécula TratamientoProfilaxis (dosis para pacientes

de “alto riesgo”)

Tinzaparina 175 UI/kg/24h 4500 UI/24h

Dalteparina100 UI/kg/12h o 200 UI/kg/24h

5000 UI/24h

Enoxaparina1mg/kg/12h o1,5mg/kg/24h

40mg/24h

Nadroparina85,5 UI/kg/12h o

171 UI/kg/24h3800 UI/24h

Bemiparina 115 UI/kg/24h 3500 UI/24h

TABLA 5. DOSIFICACIÓN DE LAS HEPARINA DE BAJO PESO MOLECULAR

TABLA 6. MONITORIZACIÓN DE LAS HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR

Situaciones en que se puede valorar monitorización mediante test antiXa

Insuficiencia renal (FG < 30 ml/min)

Embarazo

Pesos extremos (IMC > 30 o peso <50 kg)

Elevado riesgo tromboembólico (p. ej. válvulas cardíacas mecánicas)

Elevado riesgo hemorrágico

Recidiva tromboembólica o ausencia respuesta al tratamiento anticoagulante

• Monitorización

La monitorización de las HBPM se podría realizar mediante la determinación de su efecto antiXa, ya que, al contrario que las heparinas no fraccionadas, el TTPA apenas se ve alterado tras su administración. Sin embargo, al tener un efecto predecible, la monitorización no se-ría necesaria en todos los casos (Tabla 6).


De todos modos, hay situaciones concretas en que se aconseja el ajuste de la dosis tera-péutica mediante tests antiXa:

• Obesidad. En pacientes obesos, la relación entre volumen intravascular y el peso no es lineal, por lo que la distribución de la HBPM y el efecto anticoagulante no sería, en teoría, previsible en estos casos. En algunos estudios con pacientes con un índice de masa corpo-ral superior a 30 no hubo una mayor tasa de sangrado al ajustar por el peso20. Sin embargo, al tratarse de estudios escasos con pocos individuos, parece adecuado realizar un test an-tiXa en obesidad.

• Insuficiencia renal. Como ya se ha explicado en apartados previos, la eliminación de las HBPM es básicamente renal. En casos en que hay una insuficiencia renal severa, la vida media de las HBPM se alarga y su efecto anticoagulante es más imprevisible. Tras varias administraciones, el efecto antiXa se iría acumulando y aumentando progresivamente, in-cluso en situaciones en que se administren dosis profilácticas21,22. Además, en la mayoría de ensayos clínicos realizados con las HBPM, se excluyeron pacientes con filtrados glo-merulares (FG) inferiores a 30 ml/min. Por estas razones se aconseja ajustar la dosis según efecto antiXa en los pacientes con FG inferiores a 30 ml/min.

• Otras posibles situaciones en que podría realizarse control mediante antiXa: 1) embarazo, peso inferior a 50 kg, 2) riesgo hemorrágico basal aumentado, 3) recidiva tromboembólica, 4) ausencia de respuesta pese a correcto tratamiento o 5) válvulas cardiacas mecánicas que requieran HBPM.

No están claros los puntos de corte de los niveles antiXa. El intervalo terapéutico más usa-do estaría entre 0,6 y 1 UI/ml; sin embargo, en función de la posología de la heparina y de los diferentes estudios realizados, estos niveles son variables. Se debería realizar pasadas cuatro horas tras la administración, que es cuando se observa el pico plasmático del efecto de las HPBM.


Como en todo tratamiento anticoagulante, su principal efecto adverso es la hemorragia.

La incidencia de trombopenia inducida por heparina es tres veces menor que con la hepa-rina no fraccionada23, debido a que la interacción de la heparina con el receptor PF4 plaque-tar depende del tamaño de la cadena. De todos modos, pese a que su unión al receptor PF4 es reducida, en caso de TIH en paciente con heparina no fraccionada, no se debe iniciar HBPM por existir reactividad cruzada.


Ventajas y particularidades respecto a otros anticoagulantes

• El riesgo de osteoporosis es menor con HBPM que con la heparina, debido a su menor afinidad por los osteoclastos.

• A diferencia de los fármacos antivitamina K, carecen de efecto teratogénico, por lo que las HBPM son el anticoagulante de elección durante el embarazo. Debido a las varia-ciones del volumen de distribución del fármaco, se recomienda realizar controles antiXa trimestrales cuando las HBPM se administren en gestantes.

• Además, la ausencia de interacciones medicamentosas de las HBPM las convierte en el fármaco de elección en pacientes que requieran anticoagulación y que estén a la vez recibiendo tratamiento que interaccione intensamente con otros anticoagulantes (p. ej. quimioterapia intravenosa).

• También se postula que las HBPM poseen cierto efecto antineoplásico por inhibición del crecimiento celular a través de su efecto antiangiogénico, modulación de la respuesta inmunitaria frente al tumor, limitación de la capacidad de metástasis del mismo e inhibi-ción de mecanismos de resistencia a fármacos quimioterápicos.

• Neutralización de la acción anticoagulante

El sulfato de protamina revierte principalmente el efecto antitrombina de las HBPM y, en menor medida, su efecto antiXa. Su efecto de reversión sobre las HBPM es variable según el tamaño de la cadena, pero generalmente escaso. Cuanto menor es el tamaño de la HBPM, más específico es su efecto antiXa y responde peor al sulfato de protamina.

De todos modos, al carecer de un agente neutralizante mejor, se recomienda el uso de sulfa-to de protamina en casos de hemorragia severa si se ha administrado la HBPM en las últimas 8 horas, en una dosis de 1 mg por cada 100 unidades antiXa de HBPM, con un máximo de 50 mg. Se puede administrar una segunda dosis de 0,5 mg de sulfato de protamina por cada 100 unidades antiXa de la HBPM. (Tabla 7)


Fármacos antivitamina K

Los fármacos antivitamina K (AVK) usados en nuestro medio son acenocumarol (Sintrom®) y warfarina (Aldocumar®). Otros fármacos AVK usados fuera de nuestro medio son fenprocu-mona y fluindiona.

• Mecanismo de acción

La enzima vitamina K epóxido reductasa (VKOR) modula la carboxilación, mediante la re-ducción de la vitamina K, de los llamados factores coagulantes vitamina K dependientes: IIa (trombina), VII, IX y X. Al carboxilarse, estos factores se pueden unir a la superficie fosfolípi-dica plaquetaria y ejercer su acción procoagulante. Los fármacos antivitamina K bloquean la VKOR inhibiendo, de esta manera, la carboxilación necesaria para que dichos factores actúen plenamente.

Es necesario precisar que las proteínas inhibitorias de la coagulación C, S y Z también re-quieran esta carboxilación. Los niveles de estas proteínas, al tener una vida media más corta, descienden más acusadamente que las proteínas procoagulantes al inicio del tratamiento con los fármacos AVK. Este hecho explica el efecto procoagulante transitorio que se observa en algunos pacientes al inicio del tratamiento con los fármacos AVK.


Acenocumarol es absorbido rápidamente en el tracto gastrointestinal con una biodisponi-bilidad superior al 60%. Está compuesto por dos isómeros: R y S. El isómero R tiene una vida media de 8 a 12 horas, mientras que el S tiene una vida media de 30 minutos. Ambos circulan

MoléculaPeso molecular medio (Daltons)

Relación antiXa / antitrombina

Neutralización por protamina (%)

HNF 15000 1/1 100%

Tinzaparina 6500 2/1 85%

Dalteparina 5700 2,5/1 75%

Enoxaparina 4500 3/1 55%

Nadroparina 4300 3/1 55%

Bemiparina 3600 8/1 30%

TABLA 7. NEUTRALIZACIÓN DE LAS HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR


unidos a la albúmina y otras proteínas plasmáticas en un porcentaje superior al 98% y se acu-mulan en el hígado, donde son metabolizados por enzimas de la familia de la citocromo P450, principalmente la CYP2C9.

Warfarina se absorbe, también, rápidamente en el tracto gastrointestinal. La ingesta simul-tánea de alimentos retarda pero no disminuye su absorción. También está compuesta por un isómero R y otro S. La forma S es 5 veces más activa que la R. La vida media de warfarina es superior a la de acenocumarol: 29 horas para el isómero S, 45 horas para el isómero R.

La máxima actividad, tras administrar una dosis de acenocumarol, se obtiene a las 36 - 48 horas y con warfarina a las 72 - 96 horas. La duración de la acción de acenocumarol es de unos 2 días y de la warfarina de entre 2 y 5 días.

• Variaciones inter e intraindividuales

La respuesta a los AVK y la dosis necesaria para conseguir su efecto terapéutico es muy variable según el paciente.

La gran variabilidad interindividual está determinada parcialmente por la genética. Varias proteínas de la familia citocromo P450 están implicadas en el metabolismo de los AVK. La más importante es la CYP2C9. Algunos de sus polimorfismos (CYP2C9*2 y CYP2C9*3), que se encuentran en, alrededor, del 10% de los individuos de raza caucásica, están relacionados con la necesidad de dosis menores de AVK para alcanzar el efecto terapéutico por asociarse a un aumento de la vida media de los AVK. Algunas mutaciones en el gen que codifica para la proteína VKOR (VKORC1) se han asociado a necesidades elevadas de AVK24. De todos modos, los factores genéticos explican solo un 40% de la variabilidad interindividual de la dosis necesaria para que los AVK alcancen su efecto terapéutico.

Además, un mismo paciente puede precisar temporalmente una dosis diferente de AVK para alcanzar el mismo efecto. La causa más frecuente son las interacciones medicamen-tosas, bien por alteración de la absorción o aclaramiento metabólico de los AVK o bien por su influencia sobre la absorción de la vitamina K exógena. Como algunos ejemplos están ri-fampicina, potente inductora enzimática que inhibe el efecto de los AVK, o metronidazol, que lo potencia. Se han descrito más de 200 fármacos con potencial interacción con los AVK. Sin embargo, la concordancia entre los fármacos que, según diferentes compendios, pueden inte-raccionar con los AVK y las interacciones reales, es baja. Esto se debe a que muchas de estas interacciones teóricas se basan en reportes de casos aislados y no están bien documentadas.

La respuesta a los AVK y la dosis necesaria para conseguir su efecto terapéutico es muy variable según el paciente


En una revisión reciente de tres compendios farmacológicos, entre fármacos, alimentos y su-plementos dietéticos, se contabilizaron un total de 648 compuestos que podían interaccionar con warfarina, de los cuales solo 50 eran comunes en los tres compendios.25

Los suplementos alimentarios y los productos de herboristería son otra razón para la inestabilidad de los controles de los AVK que, al no ser reconocidos como ‘fármacos’ por los pacientes, si no se les interroga a propósito, pueden ser obviados. Al contener dosis no estan-darizadas y variables de sus diferentes componentes, la interacción de estos productos con los AVK puede llegar a ser muy errática y dificultar el ajuste de dosis.

Otra causa para que el mismo paciente precise dosis diferentes de AVK es el aporte exóge-no de vitamina K. La modificación del hábito dietético hacia una dieta con mayor proporción de vegetales de hoja verde aporta más vitamina K y, por tanto, puede incrementar las dosis necesarias de AVK. Un ejemplo es el té verde, que contiene dosis muy elevadas de vitamina K. De todos modos, no se recomiendan restricciones dietéticas específicas en los pacientes que toman AVK, exceptuando los productos de herboristería, suplementos dietéticos reforzados con vitamina K y alcohol ingerido en cantidades elevadas.

Es preciso tener en cuenta que las reducciones de ingesta por hiporexia aumentan el efecto de los AVK, así como las diarreas prolongadas o los vómitos.

La insuficiencia hepática, con su déficit asociado de síntesis de factores de coagulación y la malabsorción de grasas, pueden aumentar el efecto de los AVK.

Los estados hipermetabólicos causados por alteraciones hormonales (p. ej. hipertiroidis-mo) o por procesos infecciosos, aumentan el consumo de los factores de coagulación, con el consiguiente aumento del efecto de los AVK.

El tabaco es un inductor enzimático que disminuye el efecto de los AVK. Se ha observado que los fumadores que dejan de fumar necesitan menos dosis de AVK26.

La descompensación de una insuficiencia cardíaca aumenta el efecto de los AVK, debido a los cambios metabólicos de los AVK secundarios a la congestión hepática.

La insuficiencia renal severa se asocia a una actividad reducida de la CYP2C9, causando una disminución del aclaramiento de los AVK y un aumento de su efecto.

Los requerimientos de dosis de AVK se reducen con la edad debido a la disminución de la síntesis de los factores de la coagulación.

Cabe añadir que un 20-25% de los pacientes no consigue una dosis estable de fármacos AVK a pesar de no hallarse ninguna de las alteraciones descritas.


• Dosificación

Los AVK son fármacos de inicio lento. Además, la extrema variabilidad interindividual va a hacer que se deban realizar controles muy frecuentes al inicio para encontrar la dosis que un paciente concreto necesita. A pesar de que el genotipo de CYP2C9, de VKORC1, la edad y la superficie corporal son determinantes en el efecto de los AVK, el conocimiento de estos factores no permite predecir la dosis.

Se aconseja que los ajustes de la fase de inicio se realicen en centros especializados en tera-pia anticoagulante. La primera determinación se deberá realizar tras tres o cuatro dosis y deberá seguirse con varias determinaciones semanales hasta obtener dosis estables y óptimas de trata-miento. Es aconsejable que en situaciones de elevado riesgo tromboembólico, durante el inicio se administre concomitantemente heparina de bajo peso molecular o heparina no fraccionada.

• Monitorización

Los AVK deben alterar la coagulación en la medida justa para evitar el fenómeno tromboem-bólico sin inducir la hemorragia espontánea.

El método más comunmente usado para monitorizar el efecto de los AVK es el tiempo de protrombina. El tiempo de protrombina se alarga cuando se reducen tres de los cuatro facto-res de la coagulación vitamina K dependientes (trombina, VII y X). El tiempo de protrombina se realiza añadiendo calcio y tromboplastina a plasma citratado. Cada tromboplastina varía en su respuesta al efecto de los AVK por lo que, un mismo efecto con diferentes tromboplastinas, da como resultado diferentes tiempos de protrombina. Por esta razón, es preciso tener en cuenta la sensibilidad del efecto a los AVK de la tromboplastina usada. El tiempo de protrombina se debe ajustar según el Índice de Sensibilidad Internacional (ISI), propio de cada tromboplastina.

La monitorización de los fármacos AVK mediante el tiempo de protrombina no está estanda-rizado cuando se expresa en segundos.

Un 20-25% de los pacientes no consigue una dosis estable de fármacos AVK a pesar de no hallarse ninguna de las alteraciones descritas

La primera determinación para el cálculo de la dosis de AVK se deberá realizar tras tres o cuatro dosis y deberá seguirse con varias determinaciones semanales hasta obtener dosis estables y óptimas de tratamiento


Un método de calibración publicado en el 198327 es el que se utiliza actualmente para con-vertir el tiempo de protrombina de un laboratorio concreto en una medida estandarizada; es la llamada INR (del inglés, International Normalized Ratio). Esta INR se calcula mediante la siguiente fórmula:

INR = (tiempo de protrombina del paciente / media de tiempo de protrombina de sujeto sano)ISI

Existe una relación importante entre INR y el riesgo de complicación:

• Para la mayor parte de las indicaciones, el punto inferior está en el 2, por debajo del cual el riesgo tromboembólico es elevado.

• El punto superior es 3, por encima del cual el riesgo hemorrágico aumenta, especialmente a partir de 5.

Es importante recalcar que, generalmente, el riesgo absoluto de trombosis o hemorragia tras una determinación puntual de INR fuera de rango es bajo.

En el inicio de tratamiento, en situaciones de elevado riesgo tromboembólico, hasta que la INR esté estabilizada por encima de 2, se aconseja administrar concomitantemente heparina de bajo peso molecular o heparina no fraccionada.

Una vez se ha encontrado la dosis que requiere el paciente para mantener su INR dentro del mar-gen terapéutico (entre 2 y 3 para la mayoría de indicaciones), se debe mantener al paciente dentro de este margen el mayor tiempo posible. A mayor porcentaje de tiempo en rango terapéutico, habrá un riesgo menor de complicaciones. En pacientes con controles de INR estables, se puede realizar un control de INR cada 3 a 5 semanas. En el caso de pacientes con INR inestables o que se encuentren en situaciones que puedan inestabilizarlo (ingreso hospitalario, inicio de fármacos que puedan interferir, gastroenteritis, etc.) se deberá aumentar la frecuencia de dichos controles.

Aunque son varios modelos clínicos los que existen para monitorizar el efecto de los AVK (control en ambulatorio, por médico especializado, por ordenador, etc.), el que ha demostrado una mayor eficacia en mejorar el porcentaje de tiempo en rango terapéutico y en disminuir las complicaciones es el autocontrol por parte del propio paciente.28

En el inicio de tratamiento, en situaciones de elevado riesgo tromboembólico, hasta que la INR esté estabilizada por encima de 2, se aconseja administrar concomitantemente heparina de bajo peso molecular o heparina no fraccionada



El principal efecto adverso de los fármacos AVK es el sangrado. Cuando este ocurre, inde-pendientemente de la INR del paciente en el momento de la hemorragia, es imprescindible considerar la posibilidad de lesiones anatómicas subyacentes. En general, los fármacos an-ticoagulantes exacerban hemorragias preexistentes, aunque sean microscópicas, y en muy escasas situaciones las provocan de manera espontánea. En pacientes con sangrado gas-trointestinal que estén siendo tratados con fármacos AVK se aconseja realizar un estudio endoscópico aunque esta hemorragia suceda con INR supraterapéuticas.

Aunque infrecuentes, también pueden verse complicaciones trombóticas agudas causadas por los AVK, debido al descenso de las proteínas anticoagulantes C y S, de vida media más corta que los factores procoagulantes vitamina K dependientes (Tabla 8).

La necrosis cutánea sucede en este contexto, sobre todo en pacientes con déficits previos de proteína C o S, aunque también se puede ver fuera de este escenario. Esta necrosis se debe a la trombosis de vénulas y capilares subcutáneos que sucede normalmente en los primeros días (del tercer al octavo) del tratamiento con los fármacos AVK.

Los fármacos AVK también intervienen en la carboxilación de proteínas implicadas en el cre-cimiento óseo. Además, también cruzan la placenta, llegando a concentraciones plasmáticas fetales similares a las maternas. Por esta razón, los AVK pueden causar anormalidades óseas fetales al administrarse en mujeres embarazadas. Durante el embarazo, en el primer trimestre, pueden inducir sobre el feto hipoplasia nasal y anormalidades epifisarias entre un 14,6 y un 46,3%. También se han documentado anormalidades en el desarrollo del sistema nervioso central29,30. El riesgo hemorrágico durante el parto también aumenta con los AVK, tanto sobre la madre como sobre el neonato (riesgo de hemorragia intracraneal). Es por estas razones que se desaconseja el uso de fármacos AVK durante el embarazo, especialmente en el primer trimes-tre y el último mes de embarazo. Es aconsejable que las mujeres embarazadas sean tratadas con HBPM, ya que no atraviesan la barrera placentaria y no se asocian a malformaciones.

Efectos adversos diferentes a la hemorragia

Complicaciones trombóticas (necrosis cutánea)

Teratogenia ósea y del SNC (evitar en embarazo, especialmente primer trimestre y último mes)

Otros: reacciones hipersensibilidad, diarreas en intolerantes a lactosa, calcificación vascular (teórica)

TABLA 8. COMPLICACIONES TROMBÓTICAS AGUDAS POR AVK


Durante la lactancia se pueden administrar acenocumarol o warfarina, ya que no pasan a la leche materna.

Los fármacos AVK pueden también inducir la calcificación vascular. Pero este efecto en los humanos es teórico y está basado en reportes de casos31.

• Neutralización de la acción anticoagulante

Procedimientos quirúrgicos

FECHA PAUTA

Día -3 Suspender acenocumarol

Día - HBPM/24 h sc

Día - HBPM profiláctica 24 h sc

Día 0

Día del procedimiento • HBPM profiláctica 24 h sc si no hay

incidencia• Acenocumarol según pauta

Día +1 HBPM/24 h sc Acenocumarol según pauta



A partir de día +4 seguir con Acenocumarol, según pauta habitual

FECHA PAUTA

Día -5 Suspender warfarina

Día -4 Nada

Día -3 HBPM/24 h sc

Día -2 HBPM/24 h sc

Día -1 HBPM profiláctica 24 h sc

Día 0Día del procedimiento • HBPM profiláctica 24 h sc• Warfarina según pauta hoja adjunta

Día +1 HBPM/24 h sc Warfarina según pauta hoja adjunta




A partir de día +5 seguir con Warfarina según hoja adjunta

TABLA 9. PAUTAS PERIQUIRÚRGICAS

Algunos procedimientos cruentos menores pueden ser realizados sin necesidad de revertir el efecto del AVK (p. ej. extracciones dentarias). En este tipo de procedimientos, se aconseja tener un control de INR reciente en que el efecto no sea supraterapéutico (INR inferior a 3 para poder realizarlo).

Sin embargo, en procedimientos cruentos programados de mayor riesgo hemorrágico, se aconseja la retirada previa del AVK. En caso de acenocumarol, se aconseja retirarlo 3 días an-tes. Warfarina, por su vida media mayor, debe ser retirada unos 5 días antes del procedimien-to. Se aconseja mantener HBPM a dosis profilácticas, intermedias o terapéuticas (en función de riesgo tromboembólico) entre la retirada del AVK y el procedimiento, administrando el día anterior al mismo HBPM a dosis profilácticas en todos los casos.


El reinicio del AVK deberá hacerse cuando la hemostasia esté asegurada, cosa que depen-derá del procedimiento realizado y de las complicaciones hemorrágicas que hayan sucedido durante el mismo. Se aconseja solapar el reinicio del AVK con la HBPM hasta que el AVK inicie su efecto terapéutico (3-4 días para acenocumarol, 4-5 días para warfarina).

El efecto de los AVK puede revertirse con un aporte de vitamina K1 (fitonadiona), que no debe sobrepasar los 10 mg. Se puede usar para procedimientos quirúrgicos “urgentes” que puedan esperar 24 horas. La reversión del efecto del AVK sucederá normalmente entre las 6 y las 24 horas tras su administración. Se aconseja una INR inferior a 1,5 para poder realizar intervenciones de elevado riesgo hemorrágico.

Hemorragia

En todos los casos de hemorragia, deberá tenerse en cuenta que la reversión del efecto de los AVK comportará cierto riesgo tromboembólico, siendo mayor éste cuanto más potente sea el método de neutralización usado. Por esa razón, es preciso ajustar las medidas menciona-das a la gravedad de la hemorragia y al riesgo tromboembólico basal del paciente.

En caso de hemorragias leves, se puede valorar aplicar tratamiento local sin retirar el tra-tamiento con AVK.

En caso de hemorragias moderadas y severas, se debe suspender el antivitamina K y usar vitamina K1 para revertir el efecto del AVK, aparte de aplicar las medidas pertinentes (compresión local, abordaje quirúrgico, endoscopia, procedimiento angiográfico, etc.). La vía intravenosa no aumenta la velocidad de reversión cuando la vitamina K1 se administra a dosis bajas, por lo que en hemorragias moderadas en que no sea precisa la canalización de una vía de acceso venoso, la administración de vitamina K1 oral puede ser preferible.

Cuando la hemorragia sea grave y de riesgo vital, el efecto tardío de la vitamina K1 hace de esta medida insuficiente, por lo que también deberán administrarse factores de coagula-ción por otros métodos más rápidos.

El uso de plasma fresco no se aconseja por su inefectividad en estos casos, pues se pre-cisaría administrar la mitad de la volemia del paciente para aportar los factores necesarios en un paciente tratado con AVK con hemorragia grave.

La forma más eficaz y rápida de aportar dichos factores sería mediante la administración de complejo protrombínico, que contiene factor II, IX y X (con factor VII a dosis bajas o altas según su formulación). La dosis recomendada dependerá de la INR, y será de entre 15 y 50 UI por kilogramo de peso del paciente. El factor VII recombinante es una alternativa que se puede usar en caso de no disponer de concentrado de complejo protrombínico o de refrac-tariedad del sangrado a este. Este tema se ampliará en otro capítulo.


NUEVOS ANTICOAGULANTES

Panorama actual de la anticoagulación

La anticoagulación es la base del tratamiento para la prevención del ictus, en pacientes con fibrilación auricular (FA). La anticoagulación oral con antivitaminas K, warfarina en la mayoría de los países o acenocumarol en nuestro país, se ha utilizado durante décadas pero todos conocemos que tienen un número importantes de limitaciones como son la variabili-dad en la respuesta a la dosis, el estrecho margen terapéutico, los frecuentes y complejos ajustes que dan lugar a niveles inadecuados de anticoagulación, bien por exceso, con el consiguiente peligro de hemorragias o bien por defecto con el consiguiente peligro de trom-bosis y embolias.

Es de sobra conocido el incremento del riesgo de hemorragias mayores, en especial las he-morragias intracraneales, en pacientes añosos en los que la fibrilación auricular no valvular (FANV) es más prevalente. Además los AVK presentan numerosas interacciones con alimentos y fármacos. El comienzo de acción es lento, es necesaria la monitorización y la discontinuación del tratamiento es frecuente1-3. Alcanzar el INR óptimo, generalmente entre 2-3 con la dosis óptima, es a menudo difícil, sobre todo al comienzo de la anticoagulación, como lo demuestra el tiempo que se suele necesitar en práctica clínica para alcanzar niveles terapéuticos previos a la cardioversión eléctrica que se puede demorar entre 2 y 3 meses. Por otra parte, existen di-versos genotipos que pueden dificultar el alcanzar los niveles terapéuticos como el gen CYP2C94 que codifica uno de los principales enzimas que intervienen en el metabolismo de la warfarina. Algunas variantes de alelos de CYP2C9, cuya prevalencia se estima entre un 10-20%, están aso-ciadas a una reducción de la actividad del enzima y a un menor aclaramiento.

Algunos pacientes portadores de, al menos, una copia de estos alelos, como CYP2C9*2 y CYP2C9*3, tienen el metabolismo reducido y por tanto obtienen mayores concentraciones re-quiriendo dosis diarias menores que pacientes que son homocigóticos para el tipo CYP2C9*1.

El gen VKORC1 codifica el enzima epóxido reductasa de la vitamina K. Los pacientes porta-dores del polimorfismo 1639G>A son más sensibles a la warfarina y requieren menores dosis.

Conocidas estas variantes, se han realizado diferentes estudios farmacogenéticos para co-nocer la utilidad del genotipado a la hora de decidir la dosis inicial de AVK que han mostrado poca utilidad y solo una mejoría marginal frente a la dosificación estándar5-7.

Cada día hay más pacientes anticoagulados para la prevención del ictus en la FANV pero todavía se observa que un porcentaje importante de pacientes que deberían estar anticoa-gulados y no lo están por el temor, tanto de médicos como de pacientes, al posible riesgo de hemorragia.8


Después de décadas de utilización de AVK se han desarrollado diferentes anticoagulantes orales que actúan sobre el factor II (trombina) (dabigatrán) o sobre el factor Xa (rivaroxabán, apixabán, betrixabán y edoxabán). El proceso de la coagulación es un proceso de amplificación en cascada en el cual una molécula de factor Xa genera unas 1000 moléculas de trombina9.

El panorama de la anticoagulación ha cambiado con la aparición de estos nuevos anticoagu-lantes que tienen muchas ventajas pero también algunos inconvenientes en la prevención del ictus relacionado con la FANV y para la prevención o el tratamiento de la ETV.

Las guías de práctica clínica más recientes como la de la Sociedad Europea de Cardio-logía o la Canadiense de 2012 se decantan por preferir estos nuevos anticoagulantes orales (NACO) sobre la warfarina en pacientes con FANV con riesgo de tromboembolismo10,11.

Las guías de FA de la American Heart Association (AHA)/ American College of Cardiology (ACC)/

Heart Rhythm Society (HRS) recomiendan que en pacientes con FANV e ictus previo / accidente cerebrovascular isquémico transitorio (AIT) o una puntuación de riesgo CHA2DS2-VASc de 2 re-comiendan tratamiento anticoagulante oral con warfarina INR (2-3), dabigatrán, rivaroxabán o apixabán. En pacientes que no pueden mantener un INR estable cuando son tratados con war-farina recomiendan pasar a uno de los NACO citados12. Además señalan a estos, como alterna-tiva a la warfarina en pacientes candidatos sin afectación severa de la función renal13.

Para pacientes con ETV, las guías del American College of Chest Physicians (ACCP) reco-miendan comenzar el tratamiento con heparina por vía parenteral o fondaparinux asociado a warfarina, dabigatrán o rivaroxabán14.

En 2014, se ha publicado un metaanálisis15 de los cuatro estudios pivotales de fase III rea-lizados con NACO en FANV para la prevención del ictus isquémico con un número de 71 683 pacientes. Los NACO redujeron el riesgo relativo de ictus o embolismo sistémico (ES) en un 19%. La hemorragia mayor en un 14% y la hemorragia intracraneal en un 52% comparado con warfarina.

Los NACO ofrecen algunas ventajas que son importantes frente a los AVK como son el co-mienzo de acción más rápido, menores interacciones con alimentos y fármacos y el efecto anticoagulante más predecible que evita tener que realizar continuos controles como en el caso de los AVK.

Presentamos una tabla donde se muestran las principales diferencias farmacológicas de los nuevos anticoagulantes orales, así como la comparación de sus características farmacológi-cas. (Tabla 10)


Parámetro Dabigatrán Rivaroxabán Apixabán Edoxabán

Diana Trombina Factor Xa Factor Xa Factor Xa

Biodisponibilidad oral 6,5% 80–100%* ~50% 62%

Fijación a proteínas plasmáticas 34–35% 92–95% 87% 40–59%

Dosis (en prevención del ictus en FA)

Fija, dos veces día Fija, una vez al día Fija, dos veces día Fija, una vez al día

Profármaco Sí No No No

Vida media (h) 12–14 5–9 (jóvenes sanos)11–13 (ancianos) 8–13 10–14

Tmax (h) ~6 2–4 1–3 1–2

Monitorización rutinaria de la coagulación No No No No

Eliminación renal 80% 33% inalterado ~25% 35%

Interacciones potenciales con fármacos

Rifampicina, quinidina,

amiodarona, inhibidores

potentes gp-P

Inhibidores potentes del

CYP3A4 y gp-P†,inductores poten-

tes del CYP3A4


CYP3A4†


CYP3A4 y gp-P

TABLA 10. COMPARACIÓN DE LAS CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS DE LOS NUEVOS NACO

*15-20 mg deben tomarse con alimentos† *CYP, isoenzimas del citocromo P450;gp-P, glicoproteína P. Inhibidores potentes del CYP3A4 y de la gp-P incluyen antimicóticos azólicos (p. ej., ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol) e inhibidores de la proteasa del VIH, como el ritonavir.


Inhibidores directos de la trombina

La anticoagulación a largo plazo está indicada en el tratamiento de diversas entidades, como son la prevención de eventos tromboembólicos en pacientes con fibrilación auricular no val-vular o en la prevención secundaria de fenómenos tromboembólicos venosos.1,2

Tal y como se ha descrito en capítulos anteriores, durante más de 60 años los fármacos antagonistas de la vitamina K han sido el tratamiento de elección en estos contextos. Sin embargo, a pesar de su innegable utilidad, los AVK presentan una serie de características que limitan su eficacia.1 En primer lugar, presentan un inicio y fin de acción lento, lo que a menudo prolonga la estancia hospitalaria y aumenta los costes asociados. En segundo lu-gar, presentan una marcada variabilidad dosis-efecto y un rango terapéutico muy estrecho. Como consecuencia, requieren una monitorización estricta y un continuo ajuste de la pauta de administración. Las frecuentes interacciones alimentarias suponen una dificultad añadida a este manejo. Así, diversos estudios han demostrado que un alto porcentaje de pacientes con FA no valvular tratados con AVK presentan niveles de anticoagulación fuera de rango durante una importante proporción del tiempo.3,4 Esto se traduce en un mayor riesgo tanto de fenóme-nos hemorrágicos como tromboembólicos.

Todas estas limitaciones han llevado al desarrollo de nuevos agentes anticoagulantes ora-les, que actúan inhibiendo factores específicos de la coagulación como la trombina o el factor X activado.5-7

• Dabigatrán

En el proceso de desarrollo de nuevos agentes anticoagulantes, el primer fármaco en ver la luz fue el inhibidor directo de la trombina ximelagatrán. Se llevaron a cabo varios ensayos clínicos aleatorizados en fase III para evaluar la eficacia de una dosis fija y, sin necesidad de monitorización en la prevención del ictus en pacientes con FA, y también como tratamiento de la trombosis venosa profunda. El fármaco fue aprobado en 2003 gracias a los resultados de estos estudios, pero tuvo que ser retirado del mercado en 2006 debido a su hepatotoxicidad.8

Dos años más tarde, dabigatrán etexilato fue autorizado bajo el nombre de Pradaxa®.


La trombina es la enzima que media el último paso en la formación del trombo, a través de la conversión del fibrinógeno en fibrina (Figura 5).


Los inhibidores directos de la trombina pueden ejercer su acción mediante su unión a dicha molécula en tres sitios distintos:7

• Sitio activo o catalítico.

• Exositio 1. Garantiza la adecuada orientación de los enlaces peptídicos en el sitio activo, actúa de muelle para sustratos como la fibrina.

• Exositio 2. Lugar de unión de los inhibidores indirectos de la trombina, como las heparinas.

Dabigatrán se une al sitio activo de la molécula de trombina, lo que le permite actuar no solo sobre la trombina libre, sino también sobre la que ya se ha unido a la fibrina.9 De esta manera, dabigatrán actúa: en primer lugar inhibiendo la conversión de fibrinógeno a fibrina y en segundo, al unirse a la trombina ya unida a fibrina, evitando la expansión del trombo desencadenada por ésta.10,11

Vía intrínseca Vía extrínseca

Vía común

XIIa

VIIaXIa

IXa

VIIIa

Va

Protrombina (II)

Fibrinógeno (I)

Trombina (IIa) Dabigatrán

Fibrina (Ia)

Xa

FIGURA 5. LUGAR DE ACCIÓN DE DABIGATRÁN

El esquema muestra los pasos de las vías intrínseca y extrínseca de la coagulación y la vía final común. Dabigatrán actúa uniéndose a la trombina (factor II activado) y por tanto inhibiendo la conversión de fibrinógeno en fibrina.


Dabigatrán es un potente inhibidor directo de la trombina.

No presenta absorción vía oral. Con vistas a permitir la administración del fármaco por esta vía, se desarrolló, de manera específica, su profármaco, dabigatrán etexilato.12 Este es una molécula de bajo peso que carece de efecto farmacológico hasta que es metabolizada.13,14 Una vez administrado, dabigatrán etexilato es absorbido rápidamente en el intestino e hidrolizado por esterasas a su forma activa, dabigatrán. Esta conversión tiene lugar, principalmente, en el hígado pero también en el intestino y a nivel plasmático. Una vez absorbido, su biodispo-nibilidad es relativamente baja (6,5%), lo que explica que se necesiten dosis relativamente altas para alcanzar las concentraciones plasmáticas deseadas.15 El bajo grado de unión a proteínas plasmáticas permite que, tanto estas concentraciones plasmáticas como su efecto anticoagulante (puesto que es dosis-dependiente), sean predecibles.16

El pico de acción tiene lugar a los 30-120 minutos, mientras que el estado estacionario (para las dosis administradas habitualmente) se alcanza a los tres días.17

La vida media de dabigatrán es de 12-14 horas tras la administración de varias dosis. Su vía de eliminación es principalmente renal (80%), mientras que tan solo un pequeño porcen-taje es excretado por vía biliar.18 Por esta razón, tanto las concentraciones plasmáticas como la vida media del fármaco pueden verse aumentadas en pacientes con disfunción renal.19

En cuanto a las interacciones medicamentosas, hay que destacar que dabigatrán etexilato es un sustrato de la glicoproteína-P (gp-P). Por tanto, aquellos fármacos que inhiban de ma-nera potente la glicoproteína-P (verapamilo, amiodarona, quinidina, ketoconazol) pueden aumentar sus niveles plasmáticos, mientras que los inductores potentes de esta proteína (rifampicina) pueden disminuirlos.20

La absorción de dabigatrán no se ve disminuida por la comida.

Propiedades farmacológicas

Las principales propiedades farmacológicas de dabigatrán se muestran comparadas con las de warfarina en la Tabla 11.

Dabigatrán etexilato es absorbido rápidamente en el intestino e hidrolizado por esterasas a su forma activa, dabigatrán


Efecto anticoagulante

Dabigatrán inhibe de forma rápida y selectiva la trombina e inhibe la agregación plaquetaria inducida por ella. Dabigatrán prolonga, de un modo dosis-dependiente, el tiempo de trombo-plastina parcial activada, el tiempo de trombina (TT) y el tiempo de coagulación con ecarina (TE). De esta manera, la prolongación máxima de estos tiempos coincide con el pico plasmá-tico, que tiene lugar a las dos horas de su administración. Por otra parte, dabigatrán apenas interfiere, a concentraciones habituales, sobre el tiempo de protrombina (TP) o el INR.17,21

De todos ellos, el más sensible en la práctica clínica en cuanto a su prolongación por el efecto de dabigatrán (y el recomendado para detectar su actividad) es el TTPA. El test de tiempo de trombina diluido (Hemoclot®), calibrado específicamente para dabigatrán, es el más preciso a la hora de monitorizar el efecto de es te fármaco. Sin embargo, su uso no está extendido y únicamente está disponible en algunos laboratorios, habitualmente con fines ex-perimentales.22

Propiedades Warfarina Dabigatrán

Mecanismo de acciónReducción en la síntesis de

protrombina y otros factoresInhibición directa de la

trombina

Administración Oral Oral

PosologíaVariable para alcanzar el

rango deseadoFija

Inicio de acción (h) 36-72 0,5-2

Vida media (h) 20-60 12-14

Duración del efecto 48-96 24

Vía eliminación Renal Renal

Efecto predecible No Sí

Monitorización Necesaria No requiere

Ajuste de dosis Necesario frecuentemente No suele requerir

Interacción con alimentos Sí No

TABLA 11. COMPARATIVA DE LAS PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE WARFARINA Y DABIGATRÁN


Uso clínico

1. Prevención primaria de episodios tromboembólicos venosos en pacientes sometidos a cirugías programadas de reemplazo total de cadera o de rodilla

Tras los resultados del estudio de fase II BISTRO, en el que dabigatrán etexilato demostró ser eficaz en la prevención de fenómenos tromboembólicos venosos, se llevaron a cabo varios estudio en fase III en distintos contextos.23

La primera de sus indicaciones se basó en los resultados del estudio RE-MODEL, un en-sayo clínico aleatorizado y doble ciego, diseñado para comparar la eficacia del tratamiento con dos dosis distintas de dabigatrán (150 o 220 mg, una vez al día) o 40 mg de enoxaparina en la prevención de fenómenos tromboembólicos venosos después de una cirugía progra-mada de reemplazo total de rodilla. Se incluyeron 2076 pacientes en 105 centros distintos. La primera dosis de enoxaparina se administró la noche antes de la cirugía, mientras que la primera de dabigatrán tuvo lugar de 1 a 4 horas tras la cirugía. El tratamiento se prolongó durante al menos 6-10 días. Como variable principal del estudio, se comparó la incidencia de un compuesto de eventos tromboembólicos [trombosis venosa profunda (TVP) o trom-boembolia pulmonar (TEP)] y muerte por cualquier causa. El estudio mostró la ausencia de diferencias estadísticamente significativas en la incidencia de la variable principal en los grupos de tratamiento con dabigatrán 150 mg (40,5% vs. 37,7%; p= 0,017 para no inferiori-dad) ó 220 mg (36,4% vs. 37,7%; p <0,001 para no inferioridad). Tampoco hubo diferencias significativas en la tasa de sangrado mayor (1,5% vs. 1,3% vs. 1,3%).24

El estudio RE-NOVATE comparó la incidencia de la misma variable principal, pero en este caso en el contexto de la cirugía programada de reemplazo total de cadera. Se evaluaron las mismas dosis de dabigatrán y enoxaparina, con la misma pauta de administración que en el estudio RE-MODEL. Los resultados mostraron la no inferioridad tanto de dabigatrán 150 mg (8,6% vs. 6,7%; p <0,001) como 220 mg (6,0% vs. 6,7%; p <0,001) frente a enoxapari-na para el compuesto de eventos tromboembólicos o muerte por cualquier causa. No hubo diferencias entre los tres grupos en cuanto a la incidencia de sangrados mayores.25

Finalmente, el estudio RE-NOVATE II comparó únicamente la dosis de 220 mg de dabigatrán frente a 40 mg de enoxaparina en un contexto similar al estudio RE-NOVATE, pero prolon-gando el periodo de administración hasta los 28-35 días. Los resultados fueron congruentes con los objetivados en los estudios previos, con una incidencia de eventos tromboembólicos o muerte de cualquier causa similar en el grupo de dabigatrán 220 mg y enoxaparina (7,7% vs. 8,8%; p <0,001 para no inferioridad) y sin diferencias estadísticamente significativas en-tre ambos grupos en cuanto a la incidencia de sangrados mayores.26


2. Tratamiento y prevención de las recurrencias de la TVP y de TEP

La evidencia para esta aprobación proviene de los resultados de dos estudios en los que se comparó el tratamiento con 150 mg de dabigatrán cada 12 horas frente a warfarina, en pacientes con un evento tromboembólico venoso agudo. En ambos estudios, tras el trata-miento inicial con heparina de bajo peso molecular o no fraccionada, se mantuvo la anti-coagulación durante 6 meses. La variable principal en ambos estudios fue un compuesto de eventos tromboembólicos o de muerte relacionada.

En el primero de ellos, el estudio RE-COVER, se incluyeron 2564 pacientes en 228 centros de 29 países. El estudio mostró una incidencia similar para la variable principal en el grupo de dabigatrán respecto al de warfarina (2,4% vs. 2,1%; p <0.001 para no inferioridad) du-rante los seis meses de seguimiento. No se encontraron diferencias en la tasa de sangrado mayor (1,6% vs. 1,9%).27

Posteriormente, con el objetivo de confirmar estos resultados en la terapia de mantenimien-to, se llevó a cabo el estudio RE-COVER II, que incluyó a pacientes similares al RE-COVER y en el que se valoró la misma dosis de dabigatrán frente a warfarina. Sus resultados son superponibles a los previos, con una incidencia de eventos tromboembólicos o muerte rela-cionada similar en el grupo de dabigatrán respecto al de warfarina (2,3% vs 2,3%; P <0.001 para no inferioridad). De manera similar a lo descrito en el estudio RE-COVER, dabigatrán se relacionó con una tasa de sangrado mayor inferior a warfarina, sin alcanzar la significación estadística (1,2% vs 1,7%).28 Un análisis agrupado de ambos estudios refuerza la hipótesis de que dabigatrán mantiene la misma eficacia que warfarina, con menor riesgo de sangrado, independientemente del evento que justifica su indicación, ya sea embolia de pulmón (con o sin trombosis venosa profunda) o trombosis venosa profunda sintomática aislada.29

Los estudios RE-MEDY y RE-SONATE evaluaron la eficacia de dabigatrán en la prevención a largo plazo de la recurrencia de fenómenos tromboembólicos. En el primero de ellos, dabigatrán presentó una eficacia similar a warfarina, con un menor riesgo de sangrado. El estudio RE-SONATE demostró una mayor eficacia de dabigatrán frente a placebo en la prevención de fenómenos tromboembólicos, a expensas de una mayor tasa de sangrado.30

3 Prevención del ictus y embolia sistémica en pacientes adultos con FA no valvular, que presenten al menos un factor de riesgo, como:31

- Ictus o accidente isquémico transitorio (AIT) previo.

- Edad mayor o igual a 75 años.

- Insuficiencia cardiaca (Clase NYHA igual o mayor a II).

- Diabetes mellitus.

- Hipertensión arterial.


En el estudio PETRO, un ensayo clínico controlado y aleatorizado en fase II diseñado para identificar una dosis segura de dabigatrán etexilato en 502 pacientes con FA permanente, se compararon dosis de 50, 150 y 300 mg de dabigatrán etexilato administradas cada 12 horas en monoterapia o asociado a 81 ó 325 mg de ácido acetilsalicílico (AAS). Las variables clínicas estudiadas fueron la incidencia de sangrados mayores y de eventos tromboembóli-cos. Respecto a los eventos tromboembólicos, únicamente se observaron en el grupo de 50 mg de dabigatrán. Por su parte, los sangrados mayores solo tuvieron lugar en el grupo de 300 mg de dabigatrán en asociación con AAS.32

Con estos resultados, y con el objetivo de demostrar la no inferioridad frente a warfarina en la prevención del ictus y la embolia sistémica en pacientes con FA no valvular, se diseñó el estudio RE-LY, un ensayo clínico multicéntrico, prospectivo y aleatorizado, en fase III. En este estudio, 18 113 pacientes con FA no valvular y al menos un factor de riesgo para ictus fueron reclutados en 951 centros de 44 países. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir warfarina (INR entre 2 y 3), 110 ó 150 mg de dabigatrán bid. La mitad de los pacientes inclui-dos en el estudio no habían recibido tratamiento anticoagulante previamente. En el brazo de control en tratamiento con warfarina, el INR se mantuvo dentro del rango deseado, el 64% del tiempo, un valor similar al observado en otros estudios.

La variable principal del estudio fue un compuesto de ictus o embolia sistémica, mientras que la variable principal de seguridad fue la incidencia de sangrados mayores. Otras variables secundarias fueron la incidencia de infarto agudo de miocardio (IAM), fenómenos tromboem-bólicos pulmonares, AIT u hospitalización. La mediana de seguimiento fue de dos años.

Dentro de los resultados, el grupo de dabigatrán 150 mg presentó una reducción en la in-cidencia de ictus o embolia sistémica, comparado con warfarina (1,11%/año vs. 1,71%/año; RR =0,65; IC 95%: 0,52-0,81; p <0,001; para superioridad). La incidencia de muerte de causa cardiovascular también fue menor en el grupo de dabigatrán 150 mg (RR= 0,85; IC 95%: 0,72-0,99). No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la incidencia de la variable principal al comparar dabigatrán 110 mg y warfarina (1,54%/año vs. 1,71%/año; RR=0,90; IC 95%: 0,74-1,10; p <0,001 para no inferioridad y p= 0,30 para superioridad).

La incidencia de sangrados mayores fue menor en el grupo de dabigatrán 110 mg, com-parado con el grupo de warfarina (2,87%/año vs. 3,57%/año; RR=0,80; IC 95%=0,70-0,93; p=0,003). Al comparar dabigatrán 150 mg y warfarina no hubo diferencias en la tasa de sangrados mayores (3,32%/año vs. 3,57%/año; RR=0,93; IC 95%: 0,81-1,07; p= 0,31). Tanto el grupo de dabigatrán 110 mg (0,23%/año vs. 0,76%/año RR=0,30; IC 95%: 0,19-0,45) como el de dabigatrán 150 mg (0,32%/año vs. 0,76%/año; RR=0,41; IC 95%: 0,28-0,60) demostra-ron una reducción en la incidencia de hemorragias intracraneales, comparado con el grupo de warfarina. Sin embargo, el grupo de dabigatrán 150 mg presentó una mayor inciden-cia de sangrados gastrointestinales, comparado tanto con warfarina (1,56%/año vs. 1,07%/


año; RR=1,48; IC 95%: 1,18-1,85) como con dabigatrán 110 mg (1,56%/año vs. 1,15%/año; RR=1,36; IC 95%: 1,09-1,70). El riesgo de sangrado resultó mayor en el subgrupo de pacien-tes bajo tratamiento con AAS y dabigatrán, comparado con dabigatrán en monoterapia, si bien dicho aumento también fue observado en aquellos pacientes tratados concomitante-mente con AAS y warfarina. De similar manera, la presencia de disfunción renal aumentó el riesgo de sangrado en los tres grupos de tratamiento.

Tanto el grupo de dabigatrán 150 mg (0,82%/año vs. 0,64%/año; RR=1,29; IC 95%: 0,96-1,75) como el de dabigatrán 110 mg (0,81%/año vs. 0,64%/año; RR=1,27; IC 95%: 0,94-1,71) mos-traron una mayor incidencia de infarto agudo de miocardio respecto al grupo de warfarina, si bien las causas de estas diferencias no han sido claramente determinadas, puesto que no había diferencias reseñables en las características basales de cada grupo.

Conclusiones

• El estudio RE-LY demostró que el tratamiento con dabigatrán 150 mg cada 12 horas produce una reducción del riesgo de ictus y embolia sistémica, con una incidencia de sangrado mayor similar al de warfarina. Por otra parte, el tratamiento con 110 mg cada 12 horas de dabigatrán etexilato se asocia a una menor tasa de sangrado mayor, manteniendo una incidencia similar de ictus o embolia sistémica que warfarina.33,34

• Estos hallazgos fueron consistentes e independientes de la calidad del control del INR en cada centro. Asimismo, el beneficio se mantuvo en el subgrupo de pacientes con ictus o AIT previo34.

• En cuanto a la incidencia de toxicidad hepática, no se identificó ningún caso en ninguno de los grupos.

Posteriormente, se han publicado varios estudios coste-eficacia favorables al tratamiento de primera línea con dabigatrán etexilato en pacientes seleccionados con FANV.36,37

En base a estos datos, el tratamiento con dabigatrán etexilato para la prevención de ictus y embolia sistémica en pacientes con FANV y, al menos, un factor de riesgo para ictus, fue autorizado por la FDA en octubre de 2010 y por la European Medicines Agency (EMA) en agosto de 2011. Según las últimas guías de práctica clínica, el tratamiento anticoagulante con dabigatrán está indicado como primera línea en este contexto (junto con los AVK y los inhibidores directos del factor Xa edoxabán, apixabán y rivaroxabán) en pacientes con una puntuación en la escala CHA2DS2-VASc ≥2 (Clase I, Nivel de evidencia A) ó =1 (Clase IIA, Ni-vel de evidencia A).37

(Ver bibliografía comentada)


El concepto de FA no valvular requiere matización, ya que en este estudio RE-LY se ex-plicita que se excluyeron como valvulares los pacientes portadores de prótesis valvular o valvulopatía hemodinámicamente significativa. En otros documentos se define ese criterio con mayor precisión y los que quedan excluidos son los pacientes con prótesis valvulares, estenosis mitral hemodinámicamente significativa y aquellos casos que pudieran requerir intervención durante el seguimiento. Todos los demás pacientes valvulares, un 21,8% del total incluido, han sido analizados por separado manteniendo dabigatrán el mismo efecto beneficioso que en el grupo general.39 De hecho, esta indicación ha quedado recogida en la actualización de las guías de Sociedad Europea de Cardiología en que se excluyen de la indicación de dabigatrán como tratamiento anticoagulante profiláctico en presencia de FA únicamente las válvulas mecánicas y la estenosis mitral moderada-severa.40

El estudio RELY-ABLE es un estudio de continuación del estudio RE-LY. Fueron incluidos todos aquellos pacientes asignados a alguno de los grupos de tratamiento con dabigatrán en el estudio RE-LY, siempre y cuando no hubieran suspendido el tratamiento de manera permanente tras la última visita de dicho estudio. Cada paciente siguió recibiendo la dosis a la que se la había aleatorizado durante el estudio RE-LY durante otros 28 meses tras la finalización del mismo.

Al compararla con la del estudio RE-LY, la población del estudio RELY-ABLE incluía una mayor proporción de pacientes varones y con FA paroxística. Asimismo, los pacientes que habían presentado un evento mayor durante el estudio RE-LY fueron incluidos en menor medida en el estudio RELY-ABLE que aquellos que no lo habían presentado.

Durante los 28 meses de seguimiento, la tasa anual de ictus o embolia sistémica fue similar en el grupo de dabigatrán 110 mg y dabigatrán 150 mg (1,60% vs. 1,46%; RR=0,91; IC 95%: 0,69-1,20). Tampoco hubo diferencias entre ambos grupos en cuanto a la tasa anual de IAM (0,72% y 0,69%, respectivamente), que fue inferior a la objetivada en el estudio RE-LY.

Respecto a la tasa de sangrados mayores, el grupo de dabigatrán 150 mg presentó una ma-yor incidencia (3,74%/año vs. 2,99%/año; RR=1,26; IC 95%: 1,04-1,53). No hubo diferencias en la incidencia de sangrado gastrointestinal o la tasa de mortalidad entre ambos grupos.

Por tanto, el estudio RELY-ABLE mostró una tasa similar de ictus o embolia sistémica con ambas dosis de dabigatrán, pero una incidencia superior de sangrado mayor con la dosis de 150 mg. Es de destacar que la tasa de ictus o embolia sistémica aumentó en este estu-dio respecto a la mostrada en el estudio RE-LY, sobre todo en el grupo asignado a la dosis mayor. Estos hallazgos han sido atribuidos a una mayor edad de los pacientes y al hecho de que en el estudio RELY-ABLE no se realizara una adjudicación de los eventos adversos.41


4. Prevención de eventos tromboembólicos en pacientes con FA y revascularización coro-naria percutánea con implante de stent (ver bibliografía comentada)

El uso concomitante de anticoagulantes y doble terapia antiagregante se asocia a un nivel elevado de complicaciones hemorrágicas. Ya en el estudio WOEST se comprobó que la as-pirina podía ser suspendida sin comprometer la eficacia antitrombótica, reduciendo signi-ficativamente la tasa de complicaciones hemorrágicas.42

En el estudio RE-DUAL PCI se incluyeron 2.725 pacientes, con fibrilación auricular, que hubieran sido tratados con un stent, siendo aleatorizados a dabigatrán 110 o 150 bid o warfarina (INR 2-3).43 La incidencia del objetivo primario – hemorragias - fue del 15,4% en el grupo de 110 mgr, com-parado con el 26,9% en el de triple terapia (p<0.001 para no inferioridad y para superioridad). La del grupo de 150 mgr fue del 20,2% frente al 25,7% en el grupo correspondiente de triple terapia (p<0.001 para no inferioridad). De esta manera concluyen los autores que en esta situación clíni-ca de implante de stent en pacientes con fibrilación auricular la estrategia de doble terapia con dabigatrán, a ambas dosis, más un inhibidor P2Y12 se asocia a una incidencia de sangrado menor que la triple terapia convencional y no es diferente en lo que respecta a eventos tromboembólicos.

Como limitación conceptual para la aplicación clínica de estos resultados, en el momento actual, los estudios que favorecen la doble terapia, retirando aspirina, carecen de la potencia cada uno para valorar eficacia, mezclan síndrome coronario agudo y crónico, y se aprecia una tendencia a más fenómenos tromboembólicos en las dosis bajas de los dos anticoagulantes directos publi-cados, incluyendo dabigatrán. Por ello se sigue recomendando la triple terapia en los primeros meses (antivitamina K o anticoagulante directo), especialmente en casos en que predomina el riesgo tromboembólico, reduciéndose este tiempo en los de mayor riesgo hemorrágico, incluso dando la doble terapia desde el principio en los de muy alto riesgo hemorrágico.44

Estudios de dabigatrán en otras situaciones

El uso de dabigatrán ha sido estudiado en otros contextos relacionados con FA:

• Prevención de eventos tromboembólicos en pacientes con FA tratados con cardioversión eléctrica.

Los datos extraídos de cardioversiones realizadas durante el estudio RE-LY, así como los derivados de metaanálisis (en los que se valoró la eficacia de dabigatrán junto a la de otros NACO) sugieren un perfil de eficacia y seguridad similar del tratamiento anticoagulante con dabigatrán frente a warfarina, junto con una reducción en los tiempos hasta la realización de la cardioversión en el grupo de dabigatrán, debido al rápido efecto y la estabilidad de los niveles plasmáticos.45,46 En las últimas guías de práctica clínica para el tratamiento de la FA de la Sociedad Canadiense Cardiovascular, se recomienda el tratamiento con un NACO frente a warfarina en el contexto de la cardioversión electiva (CVE).47


• Prevención de fenómenos tromboembólicos en pacientes portadores de prótesis mecáni-cas en posición aórtica o mitral.

El estudio RE-ALIGN comparó el tratamiento con 150, 220 ó 300 mg de dabigatrán cada 12 horas frente a la anticoagulación con warfarina en dichos pacientes. El estudio tuvo que ser suspendido de manera prematura, debido a un exceso de eventos tromboembólicos y de san-grado en los grupos de tratamiento con dabigatrán.48

• Prevención de fenómenos tromboembólicos en la fase aguda tras recambio valvular mitral o aórtico con prótesis biológicas.

Los datos provienen de un pequeño estudio exploratorio en que 27 pacientes se aleatorizan a dabigatrán o warfarina, siendo el objetivo primario la aparición de trombos en eco transesofágico a los 90 días y los secundarios la aparición de “humo”, trombosis valvular o eventos tromboem-bólicos. Los datos muestran un comportamiento similar de ambos tratamientos.49 En absoluto sirven para sentar una indicación, pero abren la posibilidad de un estudio de mayor potencia.

• Estrategia de anticoagulación en las intervenciones percutáneas de ablación de fibrilación auricular. (Ver bibliografía comentada)

El creciente uso del tratamiento anticoagulante y de las intervenciones percutáneas en el en-torno cardiológico ha obligado a replantear los protocolos de actuación. Se han abandonado las terapias “puente” con heparina en los pacientes anticoagulados crónicamente por vía oral y se ha sustituido por el mantenimiento de la pauta anticoagulación.50, 51 La ablación de fibrilación auricular, creciente en número de indicaciones, se considera una intervención de alto riesgo - de hemorragia y de tromboembolia - en la que se ha valorado la estrategia de no interrumpir el tratamiento anticoagulante oral: dabigatrán frente a warfarina. El estudio RE-CIRCUIT com-prueba que la estrategia de uso de dabigatrán es comparable a la de warfarina.52

• Prevención de eventos cardiovasculares en pacientes con marcadores de daño miocárdico tras una cirugía no cardiaca. (Ver bibliografía comentada)

Los datos provienen del estudio MANAGE, un estudio a gran escala en que se aleatorizan a Dabigatrán 110 bid y a placebo los pacientes que han sido sometidos a una cirugía no car-diaca, con un perfil de riesgo vascular y elevación de marcadores de daño miocárdico (tropo-nina).53 El objetivo primario de eficacia fue la incidencia de eventos cardiovasculares con un objetivo de seguridad de sangrado crítico.

En un seguimiento en que destaca un abandono de tratamiento por encima del 40% se evi-denció una reducción significativa de eventos en el grupo de tratamiento con dabigatrán sin un incremento en los sangrados. También quedan tipificados los subgrupos de pacientes en que el beneficio es más claro.


Sin sentar una indicación sistemática llama la atención sobre un grupo de pacientes poco conocido, planteando la necesidad de detectarlos activamente, y señala el efecto positivo del tratamiento con dabigatrán.

Posología

En base a los estudios comentados, las dosis aprobadas por la EMA en cada una de las in-dicaciones previamente descritas se resumen en la Tabla 12.30

Paciente RTC/RTRa TVP/TEPc FA

General 110 mg/12 horas 150 mg/12 h 150 mg/12 horas

>80 años 75 mg/12 horasb 110 mg/12 h 110 mg/12 horas

Tratamiento con verapamilo

75 mg/12 horas 110 mg/12 h 110 mg/12 horas

Alto riesgo de sangrado - 110 mg/12 horas 110 mg/12 horas

Aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min

75 mg/12 horasValorar 110 mg

/12 horasValorar 110 mg

/12 horas

Aclaramiento de creatinina <30 ml/min

No indicado No indicado No indicado

< 18 años No indicado No indicado No indicado

RTC/RTR: Reemplazo total de cadera o reemplazo total de rodilla. TVP/TEP: Trombosis venosa profunda, fenómenos tromboembólicos pulmonares. a El tratamiento se iniciará a las 1-4 horas del fin de la cirugía, administrando la mitad de la dosis diaria. b Se reducirá la dosis a 75 mg/12 horas también en pacientes entre 75 y 80 años. c Se iniciará el tratamiento con dabigatrán tras al menos cinco días de tratamiento con un anticoagulante parenteral.

TABLA 12. DOSIS DE DABIGATRÁN ETEXILATO EN FUNCIÓN DE LA INDICACIÓN TERAPÉUTICA

Aspectos relacionados con la seguridad

Toxicidad hepática

Esta fue una de las principales preocupaciones durante las fases iniciales del desarrollo del fármaco, puesto que la incidencia de hepatotoxicidad motivó la suspensión de su precursor, el ximelagatrán.8 Sin embargo, su incidencia en ambos grupos de tratamiento con dabigatrán fue del 0% en el estudio RE-LY; en el estudio RELY-ABLE únicamente un 0,09% de los pa-cientes presentó una alteración patológica del perfil hepático.


Infarto agudo de miocardio

Los resultados del estudio RE-LY mostraron un aumento en la incidencia de IAM en los pa-cientes tratados con dabigatrán en comparación con los tratados con warfarina.34 Posterior-mente, un subanálisis de dicho estudio mostró una tendencia no significativa hacia una mayor incidencia de IAM o síndrome coronario agudo en los grupos tratados con dabigatrán 150 mg (RR=1,27; p=0,012) y dabigatrán 110 mg (RR=1,29; p=0,09) frente al grupo de warfarina. En este subanálisis se comparó también la incidencia de un compuesto de eventos isquémicos miocárdicos (IAM, angina inestable, parada cardiorrespiratoria o muerte de causa cardioló-gica), sin encontrar diferencias entre los tres grupos. Finalmente, al valorar un compuesto de eventos isquémicos aún más amplio (en el que se añadió el desarrollo de ictus o embolia sistémica a las variables previas) el grupo de dabigatrán 110 mg mostró una tendencia hacia una menor incidencia (RR=0,93; p=0,24) respecto al brazo de tratamiento con warfarina. Esta diferencia sí alcanzó la significación al comparar el grupo de dabigatrán 150 mg con el de warfarina (RR=0,88; p= 0,03).45,54

Este riesgo de presentar un IAM bajo tratamiento anticoagulante ha sido ratificado en varios metaanálisis y debe tenerse en cuenta a la hora de valorar el riesgo-beneficio de su uso.55,56

Insuficiencia renal

Dabigatrán es eliminado, principalmente, vía renal. Por este motivo, puesto que en pacientes con insuficiencia renal la vida media del fármaco puede prolongarse significativamente, se re-comienda monitorizar la función renal antes de iniciar tratamiento con dabigatrán, así como periódicamente tras su inicio. En Europa, el uso de dabigatrán está contraindicado en pacientes con un aclaramiento de creatinina menor de 30 ml/min. En el resto de pacientes, no se reco-mienda el ajuste de dosis, si bien en aquellos con un aclaramiento entre 30-50 ml/min y un riesgo de sangrado alto (HAS-BLED ≥3) se debe valorar reducirla a 110 mg cada 12 horas.31,38.

Uso concomitante con antiagregantes

Desde el inicio del uso clínico los resultados del estudio PETRO, los del RE-LY y el RE-DEEM han demostrado un aumento dosis-dependiente del riesgo de sangrado mayor y sangra-do gastrointestinal en los pacientes tratados concomitantemente con dabigatrán y AAS o clopidogrel.32,57,58 El estudio RE-DUAL PCI aporta información sobre el uso en doble terapia con clopidogrel, y menos con ticagrelor, ya que sólo el 12% de los pacientes en ese brazo lo recibieron. Aunque la doble terapia emerge como una posibilidad frente a la triple terapia con


antivitamina K esencialmente por seguridad frente a sangrados, se mantiene la recomenda-ción clásica en los pacientes de mayor riesgo tromboembólico.44, 59

Reversión de la anticoagulación

• Manejo periprocedimientos invasivos o quirúrgicos.

Se debe considerar la suspensión de dabigatrán antes de la realización de un procedi-miento invasivo o quirúrgico. El periodo de suspensión varía en función, principalmente, del aclaramiento renal que presente el paciente y del riesgo de sangrado que presente la intervención.31,60 Se resumen las recomendaciones para su suspensión en la Tabla 13.

Se recomienda la reintroducción del tratamiento una vez que se logre una adecuada he-mostasia tras el procedimiento.6,32,60

En 2012, un subanálisis del estudio RE-LY comparó la tasa de sangrados periprocedimien-to en los pacientes de ambas dosis de dabigatrán respecto a warfarina. El protocolo del estudio contemplaba la suspensión de dabigatrán de una manera similar a la descrita en la Tabla 13, aumentando 24-48 horas dichos tiempos en caso de alto riesgo de sangrado. Se consideró como periodo perioperatorio el comprendido entre los 7 días antes del pro-cedimiento y los 30 después del mismo. La variable principal de estudio fue la incidencia de sangrado mayor. Durante un seguimiento medio de dos años, en 4591 pacientes se sus-pendió la anticoagulación de manera temporal con motivo de un procedimiento quirúrgico o invasivo. Las características basales de estos pacientes fueron similares en los tres grupos de tratamiento. Se realizó tratamiento puente con heparina de bajo peso molecular o hepa-rina sódica en el 15,3% de los pacientes del grupo de dabigatrán 110 mg, el 17% del grupo de dabigatrán 150 mg y el 28,5% del grupo tratado con warfarina (p <0,001).

Aclaramiento de creatinina

Bajo riesgo hemorrágico Alto riesgo hemorrágico

≥ 80 ml/min 24 horas antes 48 horas antes

50 - 80 ml/min 36 horas antes 72 horas antes

30 - 50 ml/min 48 horas antes 96 horas antes

TABLA 13. RECOMENDACIONES PARA LA SUSPENSIÓN DE DABIGATRÁN ANTES DE UN PROCEDIMIENTO INVASIVO O QUIRÚRGICO


No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la incidencia de sangrado mayor en ninguno de los tres grupos. Tampoco hubo diferencias en la incidencia del resto de variables de sangrado, ni en la tasa de ictus o fenómenos tromboembólicos. Sin embargo, el estudio sí mostró un mayor porcentaje de pacientes en los que la intervención pudo llevarse a cabo dentro de las primeras 48 horas tras la retirada de la anticoagulación en los grupos tratados con dabigatrán respecto al tratado con warfarina (46% vs. 46% vs 11%, respectivamente; p <0,001).

Dicho estudio concluyó que la tasa de sangrados mayores periprocedimiento es similar en pacientes tratados con dabigatrán, respecto a los tratados con warfarina. Además, debido a su vida media más corta, el tratamiento con dabigatrán permitió realizar la intervención dentro de las primeras 48 horas en un porcentaje mayor que warfarina.61

Por otra parte, en el contexto concreto de procedimientos de ablación con acceso a aurícula izquierda, inicialmente se describió un mayor riesgo tanto de sangrado como de fenómenos tromboembólicos en los pacientes tratados con dabigatrán respecto a aquellos anticoagu-lados con warfarina.62 Metaanálisis más recientes parecen desmentir esos resultados.63,64

• Actitud ante las hemorrágias.

Si bien la vida media corta de dabigatrán permite realizar únicamente tratamiento de so-porte, se ha planteado repetidamente la conveniencia de disponer de un antídoto espe-cífico para el manejo de algunos casos de sangrado.10 El desarrollo de idarucizumab, un anticuerpo monoclonal específico con alta afinidad que se une a la molécula de dabigatrán libre y a la ya unida a trombina, desplazándola, viene a aliviar esta carencia. El efecto de esta molécula se ha analizado en una cohorte prospectiva de pacientes65,66 que bajo efecto de dabigatrán presentaban sangrado incontrolable con riesgo vital o precisaban una cirugía que no podía demorarse 8 horas. Como resultado directo es de destacar que al cabo de 4 horas de la administración de idarucizumab la reversión del efecto era del 100% con una traducción clínica de hemostasia peri-quirúrgica interpretada como normal en el 93% de los casos y una interrupción de sangrado en los que era evidenciable en un tiempo medio de 2,5 horas. Al tratarse de un grupo de alto riesgo la mortalidad y los eventos adversos son numerosos. Hay que mencionar que se produjeron cuatro reacciones de hipersensibilidad, de ellas tres atribuibles a Idarucizumab.

La actuación ante hemorragias en pacientes tratados con ACOD se trata en detalle en el capítulo 5.4.


Inhibidores del factor Xa

• Rivaroxabán

Rivaroxabán es un nuevo anticoagulante de administración oral que ha mostrado alta efi-cacia y seguridad en la prevención de la enfermedad tromboembólica venosa en pacientes intervenidos de artroplastia total de cadera o rodilla1,2 y en la prevención de ictus y embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular.3

Su acción anticoagulante se lleva a cabo a través de la inhibición directa del factor Xa, tanto en su forma libre como en la unida al coágulo. Su perfil farmacocinético y farmacodinámico es muy favorable y las características esenciales del fármaco se exponen a continuación, así como su desarrollo clínico.

Agentes Recomendación

AVK Dabigatrán Suspender el AVK e iniciar dabigatrán una vez el INR sea <2.

Dabigatrán AVKIniciar el AVK dos días antes de suspender dabigatrán. En caso de que el paciente presente un aclaramiento de creatinina entre 30-50 ml/min, iniciarlo tres días antes.

AC parenterales Dabigatrán

Suspender el tratamiento parenteral y administrar la primera dosis de dabigatrán 0-2 horas antes de la siguiente dosis prevista. En caso de tratamiento continuo, administrar la primera dosis al interrumpir la perfusión.

Dabigatrán AC parenteralesSuspender tratamiento parenteral y administrar la primera dosis del anticoagulante parenteral a las 12 horas.

NACO DabigatránSuspender el NACO e iniciar dabigatrán en el momento de la siguiente dosis prevista.

Dabigatrán NACOSuspender dabigatrán e iniciar el NACO en el momento de la siguiente dosis prevista.

TABLA 14. RECOMENDACIONES EN EL PASO DE UN AGENTE ANTICOAGULANTE A OTRO

AVK: Antagonistas de la vitamina K; AC: Anticoagulantes; NACO: Nuevos anticoagulantes orales.

Cambio de tratamiento anticoagulante

Deben tenerse en cuenta una serie de directrices a la hora de modificar el tratamiento anti-coagulante, pasando de un agente a otro. Las principales recomendaciones se recogen en la Tabla 14.31


Farmacocinética y farmacodinámica

Rivaroxabán es una pequeña molécula, no peptídica, que se une de forma selectiva y compe-titiva al sitio activo del FXa. Rivaroxabán inhibe el FXa libre y también el integrado en el com-plejo protrombinasa presente en la membrana celular, así como el incluido en el trombo. La inhibición por parte de rivaroxabán permite la generación de pequeñas trazas de trombina mejorando así su perfil de seguridad. En estudios preclínicos, rivaroxabán ha demostrado una inhibición de FXa de forma dependiente de la dosis junto con una prolongación tanto del tiempo de protrombina como del tiempo de tromboplastina parcial activada in vitro e in vivo; sin embargo, ni el TP ni el TTPA son útiles para monitorizar su acción, ya que los tiempos van a depender del reactivo que se utilice. No tiene efecto sobre la agregación plaquetaria inducida por colágeno, ADP o trombina. En modelos animales, rivaroxabán inhibe de forma efectiva la formación del trombo sin afectar al tiempo de sangría.4,5

Rivaroxabán es rápidamente absorbido y presenta una biodisponibilidad del 60-80% tras su administración oral.6 Un análisis farmacocinético poblacional del rivaroxabán, muestra que la absorción oral es rápida, con un tiempo máximo (tmáx) de 2-4 h.

En estado estacionario, y administrado junto con la comida, el tmáx se retrasa a 2,5-3 h. En comparación con la cinética en ayunas, al tomarlo con la comida se produce un incremento en la concentración máxima (Cmáx) y en el área bajo la curva (AUC) cercano al 30%, mientras el tmáx se retrasa significativamente (de 2,75 h en ayunas hasta 4 h con alimentos), si bien tam-bién se observa una reducción en la variabilidad farmacocinética. Además, estas diferencias farmacocinéticas se trasladan a los valores farmacodinámicos; la administración en ayunas reduce ligeramente el valor máximo del tiempo de protrombina y la máxima inhibición de la actividad del factor Xa. Estos datos han conducido a que rivaroxabán se administre junto con la comida en todos los ensayos clínicos.7 La administración de ranitidina o antiácidos no afecta significativamente a su absorción en sujetos sanos.8

Rivaroxabán se excreta mediante un proceso dual, vía renal (66%) y biliar (28%). Un 36% del fármaco se excreta de forma inalterada por la orina; otra vía de eliminación incluye el metabo-lismo hepático vía citocromo P450-A423. En sujetos jóvenes, rivaroxabán presenta una semivida de eliminación de unas 9 h, que puede incrementarse hasta 12 h en pacientes ancianos, en pa-cientes con insuficiencia renal y posquirúrgicos.

El aclaramiento plasmático de rivaroxabán se correlaciona con el aclaramiento de crea-tinina (ClCr). El AUC del fármaco se incrementa en un 44, un 52 y un 64% en pacientes con insuficiencia renal leve (ClCr, 30-49 ml/min), moderada (30-49 ml/min) o grave (< 30 ml/min) en comparación con el grupo control de pacientes con función renal normal.9 Esta elevación en el AUC también se traslada al efecto farmacodinámico: la actividad anti-Xa, el TP y el TPPA se incrementan de forma muy significativa.


Los estudios demuestran que el sexo y el peso corporal no influyen significativamente en las propiedades farmacológicas de rivaroxabán, de ahí que se recomienden dosis fijas diarias en una amplia serie de pacientes: edad (18-94 años), sexo, peso corporal (37-173 kg), insufi-ciencia renal leve a moderada e insuficiencia hepática leve. En cualquier caso, debe tenerse presente que se ha excluido a los pacientes con insuficiencia renal y hepática grave de los ensayos clínicos disponibles.

Rivaroxabán no muestra interacciones farmacológicas relevantes con antiinflamatorios no esteroideos (AINE) o digoxina, y aunque se encontraron efectos aditivos con enoxaparina en la actividad anti-Xa (del 48 y el 43% comparado con rivaroxabán y enoxaparina solos, res-pectivamente) y del TP (incremento del 38% comparado con enoxaparina) no fueron relevan-tes desde el punto de vista clínico. Estos hallazgos indican que rivaroxabán y enoxaparina pueden administrarse concomitantemente o en terapia secuencial.

Rivaroxabán prolonga el tiempo de hemorragia cuando se administra conjuntamente con áci-do acetilsalicílico o clopidogrel, si bien la relevancia de esta interacción es escasa por no afectar a la agregación plaquetaria. Dada la elevada unión a proteínas plasmáticas (90%) de rivaroxa-bán, es posible que se produzcan interacciones. Rivaroxabán es metabolizado por el CYP3A4 y es un sustrato de la proteína transportadora gp-P (glicoproteína P-I). En consecuencia, aquellos fármacos que inhiban o induzcan de manera significativa a ambos, el CYP3A4 y la P-gp, pueden presentar interacciones relevantes con el rivaroxabán y, por lo tanto, su uso concomitante no se recomienda. Así, por ejemplo, no se recomienda el uso de rivaroxabán en pacientes que reci-ban tratamiento sistémico concomitante con antimicóticos azólicos (ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol) o con inhibidores de la proteasa del VIH, ya que son inhibidores potentes del CYP3A4 y de la gp-P. Los inductores del CYP3A4, como la rifampicina, la fenitoína, la carbamacepina o el fenobarbital, pueden causar una disminución en la concentración plas-mática de rivaroxabán, por lo que deben administrarse con precaución.10

Un aspecto que fue controvertido con la llegada de los nuevos anticoagulantes era la au-sencia de un antídoto. Aunque la vitamina K no cumple de forma estricta las características de un antídoto, se ha utilizado como una desventaja de los nuevos tratamientos la ausencia de antídoto. Sin embargo, en concreto para los anti factor Xa como rivaroxabán se dispone de andexanet alfa, un antídoto universal para este conjunto de anticoagulantes que actúan inhi-biendo a dicho factor. En el estudio ANNEXA-R, 41 voluntarios sanos recibieron rivaroxabán 20 mg una vez al día durante cuatro días hasta el equilibrio. A continuación, se aleatorizaron en proporción 2:1 a recibir, a Cmáx, andexanet alfa en bolo IV de 800 mg (n=27) o placebo (n=14). Los resultados mostraron que, para el criterio de valoración principal, andexanet alfa redujo la actividad del anti-factor Xa de rivaroxabán desde el valor basal hasta el mínimo en >90%, una diferencia altamente significativa (p<0,0001). En el estudio, andexanet alfa fue bien tolerado. No se produjeron acontecimientos adversos graves ni intensos, no hubo episodios trombóticos y


no se observaron anticuerpos contra el factor X o Xa. Aunque son necesarios estudios de mayor tamaño en la población con fibrilación auricular, son datos prometedores que harán olvidar esta posible limitación de los anticoagulantes directos.

En 2018 Andexanet ha sido aprobado por la FDA para su uso en pacientes en tratamiento con rivaroxabán y apixabán cuando es necesario revertir el efecto anticoagulante por un sangrado que compromete la vida del paciente. En Europa está pendiente de aprobación

Uso clínico

El programa de desarrollo clínico de rivaroxabán abarca todas las áreas que afectan al trom-boembolismo venoso y arterial. No solo no ha finalizado, sino que actualmente el programa sigue siendo muy activo, lo que sin duda aportará información muy relevante acerca del ma-nejo de este fármaco en diferentes situaciones clínicas.

1. Profilaxis de la enfermedad tromboembólica.

Los resultados del programa RECORD permitieron la aprobación de la indicación de riva-roxabán para la prevención del tromboembolismo venoso en pacientes adultos sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla. En la Tabla 15 se recogen las poblaciones estudiadas y los resultados principales de los estudios RECORD.11-14

Estudio Población Resultados principales

RECORD1

Pacientes a los que se va a realizar artroplastia total de cadera de manera programada

En comparación con 40 mg od de enoxaparina sc comenzando la tarde anterior a la cirugía, el tratamiento con rivaroxabán 10 mg od, comenzando tras la cirugía, redujo el riesgo de TVP, EP no fatal o muerte por cualquier causa, a los 36 días de seguimiento, con un riesgo similar de sangrados mayores

RECORD2

Pacientes a los que se va a realizar artroplastia total de cadera de manera programada

En comparación con 40 mg od enoxaparina sc, rivaroxabán 10 mg od redujo el riesgo de TVP, EP no fatal y muerte por cualquier causa hasta el día 30-42 tras la cirugía, sin aumentar el riesgo de sangrado

RECORD3

Pacientes a los que se va a realizar artroplastia total de rodilla de manera programada

En comparación con 40 mg od de enoxaparina sc, rivaroxabán 10 mg od redujo el riesgo de TVP, EP no fatal y muerte por cualquier causa, con un riesgo similar de sangrados mayores

RECORD4

Pacientes a los que se va a realizar artroplastia total de rodilla de manera programada

En comparación con 30 mg bid de enoxaparina sc, rivaroxabán 10 mg od redujo el riesgo de TVP, EP no fatal o muerte por cualquier causa, con un riesgo similar de sangrados

TABLA 15. ENSAYOS CLÍNICOS EN FASE III EN PREVENCIÓN DEL TROMBOEMBOLISMO VENOSO EN PACIENTES ADULTOS SOMETIDOS A CIRUGÍA ELECTIVA DE REEMPLAZO DE CADERA O RODILLA


Para todos los objetivos primarios y secundarios de eficacia considerados, tanto en cirugías de cadera como de rodilla, rivaroxabán en dosis de 10 mg diarios por vía oral fue superior a las HBPM y no se presentaron diferencias estadísticamente significativas en cuanto a los eventos de sangrado, aunque hay tendencia a que este sea mayor con el uso de rivaroxa-bán, pero no hay diferencias en el caso de sangrados en órganos críticos.

La dosis recomendada es de 10 mg al día, en toma única diaria. La dosis de inicio se tomará entre 6 y 10 horas después de la intervención quirúrgica, siempre que se haya establecido la hemostasia.

La duración del tratamiento vendrá determinada por el tipo de cirugía: en cirugía mayor de cadera se recomienda una duración de tratamiento de 5 semanas y, en cirugía mayor de rodilla, se recomienda una duración de tratamiento de 2 semanas.

Para la prevención de enfermedad tromboembólica en pacientes ≥40 años hospitalizados por una enfermedad médica aguda, se diseñó el estudio MAGELLAN. Este estudio compara la dosis de 10 mg de rivaroxabán una vez al día frente a enoxaparina subcutánea 40 mg, así como el papel de la extensión de la tromboprofilaxis a 5 semanas. Los pacientes incluidos al menos tenían una patología médica aguda. Al décimo día, fue no inferior a enoxaparina durante la duración estándar de la tromboprofilaxis y redujo el riesgo de enfermedad trom-boembólica para una duración extendida, pero aumentó el riesgo de sangrado, aunque las tasas de sangrado globales fueron bajas al día 10 (2,8 vs. 1,2%, respectivamente; p < 0,0001) y al 35 (4,1 vs. 1,7%, respectivamente; p < 0,0001).15

El Programa CALLISTO es una iniciativa multi-ensayo de investigación clínica prospectiva con el objetivo de generar nueva evidencia que ayude en el manejo de la trombosis asociada al cáncer (CAT por sus siglas en inglés). El estudio CASSINI incluido en este programa ha evaluado la eficacia y seguridad de rivaroxabán 10 mg frente a placebo en la profilaxis de ETV en pacientes que han iniciado un tratamiento oncológico sistémico y con alto riesgo de ETV. Rivaroxabán redujo significativamente la muerte relacionada con ETV y de ETV du-rante el período de tratamiento, pero no durante el período completo del estudio; más de un tercio de los eventos ocurrieron después de la interrupción del fármaco del estudio. La incidencia de hemorragia mayor fue baja.

2. Tratamiento enfermedad tromboembólica venosa y tromboembolismo pulmonar

Los resultados del programa EINSTEIN (DVT, PE y EXTENSION), permitieron la aprobación de rivaroxabán para el tratamiento de la trombosis venosa profunda y de la embolia pulmo-nar, así como para la prevención de las recurrencias de la trombosis venosa profunda y de la embolia pulmonar en pacientes adultos.


En la Tabla 16 se recogen las poblaciones estudiadas y los resultados principales de estos estudios.17,18

TABLA 16. ENSAYOS CLÍNICOS FASE III EN EL TRATAMIENTO DE LA TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA Y DE LA EMBOLIA PULMONAR, Y PARA LA PREVENCIÓN DE LAS RECURRENCIAS DE LA TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA Y DE LA EMBOLIA PULMONAR EN PACIENTES ADULTOS

Estudio Población Resultados principales

EINSTEIN DVTPacientes con TVP aguda sintomática

En comparación con enoxaparina sc seguida de tratamiento con AVK, el tratamiento con rivaroxabán (15 mg bid durante 3 semanas seguido de 20 mg od) fue no inferior para el riesgo de recurrencia de ETV, con tasas similares de sangrados mayores o sangrados no mayores clínicamente relevantes.

EINSTEIN PEPacientes con EP aguda sintomática

En comparación con el tratamiento estándar (enoxaparina seguido de AVK, rivaroxabán (15 mg bid durante 3 semanas, seguido de 20 mg od) fue no inferior para el riesgo de recurrencia de ETV sintomática, pero con un menor riesgo de sangrados mayores.

EINSTEIN EXTENSION

Aquellos pacientes que completaron los 6-12 meses de tratamiento para la ETV aguda (TVP o EP sintomática)

En comparación con placebo, el tratamiento con rivaroxabán solo (20 mg od) durante un periodo adicional de 6 ó 12 meses, redujo el riesgo de recurrencia de ETV, sin un incremento significativo en el riesgo de sangrados mayores no mortales.

TVP: trombosis venosa profunda; EP: embolia pulmonar; ETV: enfermedad tromboembólica venosa; AVK: antagonistas de la vitamina K; od: una vez al día; bid: 2 veces al día

Construido a partir de Bauersachs R, et al. N Engl J Med. 2010; Büller HR, et al. N Engl J Med. 2012

Los resultados del programa EINSTEIN (DVT, PE, EXTENSION), permitieron la aprobación de rivaroxabán para el tratamiento de la trombosis venosa profunda y de la embolia pulmo-nar, así como para la prevención de las recurrencias de la trombosis venosa profunda y de la embolia pulmonar en pacientes adultos.

EINSTEIN JUNIOR actualmente en desarrollo compara la eficacia y seguridad de rivaroxa-bán (dosis ajustadas por edad y SC) frente a la anticoagulación estándar para el tratamiento y prevención secundaria de la ETV en niños de 0 a 18 años.19


Los pacientes fueron aleatorizados a rivaroxabán 20 mg/día (15 mg/día si aclaramiento de creatinina 30-49 ml/min) o a warfarina (INR de 2,0-3,0).

La variable primaria de eficacia del estudio fue ictus o embolismo sistémico.

En cuanto a las características basales de los pacientes incluidos, la edad media fue de 73 años, el 54,8% tenía antecedentes de ictus/accidente isquémico transitorio/embolismo sistémico y el CHADS2 medio fue de 3,47.

En el análisis primario, la variable primaria ocurrió en 188 pacientes del grupo de rivaroxabán (1,7% por año) y en 241, en el grupo de warfarina (2,2% por año; HR=0,79; IC95%: 0,66-0,96; p<0,001 para no inferioridad). En el análisis por intención por tratar, la variable primaria ocurrió en 269 pacientes en el grupo de rivaroxabán (2,1% por año) y en 306 pacientes, en el grupo de warfarina (2,4% por año; HR=0,88; IC95%: 0,74-1,03; p<0,001 para no inferioridad; p = 0,12 para superioridad). (Figura 6)

Rivaroxabán (N=7081) Warfarina (N=7090)

Edad (años) 73 73

Mujeres (%) 40 40

CHADS2 (promedio) 3,48 3,46

Uso previo de AVK (%) 62 63

ICC (%) 63 62

Hipertensión (%) 90 91

Diabetes mellitus (%) 40 39

Ictus previo/AIT/embolia (%) 55 55

Infarto del miocardio previo (%) 17 18

TABLA 17. ROCKET-AF: CARACTERÍSTICAS BASALES3

ICC = insuficiencia cardiaca congestiva; AIT = Ataque isquémico transitorio; AVK = antagonista de la vitamina K

Adaptado de Patel MR, et al. N Engl J Med. 2011

3. Fibrilación auricular

El estudio ROCKET-AF ha comparado rivaroxabán con warfarina en pacientes con FA no valvular. Se incluyeron a más de 14 000 pacientes con FA no valvular y un riesgo modera-do a elevado de ictus (antecedentes de ictus/ accidente isquémico transitorio/ embolismo sistémico, o al menos 2 de los siguientes factores de riesgo: insuficiencia cardiaca o una fracción de eyección ≤35%, hipertensión, una edad ≥75 años, o diabetes). Se excluyeron a los pacientes con enfermedad valvular mitral significativa o cualquier prótesis valvular, FA transitoria de causa reversible, riesgo hemorrágico excesivo o pacientes con cardioversión programada. (Tabla 17)


Tras finalizar el estudio, el 92,2% de los pacientes continuaron con warfarina. Durante el periodo de transición, los pacientes que habían recibido rivaroxabán tardaron una media de 13 días en llegar al margen terapéutico de INR (3 días los que ya habían recibido warfarina). En este lapso se observaron más eventos en los pacientes que previamente habían recibido rivaroxabán (22 vs. 7; p = 0,008). Esto puede explicarse porque la semivida del rivaroxabán es corta y su efecto desaparece rápidamente. En cambio, la warfarina tarda varios días en llegar a concentraciones terapéuticas, por lo que los pacientes que realizaron el cambio de rivaroxabán a warfarina estuvieron desprotegidos cierto tiempo, mientras que los que siguieron con warfarina no.

Los sangrados mayores y no mayores clínicamente relevantes ocurrieron en 1475 pacien-tes en el grupo de rivaroxabán (14,9% por año) y en 1449 sujetos en el grupo de warfarina (14,5% por años; HR=1,03; IC 95%: 0,96-1,11; p= 0,44). El tratamiento con rivaroxabán se asoció con un menor riesgo de hemorragias intracraneales (0,5% vs. 0,7%, p= 0,02) y de los sangrados fatales (0,2% vs. 0,5%, p= 0,003).

En consecuencia, en pacientes con FA no valvular, rivaroxabán fue no inferior a warfarina en la prevención de ictus o embolismo sistémico. No hubo diferencias significativas entre los grupos en el riesgo de hemorragias mayores, si bien los sangrados intracraneales y los fatales ocurrieron menos frecuentemente en el grupo de rivaroxabán.20

Tasa

acu

mul

ada

de e

vent

os (%

)

Días desde la aleatorización

Ictus o embolia sistémica

00

1

2

3

4

5

6

120 240 360 480 600

WarfarinaHR=0,88 (IC95%: 0,75-1,03); p<0,001 (no inferioridad)

p=0,12 (superioridad)

Rivaroxabán

720 840

FIGURA 6 . ROCKET AF. CRITERIO DE VALORACIÓN PRINCIPAL DE EFICACIA ITT3

ITT: Intención de tratar

Adaptado de Patel MR, et al. N Engl J Med. 2011


Recientemente, se han publicado los resultados del estudio XVERT. Este es un estudio prospectivo aleatorizado de rivaroxabán en pacientes con FA que van a ser sometidos a cardioversión electiva, comparado con antagonistas de la vitamina K. Se asignaron 1504 pa-cientes a rivaroxabán (20 mg una vez al día, 15 mg si el aclaramiento de creatinina estaba entre 30 y 49 ml/min) o a una dosis ajustada de warfarina en una proporción 2:1.

El objetivo primario de eficacia fue un compuesto de ictus, ataque isquémico transitorio, embolismo periférico, infarto de miocardio y muerte cardiovascular.

El objetivo primario de seguridad fue el sangrado mayor. Los investigadores seleccionaron entre una estrategia de cardioversión precoz (periodo objetivo de 1-5 días tras la aleatoriza-ción) o diferida (3-8 semanas). La incidencia de acontecimientos de los criterios principa-les de valoración de eficacia y seguridad fue baja y similar entre los grupos de tratamiento.

El tiempo hasta la cardioversión fue similar (estrategia precoz) o significativamente más corto (estrategia diferida) con rivaroxabán en comparación con AVK. El tratamiento con rivaroxabán se asoció con un tiempo significativamente más corto que AVK para la realiza-ción de la cardioversión (p <0,001). Las implicaciones en la práctica clínica es que se podría facilitar muchísimo el manejo de estos pacientes al usar nuevos anticoagulantes como rivaroxabán, ya que como sabemos programar las cardioversiones bajo AVK puede ser en-gorroso en ocasiones por mal control de INR, y además se reduciría el tiempo en que se realizaría la cardioversión, lo que finalmente acabaría suponiendo un ahorro de recursos y una mayor calidad de vida para el paciente.21 (Figura 7)

En relación con la ablación percutánea de la fibrilación auricular, se ha testado la eficacia de rivaroxabán en esta población en el estudio VENTURE-AF. Es un estudio fase IIIb abierto en el que se incluyeron 248 pacientes con FA no valvular paroxística, persistente o persis-tente de larga duración a los que se realiza ablación con catéter.

La variable primaria es la incidencia de sangrado mayor a los 30 ± 5 días tras la ablación. Las variables secundarias incluyen la incidencia de infarto de miocardio, ictus isquémico, embolia sistémica fuera del sistema nervioso central y muerte vascular durante los 30 ± 5 días posteriores al procedimiento, considerados individualmente o combinados. La tasa de eventos tromboembólicos y de hemorragias fue similar en ambos grupos de tratamiento. Este estudio apoya el uso de rivaroxabán ininterrumpidamente frente a warfarina en esta población de forma segura.22

Actualmente, como todos los NACO, rivaroxabán no tiene indicación en pacientes con prótesis valvulares, especialmente las mecánicas.


El estudio NAVIGATE ESUS es un estudio fase III aleatorizado, doble ciego, que analizó si riva-roxabán es superior a la aspirina para reducir el riesgo de recurrencia de ictus, embolia sis-témica e infarto de miocardio en pacientes con un ictus criptogénico reciente. Los pacientes (n=7214) se aleatorizaron a rivaroxabán 15 mg una vez al día o aspirina 100 mg. Rivaroxabán no fue superior a la aspirina en la prevención de un accidente cerebrovascular recurrente después de un primer accidente cerebrovascular embólico de fuente no determinada (ESUS), pero se asoció con un aumento significativo de los eventos de sangrado.23 (Figura 8)

*Razón para no realizar la cardioversión tal y como se había programado originalmente a los 21-25 días principalmente por anticoagulación inadecuada (indicado por cumplimiento de rivaroxabán <80 % o INR semanales fuera del rango de 2,0-3,0 durante 3 semanas consecutivas antes de la cardioversión para el AVK).

FIGURA 7. X-VERT: TIEMPO HASTA LA CARDIOVERSIÓN POR ESTRATEGIA DE CARDIOVERSIÓN16

Día

s

Paci

ente

s (%

)

Cardioversión diferida

0 0

20 20

Precoz

Rivaroxabán

AVK

Rivaroxabán

Pacientes cardiovertidos según programación*

Mediana de tiempo hasta la cardioversión

Diferida AVK

36,3

77,0 p<0,001

40 40

60 60

80 80

100 100

p<0,001

p=0,628

30 días

22 días

Adaptado de Cappato R, et al. Eur Heart J. 2015.

Estudio Población Objetivos

Navigate ESUSPrevención del ictus secundario en pacientes con ESUS reciente

Fase III

Evaluar la eficacia de rivaroxabán en prevención secundaria del ictus embólico idiopático. El estudio incluirá aproximadamente a 7000 pacientes

FIGURA 8. ESTUDIO NAVIGATE ESUS. PREVENCIÓN SECUNDARIA DEL ICTUS EMBÓLICO IDIOPÁTICO

Población: pacientes con reciente ictus embólico de causa indeterminada

Rivaroxabán 15 mg od

ASA 100 mg odDía 1

N=7000

1:1

Dirigido por número de eventos30 días

seguridad (seguimiento)

Fecha análisiseficacia

Fin estudio

Duración total del estudio: ~3 años. Duración media del tratamiento por paciente: ~2 años.

R


4. Cardiopatía isquémica

La presencia de cardiopatía isquémica es frecuente en el paciente con FA. De hecho, está presente hasta en el 20% de los pacientes con FA. En el estudio ROCKET-AF, la incidencia de infarto de miocardio fue similar en ambos grupos de tratamiento: 0,9 y 1,1% por año, con rivaroxabán y warfarina, respectivamente (HR = 0,81; IC 95%: 0,63-1,06; p = 0,12).

Rivaroxabán también ha sido evaluado en pacientes con cardiopatía isquémica sin fibri-lación auricular. El estudio ATLAS ACS 2–TIMI 51 aleatorizó en 15 526 pacientes con un síndrome coronario agudo reciente, a recibir 2,5 o 5 mg de rivaroxabán dos veces al día o placebo. Rivaroxabán comparado con el placebo, redujo el end point primario combinado (muerte de causa cardiovascular, IAM o ictus) con mejoría significativa para las dos dosis de rivaroxabán (HR: 0,84; 95% CI: 0,74–0,96; p= 0,008). Solo la dosis de 2,5 mg dos veces al día de rivaroxabán redujo la tasa de muerte cardiovascular (2,7 vs. 4,1%; p= 0,002) y de cualquier causa (2,9 vs. 4,5%; p = 0,002). Comparado con placebo, rivaroxabán aumento la tasa de sangrados mayores no relacionados con la cirugía coronaria (2,1 vs. 0,6%; p< 0,001) y hemorragias intracraneales (0,6 vs. 0,2%; p= 0,009) sin incremento significativo en san-grados fatales (0,3 vs. 0,2%; p= 0,66).24

El estudio PIONEER AF-PCI (oPen-label, randomized, controlled, multicentre study explo-rIng twO treatmeNt stratEgiEs of Rivaroxabán and a dose-adjusted oral vitamin K antagonist treatment strategy in patients with Atrial Fibrillation who undergo Percutaneous Coronary Intervention) analizó la seguridad de 2 estrategias de tratamiento con rivaroxabán y una es-trategia con AVK tras un implante de stent en pacientes con FA no valvular. Es un estudio fase IIIb abierto, aleatorizado y multicéntrico, en 2.100 pacientes con FA no valvular a los que se va a realizar un intervencionismo coronario percutáneo. Los pacientes se aleatorizan a rivaroxa-bán 15 mg od (10 mg si insuficiencia renal moderada) en combinación con inhibidores P2Y12 durante 12 meses, rivaroxabán 2,5 mg dos veces al día más doble antiagregación durante 1, 6 o 12 meses, o AVK más doble antiagregación durante 1, 6 o 12 meses.

La variable primaria del estudio es sangrado clínicamente significativo a los 12 meses. Las tasas de sangrado clínicamente significativo fueron menores en los dos grupos tratados con rivaroxabán que en el grupo que recibía la terapia estándar con antivitamina K (16,8% en grupo 1, 18,0% en grupo 2, y 26,7% en grupo 3; hazard ratio (HR) para grupo 1 vs. grupo 3, 0,59; 95% IC, 0,47-0,76; P<0,001; HR para grupo 2 vs. grupo 3, 0,63; 95% IC, 0,50-0,80; P<0,001). Las tasas de muerte por causa cardiovascular, infarto de miocardio o ictus fueron similares en los tres grupos (6,5% en grupo 1, 5,6% en grupo 2, y 6,0% en grupo 3; P NS para todos). También se observa una reducción de los ingresos por complicaciones cardio-vasculares o sangrado en las estrategias de tratamiento con rivaroxabán.


En conclusión, en pacientes con fibrilación auricular en los que se coloca un stent corona-rio, la administración de rivaroxabán más un inhibidor de P2Y12durante 12 meses o dosis muy baja de rivaroxabán más doble antiagregación durante 1, 6 o 12 meses se asoció con menores tasas de sangrado clínicamente significativo que la terapia estándar con AVK y DAPT durante 1, 6 o 12 meses.25

El estudio COMPASS (Cardiovascular OutcoMes for People Using Anticoagulation Strate-gieS) evaluó si el tratamiento con rivaroxabán y aspirina o rivaroxabán solo es mejor que aspirina sola en la prevención de eventos adversos cardiacos mayores en pacientes con cardiopatía isquémica estable o enfermedad arterial periférica. Es un ensayo clínico fase III doble ciego, aleatorizado y controlado que incluyo a 27.395 pacientes de más de 450 centros y más de 25 países.

Los pacientes incluidos con enfermedad vascular aterosclerótica estable (arteriopatía co-ronaria o arteriopatía periférica) fueron distribuidos de manera aleatoria a uno de tres gru-pos: 1) rivaroxabán, 2,5 mg dos veces al día más ácido acetilsalicílico, 100 mg al día; 2) solo rivaroxabán, 5 mg dos veces al día; o 3) solo ácido acetilsalicílico, 100 mg diariamente. El criterio principal de valoración fue una combinación de muerte de origen vascular, acciden-te cerebrovascular o infarto del miocardio. El estudio fue interrumpido prematuramente por la superioridad del grupo con rivaroxabán más ácido acetilsalicílico a los 23 meses. Los resultados finales demuestran que la combinación de rivaroxabán a dosis de 2,5 mg cada 12 horas más ácido acetilsalicílico se relacionó con significativamente menos eventos de la variable principal que el ácido acetilsalicílico solo. Especialmente este beneficio fue más intenso en la reducción de ictus. Aun cuando hubo un incremento en la hemorragia grave, el beneficio clínico neto todavía indicó un beneficio con la combinación. El grupo con la combinación también mostró una reducción significativa en la mortalidad de origen car-diovascular (1,7% frente a 2,2%; HR: 0,78; p = 0,02) y en la mortalidad por cualquier causa (3,4% frente a 4,1%; HR: 0,82; p = 0,01). (Figura 9)


El grupo que solo recibió rivaroxabán no tuvo una reducción estadísticamente significativa en el criterio principal de valoración, sino que también tuvo más hemorragia en compara-ción con el que recibió solo ácido acetilsalicílico, sin una mejora significativa en el beneficio clínico neto. Es reseñable además en la población incluida con arteriopatía periférica que la asociación de rivaroxabán redujo la incidencia acumulada de eventos mayores isquémicos en miembros inferiores incluyendo las amputaciones mayores.26,27

En conclusión, en pacientes con cardiopatía isquémica estable o enfermedad arterial pe-riférica la combinación de AAS mas rivaroxabán a dosis de 2,5 mg cada 12 horas redujo significativamente el riesgo combinado de ictus, muerte CV e IM en un 24 %.

• Demostró una reducción del 42 % en ictus, del 22 % en muerte CV y del 18 % en la mor-talidad por todas las causas.

• Se observó un aumento en las hemorragias mayores; sin embargo, las tasas de hemorra-gia fueron bajas y no se observó un aumento significativo en las hemorragias mortales, en órganos críticos o intracraneales.

• Se observó una mejora en el beneficio clínico neto, del 20 %.


COMPAASArteriopatía coronaria/ arteriopatía periférica

Fase III

Eficacia y seguridad de 5 mg de rivaroxabán dos veces al día frente a 2,5 mg de rivaroxabán dos veces al día con AAS o AAS en monoterapia, en la reducción del riesgo de complicaciones cardíacas graves

FIGURA 9. ESTUDIO COMPASS. ESTUDIO EN ARTROPATÍA CORONARIA Y PERIFÉRICA

Población del estudio:pacientes con AC o APdocumentada

Rivaroxabán 2,5 mg dos veces al día + AAS 100 mg una vez al día ± pantoprazol 40 mg una vez al día

Rivaroxabán 5,0 mg dos veces al día±pantoprazol 40 mg una vez al día

AAS 100 mg una vez al día± pantoprazol 40 mg una vez al día

Preinclusión de 30 díasAAS 100mg

Aleatorización1:1:1

N=19 500 - 20 000

Dirigido por número de eventos

Período de lavado de 30

días*

Visita final de seguimiento*

Visita final del período de

lavado

*Pacientes tratados según el tratamiento de referencia local.*≤30 días después de que se hayan producido el número preespecificado requerido de eventos.

AAS: Ácido Acetilsalicílico; AC: Arteriopatía Coronaria; AP: Arteriopatía Periférica.

R


Los datos del estudio COMPASS supondría que un porcentaje significativo de pacientes con cardiopatía isquémica y/o enfermedad arterial periférica se beneficiarán de Rivaroxabán 2,5 mg cada 12h más AAS en prevención secundaria. Los perfiles de pacientes donde pro-bablemente más impacto tiene esta estrategia con los pacientes con enfermedad polivas-cular (enfermedad coronaria y arteriopatía periférica), con eventos isquémicos recurrentes, diabéticos, enfermedad multivaso, con insuficiencia renal crónica o insuficiencia cardiaca.

• Insuficiencia renal

En el estudio ROCKET-AF los pacientes con un CrCl entre 30 y 49 ml/min (algo más del 20% de la población de estudio) fueron aleatorizados a rivaroxabán 15 mg/día o a warfarina. Aunque en los pacientes con insuficiencia renal los episodios globalmente fueron mayores, la incidencia de ictus o embolia sistémica fue similar en ambos grupos de tratamiento (HR: 0,86; IC del 95%: 0,63-1,17). El riesgo de sangrado mayor y no mayor clínicamente relevante así como el de sangrados intracraneales fueron similares en ambos grupos de tratamien-to. Sin embargo, los sangrados fatales fueron menos frecuentes con rivaroxabán (el 0,28 frente al 0,74% por 100 pacientes/año, respectivamente; p= 0,047). Como consecuencia de estos resultados en los sujetos con un CrCl 50 ml/min no es necesario ajustar la dosis de rivaroxabán y, en consecuencia, se empleará la dosis de 20 mg/día, mientras que en los pa-cientes con un CrCl 15-49 ml/min la dosis a emplear para la prevención del ictus y embolia sistémica en pacientes con FANV será de 15 mg una vez al día, si bien la información ac-tualmente disponible en los sujetos con un CrCl 15-29 ml/min es limitada, por lo que habrá que ser cautos en esta población. Finalmente, en los sujetos con un CrCl < 15 ml/min no se recomienda el empleo de rivaroxabán al igual que el resto de NACO.

• Insuficiencia Cardiaca

En el COMMANDER-HF, 5.022 pacientes que presentaban IC crónica con fracción de eyec-ción reducida, enfermedad arterial coronaria, concentraciones plasmáticas elevadas de péptidos natriuréticos y sin fibrilación auricular (FA), fueron asignados aleatoriamente a recibir rivaroxabán (2,5 mg dos veces al día) o placebo, además del tratamiento estándar tras un episodio de empeoramiento de IC.

El objetivo primario de eficacia fue el compuesto de muerte por cualquier causa, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular. El endpoint de seguridad fue el sangrado fatal o sangrado en un espacio crítico que pudieran causar discapacidad permanente. Los pacien-tes fueron seguidos durante una mediana de 21,1 meses, el objetivo primario se produjo en 626 (25,0%) de 2.507 pacientes asignados a rivaroxabán y en 658 (26,2%) de 2.515 pacientes asignados a placebo (hazard ratio [HR] 0,94; intervalo de confianza [IC]: 0,84-1,05; p = 0,27). No se observaron diferencias significativas en la mortalidad por cualquier causa entre el


grupo de rivaroxabán y el grupo de placebo (21,8% y 22,1%, respectivamente; HR 0,98; IC 95%: 0,87-1,10). El principal resultado de seguridad ocurrió en 18 pacientes que tomaron rivaroxabán y en 23 que tomaron placebo (HR 0,80; IC 95%: 0,43-1,49; p = 0,48).

En esta población con insuficiencia cardiaca y ritmo sinusal rivaroxabán, a una dosis de 2,5 mg dos veces al día, no se asoció con una tasa de muerte, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular significativamente menor que el placebo en pacientes con empeoramiento de la IC crónica, fracción de eyección ventricular izquierda reducida, enfermedad coronaria y sin FA.28


COMMANDER HF

Insuficiencia cardíaca/

arteriopatía coronaria

Fase III

Eficacia y seguridad de rivaroxabán frente a placebo en pacientes que reciben doble tratamiento antiagregante plaquetario (N = 5000)

FIGURA 10. ESTUDIO COMMANDER HF. INSUFICIENCIA CARDÍACA/ ARTERIOPATÍA CORONARIA

Población del estudio:pacientes con IC crónica y AC tras hospitalización reciente

Rivaroxabán 2,5 mg dos veces al día + simple o doble antiagregación plaquetaria

Placebo+simple o doble antiagregación plaquetaria

N=5.000

6-30 mesesSeguimiento de 15-45 días

Fecha de finalización del tratamiento global*

Visita de final del estudio

*Fecha en la que se produzcan 984 eventos de la variable principal de eficacia.

AC: Arteriopatía Coronaria; IC: Insuficiencia cardiaca.

R

• Prótesis valvulares

El estudio GALILEO es un ensayo clínico de fase III multicéntrico, aleatorizado, abierto y con control activo que tiene como objetivo evaluar los resultados clínicos después del implante de una TAVI con éxito. El primer grupo de tratamiento recibió 10 mg de rivaroxabán una vez al día y 75-100 mg de ácido acetilsalicílico (AAS) una vez, al día durante 90 días, seguido de mantenimiento con rivaroxabán 10 mg una vez al día. Al grupo comparador se le administró clopidogrel 75 mg y AAS 75- 100 mg una vez al día durante 90 días, seguido de AAS solo.


La variable principal de eficacia es la combinación de mortalidad por todas las causas, ic-tus, embolia sistémica, infarto de miocardio, embolia pulmonar, trombosis venosa profunda y trombosis valvular sintomática, y la variable principal de seguridad es la combinación de acontecimientos hemorrágicos potencialmente mortales o incapacitantes y de aconteci-mientos hemorrágicos graves. Los pacientes con fibrilación auricular fueron excluidos de este ensayo clínico durante la fase de aleatorización.

En agosto de 2018, el estudio se detuvo, ya que un análisis preliminar de los datos dispo-nibles sugirió un desequilibrio, en cuanto a mortalidad por todas las causas y a aconteci-mientos tromboembólicos y hemorrágicos, entre los dos grupos de tratamiento. Las inci-dencias en el grupo de rivaroxabán (826 pacientes) y en el grupo antiagregante plaquetario (818 pacientes), respectivamente fueron, 11,4% frente a 8,8% para mortalidad o primeros acontecimientos tromboembólicos, 6,8% frente a 3,3% para mortalidad por todas las cau-sas y 4,2% frente a 2,4% para acontecimientos de hemorragia primarios. Este estudio está pendiente de publicación.

Estudios clínicos en desarrollo

Aparte de algunos estudios de tamaño reducido en Oncología dentro del programa CALLISTO y, el ya comentado, EINSTEIN JUNIOR en niños con ETV, el estudio más importante en mar-cha con rivaroxabán es el VOYAGER PAD. Este estudio está evaluando en unos 6.500 pacientes la eficacia de rivaroxabán agregado a la terapia anti plaquetaria para reducir los principales eventos cardiovasculares y de isquemia en MMII en la población de alto riesgo de pacientes con PAD que se someten a revascularización periférica. Los pacientes se aletorizan 1: 1 a ri-varoxabán 2,5 mg dos veces al día o placebo, mas aspirina (100 mg al día). Además, se permite el uso de un curso limitado de inhibidores de P2Y12 a discreción del investigador.

Registros

Aunque disponemos de ensayos clínicos de calidad existe la necesidad de registros post comercialización. Varias son las razones por las que tienen interés este tipo de registros. En primer lugar aportar información de los pacientes con FA en una situación de vida real. Por otro lado, los registros son necesarios para evaluar la efectividad y seguridad de los nuevos anticoagulantes una vez introducidos en la oferta terapéutica así como evaluar los cambios en los patrones de tratamiento en la práctica clínica habitual. Por ultimo en un registro es posible analizar la importancia de determinadas comorbilidades que en muchos casos son excluidas en los ensayos clínicos.


En concreto con rivaroxabán, tenemos múltiples registros que confirman la seguridad y efi-cacia del fármaco en la vida real.

En especial con respecto a la seguridad de rivaroxabán a destacar el registro del ministerio de Defensa americano que evalúa los sangrados mayores en 27.467 pacientes con FA trata-dos con rivaroxabán seguidos durante 15 meses, la incidencia de sangrado mayor fue de 2,86 por 100 personas-año principalmente de origen gastrointestinal con una incidencia de mor-talidad de 0,08 por 100 personas-año, datos que son similares a los descritos en el estudio ROCKET-AF.29

Otro registro de menor tamaño, Dresden NOAC registry, con 1.776 pacientes tratados con rivaroxabán mostró una incidencia de sangrado mayor de 3,1 por 100 personas-año en la in-dicación de FA no valvular similar a lo apreciado en ROCKET-AF (3,4 %) con una muy baja in-cidencia de sangrados fatales. Más del 90% de todas las complicaciones hemorrágicas fueron sangrados no mayores.30

• Apixabán

El apixabán es un inhibidor del lugar activo del FXa de la cascada de la coagulación. No es un profármaco, es selectivo y reversible que inhibe tanto el FXa libre como el unido al com-plejo protrombinasa.

Metabolismo y características

Se metaboliza a nivel hepático vía el CYP3A4. Prolonga tanto el TTPA como TP. Su actividad debe medirse mediante la determinación de anti-FXa. (Figura 11, Tabla 18)

En un registro es posible analizar la importancia de determinadas comorbilidades que en muchos casos son excluidas en los ensayos clínicos


Apixabán, tiene una vida media aproximada de 12 horas, alcanza su concentración máxima en 1-3 horas. Se administra en 2 dosis diarias.

Apixabán se elimina un 27%, aproximadamente, por vía renal (es el anticoagulante oral di-recto con menor excreción renal).

La dosis recomendada de apixaban es 2,5 mg administrados dos veces al día para pacientes con FANV y al menos dos de las siguientes características: edad ≥ 80 años, peso corporal ≤ 60 kg, o creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dl (133 micromoles/l).

Adaptado de Wong et al. J Thromb Thrombolysis 2011.

S1

S4

Cys 220

Cys 191Gly 216

Trp 215Arg 143

Gln 192Tyr 99

Phe 174

FIGURA 11. SUPERFICIE DE LA ESTRUCTURA CRISTALINA DE APIXABÁN EN EL FACTOR Xa

TABLA 18. CARACTERISTICAS MOLECULARES Y METABÓLICAS DE APIXABÁN

Peso molecular 460

Unión a proteínas plasmáticas ≈87%

Absorción GI

Metabolismo CYP450 Mínimo

Sustrato de P-glicoproteína Sí

Tiempo pico máximo 3-4 h

Vida media ≈12 h

Eliminación renal ≈27%

Metabolitos activos Carece


El ajuste de las dosis de apixabán según aclaramiento de creatinina es el siguiente: (Tabla 19)

Estudios con apixabán

En la actualidad están en marcha o se han completado 77 estudios con apixabán, de los que 27 son de apixabán y fibrilación auricular, y 26 son de apixabán y embolia o trombosis (www.clinicaltrials.gov).

Los estudios pivotales de apixabán son:

• ADVANCE-2 (cirugía de rodilla)

• ADVANCE-3 (cirugía de cadera)

• AMPLIFY (AMPLIFY-EXTENSION) (trombosis venosa)

• Botticelli-DVT (thrombosis venosa profunda)

• ADOPT (pacientes médicos)

• ARISTOTLE (FA)

• AVERROES (FA)

• APPRAISE-2 (SCA)

• Estudios de cancer

• AUGUSTUS (FA y SCA o revascularización coronaria electiva)

• Estudio ADVANCE-3.

Se trata de un estudio doble ciego que valoró 5407 pacientes sometidos a recambio de cadera aleatorizados a apixabán (2,5 mg c/12 h por vía oral, iniciado 12-24 h poscierre de la cirugía) o enoxaparina (40 mg subcutáneo c/24 h, iniciada 12 h antes de la cirugía). El tratamiento se prolongó 35 días tras la intervención quirúrgica y entonces se realizó una flebografía bilateral.

TABLA 19. INDICACIÓN DE LA DOSIS DE APIXABÁN SEGÚN EL ACLAREAMIENTO DE CREATININA

ACLARAMIENTO DE CREATININA

≥ 50 ml/min 30-49 ml/min 15-29 ml/min < 15 ml/min

5 mg/12 h 2,5 mg/12 h 2,5 mg/12 h Contraindicado


El objetivo principal de eficacia era compuesto de trombosis de venas profundas asinto-mática o sintomática, embolia pulmonar no mortal y muerte de cualquier causa durante el período de tratamiento. Se prolongó el seguimiento 60 días adicionales tras la última dosis de medicación.

Un 1,4% del grupo apixabán tuvo un episodio de eficacia, mientras que del grupo enoxapa-rina lo tuvo un 3,9%. La razón de riesgo de apixabán fue de 0,36 (IC 95%: 0,22-0,54), con una elevada significación estadística para no inferioridad de apixabán respecto a enoxaparina (p<0,001) y también de superioridad de apixabán frente a enoxaparina (p<0,001).

El objetivo principal de seguridad (compuesto de hemorragia mayor y no mayor pero clí-nicamente relevante), el grupo apixabán lo tuvo un 4,8% y el grupo placebo un 5,0%, sin diferencias estadísticas.

Por tanto, los autores concluyeron que en pacientes sometidos a recambio de cadera la tromboprofilaxis con apixabán se asoció con menor tasa de tromboembolismo venoso que con enoxaparina, sin que aumentaran las complicaciones hemorrágicas.

• Estudio APPRAISE-2

Fue un estudio aleatorio, doble ciego, controlado con placebo, que comparó 5 mg c/12 h de apixabán con placebo. Los pacientes debían haber tenido un síndrome coronario agudo re-ciente, estar estables, doble antiagregados y presentar dos o más características de riesgo para episodios isquémicos recurrentes: edad de 65 años o más, diabetes mellitus, infarto de miocardio en los 5 años previos, enfermedad cerebrovascular, enfermedad arterial peri-férica, insuficiencia cardiaca clínica o fracción de eyección ventricular izquierda de menos del 40% a causa del episodio índice, insuficiencia renal con un aclaramiento de creatinina calculado inferior a 60 ml/min (los pacientes con un aclaramiento inferior a 40 ml/min se aleatorizaban a apixabán 2,5 mg c/12 h o placebo) y ausencia de revascularización tras el síndrome coronario agudo índice.

El objetivo principal de eficacia fue uno compuesto de: muerte cardiovascular, infarto de miocardio, accidente vascular cerebral isquémico. El objetivo principal de seguridad fue hemorragia mayor definida según la definición del grupo TIMI. (Figura 12)


Apixabán 3705 3356 3048 2799 2552 2312 2025 1739 1525 1277 1021 797 561 390 254 154Placebo 3687 3316 3014 2751 2537 2272 2030 1728 1495 1248 987 803 571 412 267 164

Prob

abili

dad

de m

uert

e ca

rdio

vasc

ular

, inf

arto

de

mio

card

io,

acci

dent

e ce

rebr

ovas

cula

r is

quém

ico

Meses desde la aleatorización

HR con apixabán: 0,95 (95% IC: 0,80-1,11); p=0,50

0,00

0,00

0,04

0,08

ApixabánPlacebo

0,12

0,16

0

0 3 6 9 12 15

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

0,20

0,40

0,60

0,80

1,00

Nº en riesgo

FIGURA 12. APPRAISE-2. OBJETIVO PRINCIPAL DE EFICACIA

El estudio se tuvo que interrumpir tras un seguimiento medio de 241 días, habiendo reclutado 7392 pacientes. La razón fue que se detectó un incremento de hemorragias importantes en un grupo de tratamiento (apixabán) en ausencia de beneficios isquémicos que lo contrarres-taran. Así, el objetivo principal de eficacia lo presentó un 7,5% de los pacientes apixabán por un 7,9% de los pacientes placebo (HR con apixabán: 0,95; IC 95%: 0,80-1,11; p=0,51).

El objetivo principal de seguridad lo presentó un 1,3% del grupo apixabán frente a un 0,5% del grupo placebo (HR con apixabán, 2,59; IC 95%: 1,50-4,46; p= 0,001). Además, también se obser-varon más hemorragias intracraneales y fatales con apixabán que con placebo. (Figura 13)


Los autores concluyeron que añadir apixabán 5 mg c/12 h al tratamiento antiagregante do-ble habitual, en pacientes con riesgo elevado de presentar recurrencias isquémicas incre-menta el riesgo hemorrágico sin que disminuya significativamente el riesgo isquémico.

Frecuentemente se compara la negatividad del estudio APPRAISE-2 con el ATLAS-2 rea-lizado con rivaroxabán. El estudio ATLAS-2 fue especialmente atractivo con una dosis de rivaroxabán 2,5 mg cada 12 h añadido al tratamiento doble antiagregante con aspirina y clopidogrel. Se trata, pues, de una dosis claramente inferior a la de 20 mg al día para el tratamiento de la fibrilación auricular (15 mg al día en caso de insuficiencia renal). Por el contrario, la dosis utilizada de apixabán el APPRAISE-2 es la que se usa habitualmente en fibrilación auricular sin fármacos antiagregantes concomitantes.

Prob

abili

dad

sang

rado

may

or T

IMI

Meses desde la aleatorización

HR con apixabán: 2,59 (95% IC: 1,50-4,46); p=0,001

0,00

0,00

0,02Apixabán

Placebo

0,04

0

0 3 6 9 12 15

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

0,20

0,40

0,60

0,80

1,00

Apixabán 3672 3187 2815 2558 2264 2063 1794 1517 1326 1104 884 698 506 344 225 143Placebo 3643 3178 2881 2600 2339 2133 1884 1573 1369 1137 905 734 532 380 240 151

Nº en riesgo

FIGURA 13. APPRAISE-2. OBJETIVO PRINCIPAL DE SEGURIDAD


En un subestudio posterior, se observó que los resultados no se modificaban según los pacientes estuvieran tratados con AAS únicamente o con doble antiagregación (AAS y clo-pidogrel). Tampoco se observaron resultados diferentes al analizar los pacientes con insu-ficiencia cardiaca postsíndrome coronario agudo.

• Estudio ADOPT

Este estudio valoró la eficacia y seguridad de prolongar la profilaxis de tromboembolismo venoso en pacientes con patología médica aguda (insuficiencia cardiaca, insuficiencia respiratoria u otras patologías) más allá del ingreso hospitalario. Los pacientes, además, debían tener otro factor de riesgo adicional de tromboembolismo y debían estar ingresados. Fue un estudio aleatorio, doble ciego, controlado con placebo, que aleatorizaba apixabán 2,5 mg/12 h durante 30 días o enoxapa-rina subcutánea 40 mg al día durante 6 a 14 días.

El objetivo principal de eficacia fue compuesto de muerte relacionada con tromboembolis-mo venoso, embolia pulmonar, trombosis venosa profunda sintomática o trombosis venosa profunda proximal de la pierna, todo ello a los 30 días, detectada mediante ultrasonografía por compresión sistemática bilateral. (Figura 14)

FIGURA 14. CURVAS DE KAPLAN-MEIER DEL OBJETIVO COMPUESTO DE EFICACIA: TROMBOEMBOLISMO VENOSO SINTOMÁTICO O MUERTE RELACIONADA CON TROMBOEMBOLISMO VENOSO

Apixabán 3251 3098 2998 2935 2889 2850 2830 2810 2736 157 10 2

Enoxaparina 3266 3136 3049 2993 2946 2925 2892 2865 2783 195 12 1

Nº en riesgo

Paci

ente

s co

n ev

ento

s (%

)

Días

0

Apixabán

Enoxaparina

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

1,2

1,4

1,6

0

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44

4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44

20

40

60

80

100

90

70

50

30

10


El objetivo principal de seguridad fue la hemorragia. (Figura 15) Un 2,71% de los pacien-tes apixabán y un 3,06% de los pacientes enoxaparina tuvieron un episodio del objetivo principal de eficacia (RR de apixabán 0,87; IC 95%: 0,62-1,23; p= 0,44). Respecto el objetivo de seguridad, un 0,47% del grupo apixabán y un 0,19% del grupo enoxaparina tuvieron una hemorragia mayor (RR 2,58; IC 95%: 1,02-7,24; p= 0,04).

Por tanto, los autores concluyeron que en pacientes con patología médica aguda la exten-sión de la tromboprofilaxis con apixabán no es superior a un tratamiento más corto con enoxaparina y, además, apixabán se asoció con un mayor riesgo hemorrágico.

FIGURA 15. CURVAS DE KAPLAN–MEIER DEL OBJETIVO COMPUESTO DE SEGURIDAD: HEMORRAGIA MAYOR Y HEMORRAGIA NO MAYOR CLÍNICAMENTE RELEVANTE

Paci

ente

s co

n ev

ento

s (%

)

Días

0

Apixabán

Enoxaparina

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

1,2

1,4

1,6

0

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44

4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44

20

40

60

80

100

Apixabán 3184 3042 2840 2664 2569 2493 2447 2392 1559 154 10

Enoxaparina 3217 3078 2885 2705 2627 2562 2513 2457 1640 192 12

Nº en riesgo

90

70

50

30

10


• Estudio AVERROES.

Valoró la eficacia de apixabán en la profilaxis de ictus en pacientes con fibrilación auri-cular que no pudieran ser tratados con fármacos antivitamina K o que no quisieran ser tratados con dichos fármacos. Los pacientes incluidos debían tener 50 años de edad o más, fibrilación auricular documentada en los 6 meses previos al inicio del estudio, y ade-más uno de los siguientes factores de riesgo de ictus: ictus o accidente isquémico transi-torio previos, edad de 75 años o superior, hipertensión arterial (con tratamiento), diabetes mellitus (con tratamiento), insuficiencia cardiaca (clase 2 o superior de la New York Heart

Association), fracción de eyección ventricular izquierda inferior o igual al 35% o enfermedad arterial periférica documentada. Además, los pacientes no podían estar tratados con un antagonista de la vitamina K porque se había demostrado previamente que no era adecua-do para ellos o porque se esperaba que no iba a ser adecuado para ellos.

Las razones recogidas fueron:

• Valoración que la cifra de INR no se podía medir o era poco probable que se pudiera me-dir en los intervalos requeridos (43%).

• Rechazo por el paciente a tomar AVK (37,5%).

• Puntuación CHADS2 de 1 y tratamiento con AVK no recomendada por el médico (21,5%).

• Valoración de que la cifra de INR no se podía mantener dentro del margen terapéutico (17%).

• Dudas sobre la capacidad del paciente para seguir las instrucciones respecto al trata-miento con AVK (15,5%).

• Razones múltiples para la no conveniencia del tratamiento con AVK (51,5%).

Los criterios de exclusión fueron los habituales (fibrilación auricular valvular, antecedentes de hemorragias graves, valvulopatía significativa, consumo de alcohol o estupefacientes, problemas psicosociales, esperanza de vida de menos de 1 año, insuficiencia renal grave definida como aclaramiento de creatinina inferior a 25 ml/minuto, alteraciones de la fun-ción hepática o de la coagulación, y alergia a AAS. Los pacientes se aleatorizaron a apixa-bán 5 mg cada 12 horas o AAS con una dosis de entre 81 y 324 mg/día. (Figura 16)


En AVERROES se dio el caso contrario que en el APPRAISE-2. El estudio se suspendió an-ticipadamente por el análisis de los datos de seguridad y eficacia a favor de apixabán. Un 1,6% anual de los pacientes apixabán presentaron el objetivo principal de eficacia por un 3,7% anual del grupo AAS (HR apixabán: 0,45; IC 95%: 0,32-0,62; p<0,001). Considerando los componentes individuales del objetivo compuesto, la muerte también se redujo en el grupo de apixabán respecto placebo (3,5% anual por 4,4% anual con aspirina (HR: 0,79; IC 95%: 0,62-1,02; p = 0,07). Respecto la hemorragia mayor, en el grupo apixabán se observó un 1,4% anual, muy similar al 1,2% anual con aspirina (HR con apixabán: 1,13; IC 95%, 0,74-1,75; p = 0,57). La tasa de hemorragias intracraneales también fue similar. Finalmente, el riesgo de un primer ingreso por causa cardiovascular se redujo con apixabán (12,6% anual por un 15,9% anual con aspirina, p<0,001). (Figura 17)

Rie

sgo

acum

ulad

o

Meses

Ictus o embolia sistémica

0

0,2

0,4

1,0

0,00

0 3 6 9 12 18

0,01

0,02

0,03

0,04

0,05

0,6

0,8

0 3 6 9 12 18

HR con apixabán: 0,45 (95% IC: 0,32-0,62); p<0,001

Apixabán

Aspirina

FIGURA 16. EFECTIVIDAD DE APIXABÁN RESPECTO AAS

Aspirina 2791 2716 2530 2112 1543 628

Apixabán 2808 2758 2566 2125 1522 615

Nº en riesgo


Por tanto, en pacientes con fibrilación auricular no valvular en los que no se puede tratar con antivitamina K, apixabán redujo el riesgo de ictus o embolia sistémica sin aumentar de manera significativa el riesgo de sangrado mayor o de hemorragia intracraneal.

La principal crítica que recibió el estudio en su momento fue la definición de la imposibili-dad de tratar los pacientes con antivitamina K.

Subestudios posteriores del estudio AVERROES han demostrado que el beneficio de apixa-bán respecto AAS es mayor en pacientes con edad avanzada, en los que se reduce más el riesgo relativo y el riesgo absoluto de episodios isquémicos sin que se incrementen los episodios hemorrágicos.

Respecto al estudio por sexos, el beneficio de apixabán respecto a AAS fue similar en mu-jeres y en hombres; hallazgo similar cuando los pacientes habían tenido previamente ante-cedentes de accidente cerebral vascular (AVC) o AIT.

Rie

sgo

acum

ulad

o

Meses

Sangrado mayor

0

0,2

0,4

1,0

0,000

0 3 6 9 12 18

0,005

0,010

0,015

0,020

0,6

0,8

0 3 6 9 12 18

HR apixabán: 1,13 (95% IC: 0,74-1,75); p=0,57

Apixabán Aspirina

FIGURA 17. SEGURIDAD DE APIXABÁN RESPECTO AAS

Aspirina 2791 2738 2557 2140 1571 642

Apixabán 2808 2759 2566 2120 1521 622

Nº en riesgo


• Estudio ARISTOTLE

Al haberse demostrado que apixabán era superior a AAS en la prevención de episodios isquémicos, ARISTOTLE quiso valorar si apixabán era superior a warfarina (AVK) en la pre-vención de ictus en pacientes con fibrilación auricular no valvular. ARISTOTLE fue un es-tudio aleatorio, doble ciego, en el que se comparaba apixabán (5 mg cada 12 horas) con warfarina (INR: de 2,0 a 3,0) en pacientes con fibrilación auricular y, al menos, un factor de riesgo adicional de ictus.

La variable principal de efectividad fue el ictus isquémico o hemorrágico o la embolia sis-témica. El ensayo se diseñó para demostrar la no inferioridad. Si esta se cumplía, se rea-nalizaría para demostrar la superioridad.

El grupo apixabán tuvo una tasa de objetivo de efectividad del 1,27% anual por un 1,60% del grupo warfarina (HR apixabán: 0,79; IC 95%: 0,66-0,95; p<0,001 para no inferioridad; p=0,01 para superioridad). (Figura 18)

Paci

ente

s co

n ev

ento

(%)

Meses

Variable principal de valoración: ictus o embolia sistémica

0

20

40

100

0

0 6 12 18 24 30

1

2

3

4

60

80

0 6 12 18 24 30

HR= 0,79 (95% IC: 0,66-0,95); p=0,01

Apixabán

Warfarina

FIGURA 18. VARIABLE PRINCIPAL DE EFECTIVIDAD

Apixabán 9120 8726 8440 6051 3464 1754

Warfarina 9081 8620 8301 5972 3405 1768

Nº en riesgo


Respecto al objetivo principal de seguridad, apixabán tuvo menos hemorragia mayor que warfarina: 2,13% anual por 3,09%, respectivamente (HR=0,69; IC 95%: 0,60-0,80; p<0,001). Por otro lado, las tasas de mortalidad de cualquier causa también fueron significativamente menores en el grupo apixabán que en el grupo warfarina (3,52% y 3,94%, respectivamente; HR=0,89; IC 95%: 0,80-0,99; p=0,047). La tasa de ictus hemorrágico fue del 0,24% anual con apixabán por un 0,47% anual con warfarina (HR=0,51; IC 95%: 0,35-0,75; p<0,001). (Figura 19)

Por todo ello, los autores concluyeron que en pacientes con fibrilación auricular no valvu-lar apixabán fue superior a warfarina para evitar el ictus o embolia sistémica y, además, provocando menos hemorragia, lo que ocasionó una menor mortalidad.

Paci

ente

s co

n ev

ento

(%)

Meses

Variable principal de valoración: sangrado mayor

0

20

40

100

0

0 6 12 18 24 30

1

2

3

4

60

80

0 6 12 18 24 30

HR= 0,69 (95% IC: 0,60-0,80); p<0,001

Apixabán

Warfarina

FIGURA 19. VARIABLE PRINCIPAL DE SEGURIDAD

Apixabán 9088 8103 7564 5365 3048 1515

Warfarina 9052 7910 7335 5196 2956 1491

Nº en riesgo


Tras la publicación del estudio pivotal ARISTOTLE se han publicado muchos subanálisis. Algunos de los más atractivos son los que demuestran que los pacientes con mayor ries-go hemorrágico (HAS-BLED elevado) son los que más se benefician de apixabán por-que tienen la mayor reducción (relativa y absoluta) de hemorragia intracraneal. Por otro lado, los pacientes con un CHADS2 elevado también se benefician especialmente de apixabán. El beneficio de apixabán también se mantiene en pacientes con antecedentes de hemorragia, en los que los resultados respecto warfarina son muy similares a los de la población general del estudio. También se ha observado que las mujeres tienen un riesgo similar de AVC o embolia sistémica que los hombres, pero con un menor riesgo de mortalidad y hemorragias clínicamente menos relevantes que ellos. Los beneficios observados con apixabán fueron similares para ambos sexos.

Se ha valorado la incidencia y manejo de las hemorragias mayores en ARISTOTLE. En ge-neral se asociaron a peor pronóstico, mayor riesgo de muerte, de AVC isquémico, de IAM, sobretodo tras una hemorragia intracraneal. El riesgo fue similar, independientemente del grupo de tratamiento, lo que subraya la relevancia de una buena prevención de las hemo-rragias. Por otro lado, también pone de manifiesto que warfarina, a pesar de poder revertir su efecto con vitamina K (al menos desde una perspectiva teórica), no mejora el pronóstico.

Un interesante subestudio ha valorado la influencia que tiene amiodarona sobre el manejo de la anticoagulación. Amiodarona es un fármaco que se utiliza con cierta frecuencia en pacientes con FA. Se observó que amiodarona se asociaba con un incremento del riesgo de AVC y embolia sistémica, así como con riesgo de menor tiempo en rango terapéutico en el grupo warfarina, mientras que no influyó en los resultados en el grupo apixabán.

Respecto a la caracterización de las hemorragias y su pronóstico, se observó que apixabán se asoció con menos hemorragias intracraneales, menos hemorragias extracraneales y una reducción del 50% en las complicaciones fatales a 30 días tras una hemorragia mayor.

El subestudio de pacientes con edad avanzada mostró resultados similares respecto a la reducción del riesgo absoluto y relativo en los pacientes tratados con apixabán. La principal diferencia es que al tener un mayor riesgo absoluto de nuevos episodios y de hemorragias, a la misma reducción del riesgo relativo se asocia una mayor reducción del riesgo absoluto. Algo similar se observó en el grupo de pacientes con cardiopatía isquémica de base. Apixa-bán redujo el riesgo relativo de forma similar que en otras poblaciones. Sin embargo, al tener mayor riesgo absoluto, la reducción del riesgo también fue mayor.

Apixabán se asoció con menos hemorragias intracraneales, menos hemorragias extracraneales y una reducción del 50% en las complicaciones fatales a 30 días tras una hemorragia mayor


El subestudio de cardioversión incluyó 743 cardioversiones en 540 pacientes. Se observó que el riesgo de episodios cardiovasculares fue similar en ambos grupos de tratamiento. Lo que no se incluye en las conclusiones principales del estudio es que un porcentaje signi-ficativo de las cardioversiones no se debieron suspender/retrasar en los pacientes tratados con apixabán, mientras que en el grupo warfarina esta situación fue más frecuente.

El uso de AAS tampoco modificó los resultados entre ambos grupos, manteniéndose el be-neficio de apixabán, así como tampoco al tipo y duración de FA o presencia de insuficiencia cardiaca con fracción de eyección conservada o deprimida, o con presencia de insuficiencia renal o no (de hecho, se observó un mayor beneficio en los pacientes con la función renal más deprimida, básicamente por una mayor reducción del riesgo hemorrágico).

• Estudios de CÁNCER

Apixabán tiene estudios en los que se han recogido pacientes con cáncer (como ARISTOTLE y AMPLIFY) y específicamente en pacientes con cáncer (CARAVAGGIO y ADAM VTE), estos últimos todavía en marcha.

En ARISTOTLE se incluyeron 157 pacientes con cancer y 1079 pacientes con antecedentes de cancer (en total constituían un 6,8% de los pacientes).40 Los resultados de apixaban en pacientes con canver fueron muy similares a los de la cohorte general, con cifras simila-res para eficacia y seguridad que en los pacientes sin cancer. Sin embargo, en el objetivo compuesto (AVC/embolia sistémica, infarto de miocardio y muerte) apixabán se asoció a un mayor beneficio en los pacientes con cancer activo (HR 0,30; IC95% 0,11-0,83) respecto los pacientes sin cancer (HR 0,86; IC95% 0,78-0,95), pero no en los pacientes con anteceden-tes de cancer (HR 1,46; IC95% 1,01-2,10) cuando se comparó con warfarina.Fueron unos resultados prometedores, generadores de hipótesis que se está analizando en los estudios dirigidos a este efecto (CARAVAGGIO y ADAM VTE).

CARAVAGGIO (Apixaban para el tratamiento del tromboembolismo venoso en pacientes con cancer, NCT03045406) es el mayor estudio en marcha se planea una inclusión de 1.168 pacientes). Es un estudio abierto, multicéntrico, de no inferioridad que compara apixaban (10mg cada 12h durante los primeros 7 días, y posteriormente 5 mg cada 12 horas) con dalteparina (200 UI/kg una vez al día durante el primer mes y posteriormente 150 UI/kg una vez al día) en el tromboembolismo venoso asociado a cancer. Se realiza un seguimiento de 6 meses. El objetivo principal es la confirmación objetiva de tromboembolismo venoso recu-rrente valorado por un comité independiente cegado para el tipo de tratamiento. El objetivo principal de seguridad es hemorragia mayuor según criterios de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (International Society of Thrombosis and Haemostasis).


ADAM VTE es un estudio multicéntrico, aleatorio, abierto, de superioridad, que valora la se-guridad de apixaban comparado con dalteparina en el tromboembolismo asociado a cancer (NCT02585713).

El objetivo principal es valorar si apixabán se asocia a una menor tasa de hemorragia ma-yor comparado con dalteparina en pacientes con cancer y tromboembolismo venoso agudo. El objetivo principal de seguridad es la tasa de hemorragia mayor.

El objetivo secundario de eficacia es valorar las tasas de tromboembolismo venoso recu-rrente o tromboembolismo arterial. Se aleatorizan 300 pacientes a tratamiento con apixa-bán (10 mg cada 12horas durante la primera semana y posteriormente 5 mg cada 12h) o dalteparina (200 UI/kg una vez al día durante el primer mes y posteriormente 150 UI/kg una vez al día), con un seguimiento de 6 meses.

• Estudio AUGUSTUS

Todavía no se ha definido claramente cuál es el mejor tratamiento antitrombótico óptimo en pacientes con fibrilación auricular (FA) que padecen un síndrome coronario agudo (SCA) o que requieren intervencionismo percutáneo coronario (ICP). Los estudios realizados previa-mente al AUGUSTUS no habían valorado de forma independiente el efecto de la aspirina en este grupo de pacientes, y apixabán tenía pocos datos en pacientes con FA que requirieran doble antiagregación.

AUGUSTUS estudió pacientes con FA y SCA o ICP electiva tratados con inhibidor de P2Y12, valorando dos hipótesis diferentes: en primer lugar, si apixabán es no inferior a AVK para hemorragias mayores según la clasificación de la ISTH (International Society on Thrombo-sis and Haemostasis, definida como la que causa muerte, tiene lugar en un órgano crítico, reduce ≥2 g/dL la hemoglobina, requiere transfusión de ≥2 concentrados de hematíes), o menores clínicamente relevantes según la clasificación de la ISTH (requiere ingreso hos-pitalario, requiere evaluación o intervención médica / quirúrgica, requiere cambio de tra-tamiento antitrombótico dirigido por el médico) y en segundo lugar si AAS es inferior a placebo para hemorragias mayores ISTH o menores clínicamente relevantes en pacientes con anticoagulación oral.

Se incluyeron pacientes con FA (previa, persistente, >6 h), cuyo médico decidiera anticoa-gulación oral, con síndrome coronario agudo o ICP electiva y tratamiento planeado con inhibidor de P2Y12 de ≥6 meses.


Los criterios de exclusión fueron sencillos (contraindicación a doble antiagregación, otros motivos para anticoagulación oral (válvula protésica, estenosis mitral moderada / severa). Se incluyeron 4600 pacientes, que se aleatorizaron en primer lugar a anticoagulación oral con apixabán 5 mg cada 12 horas salvo indicación de la dosis de 2,5mg cada 12 horas o war-farina; en segundo lugar, para poder estudiar la segunda hipótesis del estudio se volvieron a aleatorizar los pacientes a placebo o aspirina, de forma que finalmente se obtuvieron 4 grupos de tratamiento.

La variable principal del estudio fue hemorragia mayor ISTH o menor clínicamente rele-vante y como variables secundarias se incluyeron muerte / ingreso hospitalario, muerte / episodio isquémico (que se definió como accidente vascular cerebral, infarto de miocardio, trombosis de stent -definitiva o probable-, revascularización urgente).

Se estableció un plan de análisis estadístico jerárquico para la primera aleatorización y para la segunda aleatorización (ambas en paralelo), en el que se valoró primero la no-inferiori-dad para el objetivo principal; posteriormente superioridad para el objetivo principal, a conti-nuación superioridad para muerte/ingreso hospitalario y finalmente para superioridad para muerte/episodio isquémico. El plan estadístico para la segunda hipótesis fue análisis de su-perioridad para la variable principal, y consecutivamente análisis de superioridad para muer-te/ingreso hospitalario, y finalmente de superioridad para muerte / episodio isquémico.

Respecto la primera aleatorización, la del tratamiento anticoagulante, los resultados han sido favorables para el tratamiento con Apixabán (una reducción del 4,2% del riesgo abso-luto (HR 0,69, IC95% 0,58–0,81, P<0,001 para no-inferioridad y P<0,001 para superioridad; NNT=24). (Figura 20)


Respecto la segunda aleatorización, el tratamiento con aspirina vs placebo fue desfavo-rable para la aspirina con un incremento del riesgo absoluto de hemorragia del 7,1% (HR 1,89, IC95% 1,59–2,24, P<0,001; NNH=14). Al valorar los diferentes brazos se observa como el brazo de tratamiento apixabán + placebo reducía el riesgo absoluto de sangrado (objetivo principal) un 11,4% (lo que supone un NNT de 9), y también reducía el riesgo de muerte / ingreso hospitalario un 5,5% (NNT=18).

Por todo ello, los autores concluyen que en pacientes con fibrilación auricular y un síndro-me coronario agudo reciente o ICP tratados con inhibidor de P2Y12, el tratamiento anticoa-gulante con apixabán sin AAS produce menos hemorragias y menos ingresos hospitalarios sin que implique pagar un precio en exceso de episodios isquémicos respecto al tratamien-to con warfarina, AAS o ambos.

FIGURA 20. MUERTE E INGRESO HOSPITALARIO, SEGÚN LA COMBINACIÓN DE TRATAMIENTO

Antagonista vit K y aspirina

1154 1016 939 899 864 836 492

Apixabán y aspirina 1153 1026 970 923 888 863 459

Antagonista vit K y placebo

1154 1019 946 906 868 837 509

Apixabán y placebo 1153 1064 995 958 933 909 488

Nº en riesgo

Inci

denc

ias

acum

ulad

as e

vent

os (%

)100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

100

0 30 60 90 120 150 180

Días desde aleatorización

Anti-vitamina K y aspirina, 69,5

Anti-vitamina K y placebo, 68,9

Apixabán y aspirina, 62,0

Apixabán y placebo, 52,7


Conclusiones

• Los resultados que se han obtenido con apixabán en fibrilación auricular son muy consis-tentes:

– Se reduce la incidencia de nuevos episodios isquémicos.

– Se reduce mortalidad.

– Las tasas de hemorragias mayores son menos frecuentes que con warfarina.

Además, en los múltiples subestudios publicados posteriormente se reproducen los resul-tados en prácticamente todas las variables analizadas.

Respecto otras patologías, los resultados son diferentes:

• En síndrome coronario agudo tratado con AAS o con doble antiagregación (AAS y clopido-grel), se ha observado que se produce un incremento hemorrágico sin que disminuyan los nuevos episodios isquémicos.

• En la prevención de la trombosis venosa profunda en patologías quirúrgicas (cirugía or-topédica y traumatológica) ha demostrado beneficio respecto enoxaparina, mientras que en la misma profilaxis pero en patologías médicas no lo ha demostrado.

• Edoxabán

Edoxabán es un anticoagulante oral de toma única que inhibe de forma selectiva el factor Xa de una forma dependiente de su concentración.

La idea del capítulo es revisar el desarrollo del fármaco y los estudios aleatorizados que los sustentan y que lo han llevado a la aprobación para su uso clínico tanto en la prevención del ictus en pacientes portadores de fibrilación auricular no valvular como en el tratamiento del tromboembolismo venoso sintomático.

• Prevención del ictus en la fibrilación auricular no valvular

El ensayo ENGAGE AF-TIMI 48(1) es un estudio internacional, aleatorizado, con doble en-mascaramiento y de no inferioridad que comparó 2 regímenes de edoxabán una vez al día con el tratamiento con warfarina con buen control de anticoagulación. (Figura 21)


El objetivo final primario de eficacia fue el ictus o la embolia sistémica (ES) y el objetivo de seguridad principal fue el sangrado mayor. (Figura 22) Se asignó aleatoriamente a 21.105 pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV) y con una puntuación CHADS2 ≥ 2 a edoxabán 60 mg una vez al día (régimen de dosis alta) o 30 mg una vez al día (régimen de dosis baja), con un ajuste de dosis para la warfarina (international normalized ratio [INR] 2,0-3,0). (Figuras 23 y 24)

FIGURA 21. DISEÑO DEL ESTUDIO ENGAGE-TIMI 4819

PACIENTESFibrilación auricular últimos 12 meses

Anticoagulantes orales planeadosCHADS2 ≥2

ALEATORIZACIÓNLa aleatorización 1:1:1 se estratifica por CHADS2 2-3 frente a 4-6 y la necesidad

de reducción de la dosis de edoxabán

Duración mediana del seguimiento de 2,8 años

Warfarina(INR 2,0-3,0)

Edoxabán60 mg QD

Edoxabán30 mg QD

N=21 105

QD: una vez al día; INR: cociente normalizado internacional.

Construido de Giugliano RP, et al. N Engl J Med. 2013.


Paci

ente

s co

n ev

ento

(%)

Años

0

20

40

100

0

0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5

2

4

6

8

60

80

0 0,5 1,5 2,0 3,02,51,0 3,5

HR e IC 97,5%:Dosis alta de Edoxabán vs. warfarina: 0,87 (0,73-1,04); p=0,08Dosis baja de Edoxabán vs. warfarina: 1,13 (0,96-1,34); p=0,10

FIGURA 22. OBJETIVO PRIMARIO DE EFICACIA: ICTUS O EMBOLISMO SISTÉMICO19

Warfarina 7036 6798 6615 6406 6225 4593 2333 536

Alta dosis edoxabán 7035 6816 6650 6480 6283 4659 2401 551

Baja dosis edoxabán 7034 6815 6631 6461 6277 4608 2358 534

Nº en riesgo

10

30

50

70

90

Dosis alta edoxabán

Dosis baja edoxabán

Warfarina

Adaptado de Giuliano RP, et al. N Engl J Med. 2013.


FIGURA 23. OBJETIVO PRIMARIO MITT

EDOXABÁN FRENTE A WARFARINA

Tratamiento N N Incidencia (%/año)

IR (IC 97,5%)

P para no inferioridad

Warfarina (mediana TRT 68,4%) 7.012 232 1,50 – –

Edoxabán 60 mg QD 7.012 182 1,18 0,79 (0,63-0,99) P>0,001

Edoxabán 30 mg QD 7.002 253 1,61 1,07 (0,87-1,31) 0,005

Edoxabán 60 mg QD frente a warfarina


P para no inferioridadÍndice de riesgo (IC 97,5%)

P>0,001

P=0,005

0,79

0,50

Mejor con edoxabán Mejor con warfarina

1,501,381,00

1,07

El resultado de eficacia primaria de ictus a través de un análisis por intención de tratar modificado (mITT) ocurrió con una tasa del 1,50% por año en el grupo de warfarina bien controlada, el 1,18% al año en el grupo de edoxaban a dosis alta de 60 mg una vez al día (p < 0,001 para no inferioridad; p = 0,02 para superioridad) y el 1,61% al año en el grupo de dosis baja de edoxaban de 30 mg una vez al día (p = 0,005para no inferioridad; sin diferencias significativas para superioridad).En el análisis de superioridad hubo una tendencia favorable a la dosis alta de edoxaban (1,57%) frente a la warfarina (1,80%; p = 0,08 para superioridad), mientras que la tendencia era desfavorable para el grupo de dosis baja de edoxaban (2,04%) (p = 0,10 para superioridad). Las tasas de ictus hemorrágico en los grupos de dosis alta y dosis baja de edoxaban (el 0,26 y el 0,16% respectivamente) fueron de manera estadísticamente significativa menores que con warfarina (0,47%; p < 0,001).Con respecto al ictus isquémico, el grupo de dosis alta de edoxaban (1,25%) no fue significativamen-te diferente del de warfarina (el 1,25%; p = 0,97), mientras que el grupo de dosis baja de edoxaban (1,77%) tuvo una tasa significativamente mayor que el grupo de warfarina (p < 0,001).Entre los pacientes con dosis reducidas, no hubo diferencias en los eventos primarios en compa-ración con los pacientes sin reducción de dosis reducida en el grupo de dosis alta (p = 0,97 para la interacción) o el grupo de dosis baja de edoxaban (p = 0,74 para la interacción). Además la tasa de muertes de causa cardiovascular fue del 3,17% en elgrupo de warfarina y significativamente menor en el grupo de dosis alta de edoxaban (2,74%; hazard ratio [HR] = 0,86; intervalo de confianza del 95% [IC95%], 0,77-0,97; p = 0,013) y el grupo de dosis baja de edoxaban (2,71%; HR = 0,85; IC95%, 0,76-0,96; p = 0,008). No se observaron diferencias en la tasa de infarto de miocardio entre edoxabana dosis altas y warfarina (el 0,70 frente al 0,75%; HR = 0,94; IC95%, 0,74-1,19; p = 0,60) o entre dosis bajas de edoxaban y warfarina (el 0,89 frente al 0,75%; HR = 1,19; IC95%, 0,95-1,49; p = 0,13), lo que indica que el riesgo de infarto de miocardio no fue alto durante el tratamiento con edoxaban


Desde el punto de vista de la seguridad, el estudio ENGAGE AF-TIMI 48 mostro una reducción esta-dísticamente significativa de la tasa de sangrado mayor entre el régimen de dosis alta de edoxaban (2,75%) y el régimen de dosis baja (1,61%) en comparación con la warfarina bien controlada (3,43%; p < 0,001 para ambos grupos). Con respecto a la hemorragia intracraneal, las tasas fueron signi-ficativamente menores con el régimen de dosis alta (0,39%) y los grupos de tratamiento con dosis baja (0,26%) que en el grupo tratado con warfarina (0,85%; p < 0,001 para ambas comparaciones). Ambos regímenes de edoxaban también presentaron tasas significativamente menores de sangra-do mortal, sangrado con compromiso vital o sangrado no mayor clínicamente relevante (CRNM) y sangrado manifiesto que con warfarina (p ≤ 0,01 para todas las comparaciones). En comparación con warfarina (0,82%), el grupo de dosis baja de edoxaban tuvo una tasa significativamente menor de hemorragia digestiva (1,23%; p < 0,001 en comparación con warfarina), mientras que se observó una tasa significativamente más alta en el grupo de dosis alta de edoxaban (1,51%; p = 0,03 frente a warfarina). Respecto a los pacientes con dosis reducida, la tasa de sangrado mayor fue significa-tivamente menor que entre los pacientes con dosis alta de edoxaban (p = 0,02 para la interacción) y en los grupos de dosis bajas (p < 0,01 para la interacción). Además, tanto los grupos de dosis alta como los de dosis baja de edoxaban tuvieron una frecuencia de eventos adversos relacionados con el fármaco similar a la del grupo de warfarina.

FIGURA 24. SANGRADO MAYOR

EDOXABÁN FRENTE A WARFARINA

Tratamiento N N Incidencia (%/año)

IR (IC 95%) Valor P

Warfarina (mediana TRT 68,4%) 7.012 524 3,42 – –

Edoxabán 60 mg QD 7.012 418 2,75 0,80 (0,71-0,91) <0,001

Edoxabán 30 mg QD 7.002 254 1,61 0,47 (0,41-0,55) <0,001



P para no inferioridadÍndice de riesgo (IC 95%)

P<0,001

P<0,001

0,80

0,50

Mejor con edoxabán Mejor con warfarina

1,501,00

0,47


Los criterios de ajuste de dosis para los brazos de edoxabán fueron:

• Tratamiento concomitante con un inhibidor potente de la glicoproteína P (GP-P) (verapa-milo, quinidina o dronedarona).

• Peso corporal ≤ 60 kg.

• Aclaramiento de creatinina (ClCr) 30-50 ml/min.

Para los pacientes de la estrategia de edoxabán 60 mg, la dosis se redujo a 30 mg una vez al día, y para los del grupo de dosis baja, se redujo de 30 a 15 mg una vez al día con doble en-mascaramiento.

Un total de 5.330 pacientes (25,3%) recibieron una dosis reducida de edoxabán o placebo correspondiente en la aleatorización. Después de la aleatorización, tal como estaba protoco-lizado, se redujo la dosis a otro 7,1% de los pacientes.

La puntuación media de la evaluación del riesgo por el CHADS2 fue 2,8. Los pacientes de este estudio eran, por lo tanto, de riesgo de ictus o ES moderado-alto.

Las características demográficas y clínicas basales de los grupos de tratamiento estaban bien equilibradas, (Tabla 20) y la mediana de la duración de la exposición al tratamiento fue 907 días, excepto interrupciones. La mediana de seguimiento fue de 2,8 años.

Derumque con eum illibus molorep ersperu mquatqui adiorerum facipiet velibus non provit


Características Warfarina(n=7036)

Edoxabán 60 mg(n=7035)

Edoxabán 30 mg(n=7034)

Mediana de edad [RIC], años 72 [64-78] 72 [64-78] 72 [64-78]

Sexo femenino, n (%) 2641 (37,5) 2669 (37,9) 2730 (38,8)

Región, n (%)

Norteamérica 1562 (22,2) 1559 (22,2) 1560 (22,2)

Latinoamérica 888 (12,6) 886 (12,6) 887 (12,6)

Europa occidental 1078 (15,3) 1079 (15,3) 1079 (15,3)

Europa oriental 2381 (33,8) 2383 (33,9) 2380 (33,8)

Asia-Pacífico y Sudáfrica 1127 (16,0) 1128 (16,0) 1128 (16,0)

Fibrilación auricular paroxística, n (%) 1778 (25,3) 1753 (24,9) 1835 (26,1)

Factores de riesgo limitantes, n (%)

Edad ≥75 años 2820 (40,1) 2848 (40,5) 2806 (39,9)

Accidente cerebrovascular o AIT previo 1991 (28,3) 1976 (28,1) 2006 (28,5)

Insuficiencia cardíaca crónica 4048 (57,5) 4097 (58,2) 3979 (56,6)

Diabetes mellitus 2521 (35,8) 2559 (36,4) 2544 (36,2)

Hipertensión que requiera tratamiento 6588 (93,6) 6591 (93,7) 6575 (93,5)

CHADS2, media±DE, n (%) 2,8±1,0 2,8±1,0 2,8±1,0

2-3 5445 (77,4) 5422 (77,1) 5470 (77,8)

4-6 1591 (22,6) 1613 (22,9) 1564 (22,2)

Reducción de la dosis en la aleatorización, n (%) 1787 (25,4) 1784 (25,4) 1785 (25,4)

Aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min 1361 (19,3) 1379 (19,6) 1334 (19,0)

Peso ≤60 kg 701 (10,0) 684 (9,7) 698 (9,9)

Verapamilo o quinidina 243 (3,5) 258 (3,7) 260 (3,7)

Antagonistas vitamina K previos durante ≥60 días, n (%) 4138 (58,8) 4140 (58,8) 4163 (59,2)

Medicación en el momento de la aleatorización, n (%)

Aspirina 2092 (29,7) 2070 (29,4) 2018 (28,7)

Tienopiridina 164 (2,3) 174 (2,5) 149 (2,1)

Amiodarona 827 (11,8) 866 (12,3) 799 (11,4)

Digoxina o preparaciones digitálicas 2176 (30,9) 2078 (29,5) 2073 (29,5)

Características basales

RIC: rango intercuartílico; AIT: ataque isquémico transitorio; DE: desviación estándar.


TABLA 20. CARACTERÍSTICAS DE LOS PACIENTES19


Hubo significativamente menos interrupciones del fármaco en los grupos de pacientes tra-tados con edoxabán que con warfarina (p < 0,001 para ambas comparaciones). La mediana de tiempo en rango terapéutico (TTR) del grupo de warfarina fue del 68,4% [intervalo inter-cuartílico, 56,5-77,4%], lo que indica que los pacientes del grupo de warfarina recibieron un tratamiento óptimo que se comportó como un comparador activo eficaz para el edoxabán.

Al final del ensayo, los pacientes hicieron la transición al tratamiento anticoagulante oral en abierto mediante un plan de transición detallado (2), monitorización frecuente y evaluación del INR durante 30 días.

El resultado de eficacia primaria de ictus a través de un análisis por intención de tratar mo-dificado (mITT) ocurrió con una tasa del 1,50% por año en el grupo de warfarina bien contro-lada, el 1,18% al año en el grupo de edoxabán del régimen de dosis alta de 60 mg una vez al día (p < 0,001 para no inferioridad; p = 0,02 para superioridad) y el 1,61% al año en el grupo de régimen de dosis baja de edoxabán de 30 mg una vez al día (p = 0,005 para no inferioridad; sin diferencias significativas para superioridad).

En el análisis de superioridad en la población ITT hubo una tendencia favorable para el ré-gimen de dosis alta de edoxabán (1,57%) frente a la warfarina (1,80%; p = 0,08 para superio-ridad), mientras que la tendencia era desfavorable para el grupo de dosis baja de edoxabán (2,04%) (p = 0,10 para superioridad). Las tasas de ictus hemorrágico en los grupos de dosis alta y dosis baja de edoxabán (el 0,26 y el 0,16% respectivamente) fueron de manera estadís-ticamente significativa menores que con warfarina (0,47%; p < 0,001).

Con respecto al ictus isquémico, el grupo del régimen de dosis alta de edoxabán (1,25%) no fue significativamente diferente del de warfarina (el 1,25%; p = 0,97), mientras que el grupo del régimen de dosis baja de edoxabán (1,77%) tuvo una tasa significativamente mayor que el grupo de warfarina (p < 0,001).

Entre los pacientes con dosis reducidas, no hubo diferencias en los eventos primarios en comparación con los pacientes sin reducción de dosis (p = 0,97 para la interacción). La tasa de muerte de causa cardiovascular fue del 3,17% en el grupo de warfarina y significativamente menor en el grupo de dosis alta de edoxabán (2,74%; hazard ratio [HR] = 0,86; intervalo de confianza del 95% [IC95%], 0,77-0,97; p = 0,013) y también significativamente menor en el grupo de dosis baja de edoxabán (2,71%; HR = 0,85; IC95%, 0,76-0,96; p = 0,008). No se obser-varon diferencias en la tasa de infarto de miocardio entre el régimen de edoxabán a dosis alta y warfarina (el 0,70 frente al 0,75%; HR = 0,94; IC95%, 0,74-1,19; p = 0,60) o entre el régimen de dosis bajas de edoxabán y warfarina (el 0,89 frente al 0,75%; HR = 1,19; IC95%, 0,95-1,49; p = 0,13), lo que indica que el riesgo de infarto de miocardio no fue alto durante el tratamiento con edoxabán. (Figura 25)


Desde el punto de vista de la seguridad, el estudio ENGAGE AF-TIMI 48 mostró una reduc-ción estadísticamente significativa de la tasa de sangrado mayor tanto en el régimen de dosis alta de edoxabán (2,75%) como en el régimen de dosis baja (1,61%) en comparación con la warfarina bien controlada (3,43%; p < 0,001 para ambos grupos). El Hazard Ratio fue el 0.80 y del 0,47 para el régimen de dosis alta y de dosis baja de edoxabán comparado con warfarina. (Figura 26)

Paci

ente

s co

n ev

ento

(%)

Años

0

20

40

100

0

0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5

2

4

6

8

60

80

0 0,5 1,5 2,0 3,02,51,0 3,5

HR e IC 97,5%:Dosis alta de Edoxabán vs. warfarina: 0,87 (0,73-1,04); p=0,08Dosis baja de Edoxabán vs. warfarina: 1,13 (0,96-1,34); p=0,10

FIGURA 25. OBJETIVO PRIMARIO DE EFICACIA: ICTUS O EMBOLISMO SISTÉMICO19

Warfarina 7036 6798 6615 6406 6225 4593 2333 536



Nº en riesgo

10

30

50

70

90



Warfarina



Con respecto a la hemorragia intracraneal, las tasas fueron significativamente menores con el régimen de dosis alta (0,39%) y el de dosis baja (0,26%) comparados con el grupo tratado con warfarina (0,85%; p < 0,001 para ambas comparaciones).

Ambos regímenes de edoxabán también presentaron tasas significativamente menores de sangrado mortal, sangrado con compromiso vital o sangrado no mayor clínicamente relevan-te (CRNM) y sangrado manifiesto, que con warfarina (p ≤ 0,01 para todas las comparaciones).

En comparación con warfarina (0,82%), el grupo de régimen de dosis baja de edoxabán tuvo una tasa significativamente menor de hemorragia digestiva (1,23%; p < 0,001 en comparación con warfarina), mientras que se observó una tasa significativamente más alta en el grupo de dosis alta de edoxabán (1,51%; p = 0,03 frente a warfarina).

Paci

ente

s co

n ev

ento

(%)

Años

0

20

40

100

0

0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5

2

4

6

8

10

12

60

80

0 0,5 1,5 2,0 3,02,51,0 3,5

HR e IC 95%:Dosis alta de Edoxabán vs. warfarina: 0,80 (0,71-0,91); p<0,001Dosis baja de Edoxabán vs. warfarina: 0,47 (0,41-0,55); p<0,001

FIGURA 26. OBJETIVO PRIMARIO DE SEGURIDAD. HEMORRAGIAS MAYORES19

Warfarina 7012 6116 5630 5278 4941 3446 1687 370



Nº en riesgo

10

30

50

70

90



Warfarina



Además, tanto el grupo de dosis alta como el de dosis baja de edoxabán tuvieron una fre-cuencia de eventos adversos relacionados con el fármaco similar a la del grupo de warfarina.

En materia de seguridad hepática, los grupos de dosis alta y dosis baja de edoxabán tuvieron frecuencias de elevación de aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) ≥ 3 veces y bilirrubina total ≥ 2 veces el límite superior normal, similares a las del grupo de warfarina.

También se observó un patrón similar con la frecuencia adjudicada de lesión hepatocelular o colestasis y los pacientes que cumplían los criterios de la ley de Hy. Por lo arriba mencionado, el tratamiento con dosis altas o dosis bajas de edoxabán no se asoció con eventos adversos hepáticos en pacientes con FANV.

En general, los resultados de eficacia y seguridad con edoxabán en el estudio ENGAGE AF-TI-MI 48 mostraron que el edoxabán es no inferior a la warfarina para la prevención de ictus y ES en los pacientes con FANV y se asocia con un riesgo significativamente menor de hemorragia y muerte por causa cardiovascular.

En posteriores análisis,3 se ha confirmado además que el edoxabán parece mostrar mayor eficacia en los pacientes sin tratamiento previo tratados con warfarina que en los pacientes que ya tenían experiencia con este fármaco. El edoxabán reduce de manera significativa el sangrado mayor comparado con la warfarina independientemente de la exposición previa a ella.

La amiodarona es uno de los fármacos anti arrítmicos más frecuentemente utilizados para pacientes con fibrilación auricular a pesar de sus conocidos efectos secundarios e interac-ciones farmacológicas. En este sentido, dada la enorme cantidad de datos del ensayo ENGA-GE AF-TIMI 48, se realizó un análisis de sus subgrupos para comprobar el perfil de eficacia y seguridad del edoxabán en los pacientes tratados con amiodarona.4 En el momento de la aleatorización, 2.492 pacientes (11,8%) recibían tratamiento con amiodarona. Los pacientes aleatorizados al régimen de dosis baja de edoxabán tratados con amiodarona presentaron una reducción significativa de eventos isquémicos frente a warfarina cuando se compararon con los que no estaban tratados con amiodarona, conservando la seguridad. La amiodarona no tuvo efecto alguno en la eficacia y la seguridad en los pacientes aleatorizados al régimen de dosis alta de edoxabán.


Un subanálisis del ENGAGE AF-TIMI 48 estratificó a los 21.105 pacientes del ensayo por categorías de edad y tratamiento (5) para comprobar la eficacia y la seguridad de edoxabán: <65 (n = 5.497), 65-74 (n = 7.134) y ≥75 años (n = 8.474). Independientemente del tratamien-to, el riesgo de sangrado mayor e ictus/embolia sistémica se incrementó con la edad (p < 0,001), pero más marcadamente el sangrado mayor. Ambos regímenes de edoxabán tuvieron un efecto similar en todas las categorías de edad: régimen de dosis alta de edoxabán frente a warfarina: < 65 años, HR = 0,94; 65-74, HR = 0,89, y ≥ 75, HR = 0,83; régimen de dosis baja de edoxabán frente a warfarina: < 65 años, HR = 1,42; 65-74, HR = 1,0, y ≥ 75, HR = 1,12 (diferen-cias no significativas en ambos).

Cuando se comparó el edoxabán con la warfarina, el mayor impacto se vio en la reducción del riesgo absoluto de sangrado mayor, incluido el sangrado intracraneal. El beneficio del tra-tamiento con edoxabán fue concordante en todas las categorías de edad (p de interacción no significativa) con ambos regímenes, y se llegó a la conclusión de que la eficacia y seguridad del edoxabán en comparación con la warfarina es consistente con independencia de la edad, y el beneficio absoluto del fármaco es mayor en el anciano que, a la sazón, presenta un riesgo mucho mayor de sangrado con la edad.

• Análisis pormenorizado del ictus

Es de especial interés abordar el análisis pre-especificado5 de los subtipos de eventos ce-rebrovasculares del ensayo ENGAGE AF-TIMI 48.6

El objetivo primario era el total de ictus (isquémicos y hemorrágicos), definidos como un comienzo abrupto de déficit neurológico focal por infarto o hemorragia con síntomas que per-duren más de 24 horas o muerte en menos de 24 horas. Neurólogos independientes que no conocían el grupo de tratamiento de los pacientes adjudicaron los eventos cerebrovasculares.

Los pacientes aleatorizados al régimen de dosis alta de edoxabán presentaron menor nú-mero de ictus en el análisis en tratamiento (HR = 0,80; IC95%, 0,65-0,98) que los tratados con warfarina (TTR, 68,4%). Los pacientes del grupo tratado con el régimen de dosis baja de edoxabán presentaron cifras similares (HR = 1,10 frente a warfarina; IC95%, 0,91-1,32).

El número de ictus isquémicos y transitorios fue similar en el grupo de régimen de dosis alta de edoxabán (el 1,76% por año) y warfarina (el 1,73% por año; p = 0,81), pero más frecuentes con el régimen de dosis bajas de edoxabán (el 2,48% por año; p < 0,001). Ambos regímenes de edoxabán redujeron significativamente los ictus hemorrágicos (figura 5) y otros subtipos de hemorragias intracraneales.


El subanálisis concluye que, para los pacientes con FANV, edoxabán una vez al día es tan efectivo como la warfarina en la prevención de todo tipo de ictus, con reducciones significa-tivas en varios subtipos de ictus hemorrágico. Los eventos isquémicos se reducen de modo similar con el régimen de dosis altas de edoxabán y warfarina, mientras que el régimen de dosis bajas de edoxabán es menos efectivo que la warfarina.

En la Figura 27, se señala el porcentaje de ictus isquémicos en el análisis por intención de tratar en los diferentes grupos de tratamiento y la superposición de este tipo de ictus a los 30 días de la aleatorización.

FIGURA 27. CURVAS DE KAPLAN-MEIER PARA EL ICTUS ISQUÉMICO EN LAS 3 RAMAS DE TRATAMIENTO POR INTENCIÓN DE TRATAR

Warfarina 7.036 6.811 6.639 6.447 6.263 4.630 2.357 537

Edoxabán dosis altas 7.035 6.822 6.660 6.496 6.302 4.674 2.419 554

Edoxabán dosis bajas 7.034 6.820 6.641 6.480 6.296 4.628 2.371 536

Nº en riesgo

En la parte superior del gráfico se señala el ictus isquémico en los primeros 30 días tras la aleatori-zación.

Años

00 0,5 1,5 2,0 3,02,51,0 3,5

6%

4%

2%

1%

3%

5%

7%

0

0Días

10 20 30

0,1%

0,2%

0,3%

Warfarina (TTR 68,4%)Edoxabán 60 (HR=1,00; 0,83-1,19)Edoxabán 30 (HR=1,41; 1,19-1,67)

p<0,001

p=0,97


Dada la cantidad de información aportada por el estudio ENGAGE AF-TIMI 48 se han publi-cado una gran cantidad de subestudios, la mayoría de ellos pre especificados que merece la pena ser repasados.

Pacientes ancianos/Riesgo de caídas

Kato ET y cols,7 revisan la eficacia y seguridad de edoxabán en pacientes ancianos con FANV en el ensayo.

Los pacientes ancianos con fibrilación auricular tienen un mayor riesgo de eventos isqué-micos y hemorrágicos en comparación con los pacientes más jóvenes. En este análisis pre especificado del ensayo ENGAGE AF-TIMI 48, los autores evalúan los resultados clínicos con edoxabán versus warfarina según la edad.

21.105 pacientes inscritos en el ensayo ENGAGE AF-TIMI 48 se estratificaron en 3 grupos de edad pre especificados: <65 (n = 5497), 65 a 74 (n = 7134) y ≥75 (n = 8474) años. Los pacientes mayores tenían más probabilidad de ser mujeres, con menor peso corporal y aclaramiento de creatinina reducido, lo que llevó a tasas más altas de reducción de la dosis de edoxabán (10%, 18% y 41% para los 3 grupos de edad, p <0,001). El ictus o evento embólico sistémico (1,1%, 1,8% y 2,3%) y las hemorragias graves (1,8%, 3,3% y 4,8%) aumentaron en los grupos de edad (P trend <0,001 para ambos). No hubo interacciones entre el grupo de edad y el tratamiento aleatorizado en los resultados primarios de eficacia y seguridad.

En los ancianos (≥75 años), las tasas de ictus/evento embólico sistémico fueron similares con edoxabán versus warfarina (hazard ratio 0,83 [0,66-1,04]), mientras que el sangrado ma-yor se redujo significativamente con edoxabán (hazard ratio 0,83 [0,70-0,99). La diferencia de riesgo absoluto en hemorragia mayor (-82 eventos/10 000 pt-año) y en hemorragia intracra-neal (-73 eventos/10 000 pt-año) favoreció a edoxabán sobre warfarina en pacientes mayores. Se puede concluir que la edad tiene una mayor influencia en el sangrado mayor que el riesgo tromboembólico en pacientes con fibrilación auricular. Debido a las tasas más altas de san-grado y muerte con la edad, el tratamiento de pacientes ancianos con edoxabán proporcionó una reducción absoluta aún mayor en los eventos de seguridad con respecto a la warfarina, en comparación con el tratamiento con edoxabán versus warfarina en pacientes más jóvenes.



Con relación al riesgo de caídas que son muy frecuentes en el anciano frágil y que muchas veces retraen al médico de anticoagular a este tipo de pacientes, Steffel J y cols8 analizaron este aspecto de gran relevancia clínica en un análisis pre especificado del ENGAGE AF-TIMI 48, comparando pacientes con versus sin mayor riesgo de caídas.

Se estimó que 900 pacientes del ensayo (4,3%) tenían un mayor riesgo de caerse. Estos pa-cientes eran mayores (mediana, 77 vs. 72 años; p <0,001), y tenían una mayor prevalencia de comorbilidades, incluyendo accidente cerebrovascular/ataque isquémico transitorio previo, diabetes y enfermedad arterial coronaria. Después del ajuste multivariable, los pacientes con mayor riesgo de caídas experimentaron más fracturas óseas causadas por la caída, hemo-rragia, hemorragia potencialmente mortal, y muerte por todas las causas; pero no a eventos isquémicos que incluyen accidente cerebrovascular/evento embólico sistémico (HRadj: 1,16; IC del 95%: 0,89 a 1,51; p = 0,27). No se observó interacción del tratamiento entre los regíme-nes de dosificación de edoxabán y warfarina para los resultados de eficacia y seguridad. El tratamiento con edoxabán produjo una mayor reducción del riesgo absoluto en los eventos de hemorragia grave y la mortalidad por todas las causas en comparación con la warfarina.

Los autores concluyen que edoxabán es una alternativa atractiva a la warfarina en pacientes con mayor riesgo de sufrir caídas, ya que se asocia con una reducción absoluta aún mayor en los eventos de hemorragia grave y la mortalidad.

Pacientes con neoplasias

La anticoagulación en pacientes con neoplasias malignas y fibrilación auricular es un de-safío debido a los mayores riesgos de trombosis y hemorragia y la frecuente necesidad de procedimientos invasivos. Los datos existentes en la literatura sobre la anticoagulación con antagonistas orales directos en tales pacientes son escasos.

Los pacientes del ensayo ENGAGE con neoplasia maligna, definidos como un nuevo diagnós-tico de neoplasia o recurrencia de cáncer remoto, fueron seguidos durante una mediana de 2,8 años. Se utilizaron modelos de riesgo proporcional de Cox ajustado para evaluar la segu-ridad y la eficacia de edoxabán frente a warfarina. Durante una mediana de 495 días (rango in-tercuartil, 230–771 días), 1153 pacientes (5,5%) fueron diagnosticados con neoplasia maligna recurrente, que afectó más comúnmente al tracto gastrointestinal (20,6%), próstata (13,6%) y pulmón (11,1%). La malignidad se asoció con un mayor riesgo de muerte y sangrado mayor, pero no de ictus/embolia sistémica.


Los resultados con el régimen de dosis altas de edoxabán versus warfarina fueron consis-tentes independientemente del estado de malignidad para el ictus/embolia sistémica y he-morragia mayor. Sin embargo, hubo una interacción significativa con el tratamiento para el criterio de valoración isquémico compuesto (ictus isquémico / embolia sistémica / infarto de miocardio), con mayor eficacia del régimen de dosis alta de edoxabán frente a warfarina en pacientes con neoplasia maligna en comparación con ninguna neoplasia maligna.

La conclusión es que en los pacientes con fibrilación auricular que desarrollan neoplasia, el perfil de eficacia y seguridad de edoxabán en relación con la warfarina se conserva, y puede representar una alternativa clínica más práctica de tratamiento.

Pacientes con enfermedad coronaria

No se ha analizado la eficacia relativa y el perfil de seguridad del inhibidor oral del factor Xa edoxabán en comparación con la warfarina en pacientes con fibrilación auricular y enferme-dad arterial coronaria establecida (EAC).

En el ensayo ENGAGE AF-TIMI 48, se compararon dos regímenes de edoxabán con warfa-rina en 21.105 pacientes con fibrilación auricular y CHADS2 ≥2. Los autores10 analizaron los criterios de valoración principales del ensayo (eficacia: ictus o evento embólico sistémico, se-guridad: sangrado mayor) en pacientes con versus sin enfermedad arterial coronaria (EAC), y utilizaron p de interacción para evaluar la modificación del efecto del tratamiento.

Los 4.510 pacientes (21,4%) con EAC conocida eran mayores, más probablemente hombres, tratados con aspirina, con un menor aclaramiento de creatinina y puntuaciones más altas de CHADS2 y HAS-BLED (p <0,001 para cada uno).

El tratamiento con el régimen de dosis más altas de edoxabán (versus warfarina) en pacientes con EAC conocidos mostró una tendencia a tener una mayor reducción en el ictus cerebrovascular / evento embólico sistémico en comparación con los pacientes sin EAC (EAC: índice de riesgo 0,65 (0,46 a 0,92) en comparación con no EAC: HR 0,94 (0,79-1,12), p-INT 0,062) y también en infarto de miocardio EAC: HR 0,69 (0,49-0,98) versus ninguna EAC: relación de riesgo 1,24 (0,89-1,72), p-INT 0,017), mientras que hubo una reducción similar en el sangrado independientemente del estado de la EAC HR 0,81 y 0,80, p-INT 0,97). La presencia o ausencia de EAC no modificó la eficacia o el perfil de seguridad del régimen de dosis más bajas de edoxabán (versus warfarina).

En conclusión, la reducción de los eventos isquémicos con el régimen de dosis más altas de edoxabán versus warfarina fue mayor en los pacientes con EAC, mientras que la hemorragia se redujo significativamente con el edoxabán independientemente del estado de la EAC. El perfil de eficacia y seguridad del régimen de dosis más bajas de edoxabán en relación con la warfarina no se vio afectado por el estado de la EAC.


Edoxabán y procedimientos en Cardiología

Son cada vez más frecuentes los procedimientos cardiológicos en los pacientes que requie-ren anticoagulación con anticoagulantes orales como en la implantación de desfibriladores o resincronizadores y marcapasos de diferentes tipos así como en la ablación de la fibrilación auricular.

En 2017, se publica la primera experiencia con edoxabán en pacientes sometidos a ablación. De forma exploratoria los autores analizan los pacientes sometidos a esta técnica del estudio ENGAGE AF-TIMI 48.11

Durante el ensayo, se realizaron 193 procedimientos de ablación de FA transcatéter en 169 pacientes. Para la mayoría de las ablaciones (n = 157, 81%), el fármaco del estudio se inte-rrumpió> 3 días (tiempo medio de interrupción: 18 días, rango intercuartil de 3 a 30 días); Se realizaron 86 ablaciones con ≤10 días, y 36 ablaciones con ≤3 días de interrupción del fármaco en el estudio. Durante los primeros 30 días después de la ablación, se observó un ictus isqué-mico en el grupo de warfarina y ninguno en el grupo de régimen de edoxabán de dosis más alta (HDER) o del régimen de edoxabán de dosis más baja (LDER). Se observaron 3 eventos hemorrágicos no importantes clínicamente relevantes (CRNM) en el grupo de warfarina; se observó una hemorragia importante en el grupo HDER; se produjo una hemorragia menor en el grupo LDER.

Todos los eventos de sangrado ocurrieron entre los pacientes con ≤10 días de interrupción del fármaco en el estudio. En contraste, no se observaron eventos isquémicos o muertes en estos pacientes. En esta evaluación piloto del ensayo ENGAGE AF-TIMI 48, el tratamiento con edoxabán se asoció con un bajo riesgo de eventos isquémicos y hemorrágicos durante los primeros 30 días posteriores a la ablación.

Estos mismos autores12 publican en 2018 los resultados de los pacientes sometidos a im-plante de desfibriladores, resincronizadores y cambios de generador de marcapasos del es-tudio ENGAGE.



Durante el ensayo, se realizaron 1217 procedimientos de dispositivo en 1145 pacientes, con fechas de intervención disponibles para 1203 procedimientos. Se realizaron 225 procedimien-tos (en 212 pacientes)> 30 días después de que se suspendiera el fármaco del estudio y no se incluyeron en el análisis de eventos. Para la mayoría de las intervenciones (n = 728, 74%), el fármaco del estudio se interrumpió> 3 días (mediana para toda la cohorte: 5 días, rango in-tercuartil 0-11 días); Se realizaron 250 intervenciones con ≤3 días de interrupción del fármaco en el estudio. Durante los primeros 30 días después del procedimiento, se produjeron 6 Ictus / eventos embólicos sistémicos (EES) (3 en cada brazo de edoxabán a dosis ajustada y warfa-rina) y 1 evento hemorrágico importante (en el brazo de edoxabán de dosis más baja); no se produjeron ictus / EES ni hemorragias importantes alrededor de los 295 procedimientos del dispositivo en el brazo de dosis más alta de edoxabán. Se produjeron 2 eventos isquémicos y 1 de sangrado importante después de los 288 procedimientos de dispositivos realizados con ≤3 días de interrupción peri operatoria del fármaco del estudio. Por tanto en esta primera experiencia de pacientes sometidos a cirugía de dispositivos con edoxabán, se observó un bajo riesgo de episodios de isquemia y hemorragia durante los primeros 30 días posteriores al procedimiento.

Los datos están en línea con las recomendaciones actuales de no o solo una breve interrup-ción de los anticoagulantes orales no antagonistas de la vitamina K antes de la cirugía del dispositivo cardíaco.

Enfermedad valvular

La utilización de anticoagulantes orales directos en lugar de warfarina en pacientes con fi-brilación auricular y enfermedad valvular coexistente es de gran interés clínico.

En 2017, se publican dos estudios derivados del ENGAGE AF-TIMI 48 en relación a esta ma-teria.

El primero13 estudia la evolución de los pacientes con o sin enfermedad valvular del ensayo clínico mencionado. La cardiopatía valvular se definió como la historia o la evidencia ecocar-diográfica de al menos moderada regurgitación aórtica / mitral, estenosis aórtica o cirugía valvular previa (reemplazo de bioprótesis, reparación valvular, valvuloplastia). Los pacientes con estenosis mitral moderada a grave o válvulas cardíacas mecánicas se excluyeron del en-sayo. Se realizaron comparaciones de las tasas de ictus / embolia sistémica (ES), hemorragia mayor, eficacia adicional y resultados de seguridad, así como resultados clínicos netos, en pacientes con enfermedad valvular (VHD) tratados con edoxabán o warfarina, utilizando un análisis de Cox ajustado. Después del ajuste para las características iniciales múltiples, en comparación con los pacientes sin VHD (n= 18.222), los pacientes con VHD (n= 2.824) tuvieron


una tasa similar de ictus/ES pero tasas de muerte más altas (HR: 1,40; 95% de confianza in-tervalo [IC]: 1,26 a 1,56; p <0.001), eventos cardiovasculares adversos mayores (HR: 1,29; 95% CI: 1,16 a 1,43; p <0,001), y sangrado mayor (HR: 1,21; IC 95%: 1,03 a 1,42; p= 0,02).

El régimen de dosis más altas de edoxabán tuvo una eficacia similar a la warfarina en pre-sencia de VHD (para ictus/ES, HR: 0,69; IC del 95%: 0,44 a 1,07, en pacientes con VHD y HR: 0,91; IC del 95%: 0,77 a 1,07, pacientes sin VHD; interacción p= 0,26; y para hemorragias me-nos graves, HR: 0,74; IC 95%: 0,53 a 1,02 en pacientes con VHD y HR: 0,82; IC 95%: 0,71 a 0,94, en pacientes con sin VHD; p= 0,57).

Se puede concluir que la presencia de VHD aumentó el riesgo de muerte, eventos cardio-vasculares adversos mayores y sangrado importante, pero no afectó la eficacia o seguridad relativa de la dosis más alta de edoxabán versus warfarina en la FA.

El segundo publicado en Circulation14 estudia el comportamiento de los pacientes del ensa-yo portadores de bioprótesis (grupo pre especificado del ensayo).

De 21.105 pacientes inscritos en el ensayo principal, 191 (0,9%) tenían bioprótesis anterio-res, Implantación valvular (n= 131 [68,6%] mitral, n= 60 [31,4%] aórtica). La mediana de se-guimiento fue de 2,8 años, y la mediana del tiempo en el rango terapéutico para los pacientes asignados al azar a warfarina fue del 68,9%. Los pacientes fueron en su mayoría hombres (63,4%), de raza blanca (86,4%) y de América del Norte. (38,2%), con una mediana de edad de 75 años (rango intercuartil 69–79 años), un puntaje promedio de CHADS2 de 3,0 (SD= 1,0), y una puntuación HAS-BLED media 2,7 (SD= 1,1). Más pacientes tenían antecedentes de ta-baquismo (52,9%), mientras que el 20,9%. tenía antecedentes de ictus previo establecido o transitorio.

El 75,9% tenía antecedentes de tratamiento previo (> 2 meses) con antagonista de vitamina K y el 34,0% estaba usando aspirina en la asignación al azar.

Estas características basales fueron equilibradas entre los grupos de tratamiento (p> 0,05 para cada uno).

Las tasas de ictus/ ES fueron similares para las dosis altas y bajas de edoxabán frente a warfarina. La tasa de sangrado mayor fue similar para el régimen de dosis altas de edoxabán versus warfarina pero fueron menores en régimen de dosis baja de edoxabán versus warfari-na (0,76% / año frente a 6,27%/año; HR, 0,12; IC 95% (0,01–0,95; P= 0,045).


Los pacientes con válvula bioprotésica tratados con dosis alta de edoxabán tuvieron tasas significativamente más bajas del resultado clínico neto primario (7,53%/año versus 15,77%/año; HR, 0,46; IC del 95%, 0,23–0,91; P= 0.03) , IAM, ictus o muerte cardiovascular (4,32%/ año versus 11.07%/año; HR, 0,36; IC del 95%, 0,15–0,87; P= 0,03). Los pacientes con válvula bioprotésica tratados con la dosis baja de edoxabán tuvieron menores tasas del resultado clí-nico neto primario.(7,03%/año versus 15,77% / año; HR, 0,43; IC del 95%, 0,21–0,88; P = 0,02).

Este análisis de subgrupos pre especificado de ENGAGE AF TIMI 48 representa el mayor es-tudio aleatorizado, prospectivo que compara un anticoagulante oral de acción directa versus Warfarina en pacientes con FA y válvulas bioprotésicas. En el estudio, pacientes con válvulas bioprotésicas tratados con la dosis alta de edoxabán tuvieron tasas similares de ictus / SEE y hemorragia mayor en comparación con warfarina. Los pacientes tratados con dosis baja de edoxabán tuvieron similares tasas de ictus / SEE, pero tasas más bajas de hemorragia mayor en comparación con la warfarina.

En comparación con la warfarina, los pacientes con válvulas bioprotésicas tratados con la dosis alta de edoxabán tuvieron menores tasas de infarto de miocardio, ictus, o muerte car-diovascular. (Figura 28)


FIGURA 28.

Warfarin 70 68 61 58 56 39 19

HDER 63 61 59 58 57 36 20

LDER 58 55 54 53 49 39 24

No at riskAños

00 0,5 1,5 2,0 3,02,51,0

12%

8%

4%

2%

6%

10%

14%

Warfarin (N=70)HDER (N=63)LDER (N=63)

HDER vs Warfarin: HR 0,37 (95% CI 0,10-1,42); p=0,15LDER vs Warfarin: HR 0,53 (95% CI 0,16-1,78); p=0,31

Stro

ke o

r SE

E

A. Stroke or systemic embolic event

Warfarin 69 61 53 47 43 30 14

HDER 63 52 47 41 39 23 11

LDER 58 51 47 44 40 32 19

No at riskAños

00 0,5 1,5 2,0 3,02,51,0

12%

8%

4%

2%

6%

10%

14%

16%

18%

20%



Maj

or b

leed

ing

B. Major bleeding


A, curvas de Kaplan-Meier Objetivo primario de eficacia del ictus/ES. B, Objetivo primario de seguri-dad de sangrado mayor. C, Resultado clínico neto primario de ictus/ES, hemorragia grave o muerte, comparando HDER (azul) y LDER (morado) versus warfarina (rojo) en pacientes con válvulas biopro-tésicas. El número total de pacientes que experimentaron un ictus / ES para warfarina, HDER y LDER fueron n = 8, n = 3 y n = 4, respectivamente. El número total de pacientes que experimentaron hemorragias graves para warfarina, HDER y LDER fueron n = 9, n = 4 y n = 1, respectivamente. Tasas de eventos anualizados por isquemia y hemorragia.

Los accidentes cerebrovasculares, respectivamente, por grupo de tratamiento son los si-guientes: warfarina= 1,66%/año y 3,45%/año, HDER = 1,19%/año y 0%/año, LDER= 2,57% / año y 0% / año. Un paciente que fue asignado al azar nunca tomó una dosis del fármaco del estudio; por lo tanto, este paciente se excluyó del análisis de seguridad (B) pero se incluyó en el análisis de eficacia (A y C). IC indica intervalo de confianza; HDER, régimen de dosis más altas de edoxabán; HR, relación de riesgo; LDER, régimen de dosis más bajas de edoxabán; y SEE, evento embólico sistémico.

Warfarin 70 62 52 45 41 28 13

HDER 63 52 45 41 39 23 11

LDER 58 51 47 44 40 32 19

No at risk

Años

00 0,5 1,5 2,0 3,02,51,0

12%

8%

4%

2%

6%

10%

14%

16%

18%

20%

22%

24%

26%

28%

30%



Net

clin

ical

out

com

e

C. Primary net clinical outcome


Función renal

Varios análisis exploratorios sugirieron una eficacia relativa más baja para la prevención de ictus/ES con dosis altas de edoxabán (HDER) en comparación con warfarina en los niveles más altos del aclaramiento de creatinina( CrCl).

Edoxabán, un inhibidor oral del factor Xa con 50% de aclaramiento renal, fue no inferior a la warfarina bien administrada para la prevención del ictus o embolias sistémicas (Ictus /ES) y redujo el sangrado mayor en pacientes con fibrilación auricular. Bohula y cols15 evaluaron la eficacia y la seguridad de edoxabán frente a warfarina en todo el intervalo de aclaramiento de creatinina (CrCl) en el ensayo ENGAGE AF-TIMI 48 centrándose en el régimen de dosis altas de edoxabán (HDER) y en el intervalo superior de CrCl.

Un total de 14 071 pacientes con fibrilación auricular con riesgo moderado a alto de ictus fueron aleatorizados a warfarina o HDER (60 mg diarios con un ajuste de la dosis del 50% a 30 mg diarios para CrCl 30-50 ml / min, peso corporal de ≤60 kg, o el uso de un potente inhibidor de la glucoproteína P. CrCl <30 ml / min fue excluyente. Los objetivos fueron Ictus/ES, hemo-rragia mayor según los criterios de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia y el resultado clínico neto de Ictus/ES/ hemorragia mayor o muerte, en un análisis por intención de tratar, utilizando el punto de corte de CrCl pre especificado de 50 ml / min. y puntos de corte exploratorios adicionales con la fórmula de Cockcroft-Gault. Se realizó un análisis de sensibilidad con la fórmula CKD-EPI (Colaboración en Epidemiología de la Enfermedad Renal Crónica) para estimar la función renal.

El riesgo relativo de Ictus/ES con HDER versus warfarina en pacientes con CrCl> 50 ml / min [HR], 0,87; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,72-1,04) fue similar al de los pacientes con CrCl ≤ 50 ml / min (HR, 0,87; IC del 95%, 0,65-1,18; P para la interacción= 0,94). Un análisis exploratorio sugirió una eficacia relativa más baja para la prevención de Ictus/ES con HDER en comparación con warfarina en niveles más altos de CrCl (CrCl ≤50 ml/min: HR, 0,87; IC del 95%, 0,65-1,18; CrCl> 50-95 ml/min: HR, 0,78; IC 95%, 0,64-0,96; CrCl> 95 ml/min: HR, 1,36; IC 95%, 0,88-2,10; P para la interacción= 0,08). Las tasas de sangrado fueron más bajas en todos los niveles de CrCl con HDER (P para la interacción= 0,11). Debido al efecto en el san-grado, el resultado clínico neto fue más favorable con HDER en todo el rango de CrCl (P para la interacción= 0,73). Se observaron hallazgos similares en el análisis de sensibilidad con la fórmula CKD-EPI.


Los autores concluyen que aunque hubo una aparente disminución en la eficacia relativa para prevenir el tromboembolismo arterial en el rango superior de CrCl, la seguridad y el be-neficio clínico neto de HDER en comparación con la warfarina son consistentes en todos los rangos de la función renal.

Pacientes con insuficiencia cardiaca

En el ensayo ENGAGE AF-TIMI 48, no se encontró que el edoxabán, un inhibidor del factor Xa, fuera inferior a la warfarina para la prevención de ictus o eventos embólicos sistémicos (EES) en pacientes con fibrilación auricular y se asoció con significativamente menor sangra-do. El régimen de dosis más altas de edoxabán (HDER; 60 mg de dosis reducida a 30 mg una vez al día) se ha aprobado en Europa, Estados Unidos y Japón. Entre los pacientes tratados con antagonistas de la vitamina K (AVK), la insuficiencia cardíaca (IC) sintomática es un fac-tor de riesgo independiente para un intervalo de tiempo terapéutico más bajo, lo que reduce la eficacia y la seguridad del tratamiento con AVK. Magnani y cols16 valoraron la eficacia y la seguridad de edoxabán en comparación con la warfarina en todo el espectro de gravedad de la IC en el ensayo ENGAGE AF-TIMI 48.

De los 14.071 pacientes asignados al azar a warfarina bien controlada o HDER, 5.926 (42%) no tenían antecedentes de IC, 6.344 (45%) estaban en clase I-II de la New York Heart Asso-ciation (NYHA) y 1.801 (13%) estaban en NYHA clase III-IV. La eficacia de edoxabán en com-paración con la warfarina en la prevención de ictus/EES fue similar en pacientes sin HF y con HF, independientemente de la gravedad de la HF; [HDER vs. warfarina: No-HF: (HR) 0,87, intervalo de confianza (IC) del 95% 0,69-1,11; NYHA clase I-II: HR 0,88; IC del 95%: 0,69 a 1,12; NYHA clase III-IV: HR 0,83; IC del 95%: 0,55-1,25; P interacción = 0,97]. En comparación con la warfarina, el HDER se asoció sistemáticamente con un menor riesgo de hemorragia mayor (No-HF: HR 0,82; IC del 95% 0,68-0,99; NYHA clase I-II: HR 0,79; IC del 95% 0,65-0,96; NYHA clase III-IV: HR 0,79; IC del 95%: 0,54-1,17; P interacción = 0,96).

La eficacia y seguridad relativas de HDER en comparación con la warfarina bien controlada en pacientes con FA con HF fueron similares a las de los pacientes sin HF.

Pacientes tratados con edoxabán e ictus previo

Los pacientes con fibrilación auricular e ictus isquémico (II)/ataque isquémico transitorio (AIT) tienen un alto riesgo de eventos cerebrovasculares recurrentes a pesar de la anticoagu-lación. En este análisis de subgrupos pre especificado, del ENGAGE se comparó la warfarina con edoxabán en pacientes con II/AIT sin tratamiento previo.


En el estudio los objetivos primarios finales incluyeron todos los ictus / EES (eficacia) y he-morragia mayor (seguridad). Debido a que solo estaba aprobado el HDER, los autores17 se centraron en la comparación de HDER con warfarina.

De 5.973 (28,3%) pacientes con II / AITprevio, 67% tenían CHADS2 > 3 y el 36% tenía ≥75 años. En comparación con 15.132 sin II / TIA previo, los pacientes con II / TIA previo tenían mayor riesgo de tromboembolismo y hemorragia ictus/EES 2,83% versus 1,42% por año; P <0,001; hemorragia grave 3,03% versus 2,64% por año; P <0,001; hemorragia intracraneal, 0,70% ver-sus 0,40% por año; P <0,001). Entre los pacientes con II / AIT previo, las tasas de hemorragia intracraneal anualizadas fueron más bajas con HDER que con warfarina (0,62% versus 1,09%; diferencia de riesgo absoluta, 47 [8-85] por 10 000 pacientes-año; índice de riesgo, 0,57; 95% intervalo de confianza, 0.36-0.92; P = 0.02). No se encontraron interacciones de subgrupos de tratamiento para la eficacia primaria (P = 0,86) o para la hemorragia intracraneal (P = 0,28).

Se concluye que los pacientes con fibrilación auricular con Ictus Isquémico / AIT previo tie-nen un alto riesgo de tromboembolismo recurrente y hemorragia. El Régimen de dosis alta de edoxabán es al menos tan efectivo y más seguro que la warfarina, independientemente de la presencia o ausencia de Ictus isquémico o TIA anteriores.

Cardioversión eléctrica. ENSURE-AF

Edoxabán, un inhibidor del factor Xa oral, es no inferior para la prevención del ictus y la em-bolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular y se asocia con menos sangrado que el tratamiento con warfarina bien controlada. Se disponía de pocos datos de seguridad sobre edoxabán en pacientes sometidos a cardioversión eléctrica.

Con este fin se realizó un ensayo multicéntrico, prospectivo, aleatorizado, abierto, de eva-luación de punto final ciego en 19 países con 239 sitios que compararon 60 mg por día de edoxabán con enoxaparina-warfarina en pacientes sometidos a cardioversión eléctrica de fi-brilación auricular no valvular.18 La dosis de edoxabán se ajustó a 30 mg por día si estaban presentes uno o más factores (aclaramiento de creatinina 15-50 ml / min, bajo peso corporal [≤60 kg] o uso concomitante de inhibidores de la glucoproteína P). Se realizó asignación al azar en grupos,4 según el método de cardioversión (ecocardiografía transesofágica [ETE] o no), la experiencia con anticoagulantes, la dosis de edoxabán seleccionada y la región. El objetivo principal de eficacia fue un compuesto de ictus/EES, infarto de miocardio y morta-lidad cardiovascular, analizados por intención de tratar. El criterio de valoración principal de seguridad fue un sangrado importante y clínicamente no relevante (CRNM) en pacientes que


recibieron al menos una dosis del fármaco del estudio. El seguimiento fue de 28 días en el fármaco del estudio después de la cardioversión más 30 días para evaluar la seguridad. Se reclutaron 2.199 pacientes y se asignaron al azar para recibir edoxabán (n= 1.095) o enoxapa-rina-warfarina (n= 1.104). La edad media fue de 64 años (DE 10 · 54) y la puntuación media de CHA2DS2-VASc fue de 2 · 6 (DE 1.4). El tiempo medio en el rango terapéutico con warfarina fue de 70,8% (SD 27,4). El criterio de valoración principal de eficacia se produjo en cinco (<1%) pacientes en el grupo de edoxabán versus 11 (1%) en el grupo de enoxaparina- warfarina [OR] 0 · 46, IC del 95% 0 · 12-1,43). El objetivo principal de seguridad se produjo en 16 (1%) de 1.067 pacientes que recibieron edoxabán frente a 11 (1%) de 1.082 pacientes que recibieron enoxaparina-warfarina (OR 1 · 48, IC del 95% 0 · 64-3,55). Los resultados fueron independien-tes de la estrategia guiada por ETE y el estado de anticoagulación.

Por tanto el ENSURE-AF es el ensayo clínico aleatorio prospectivo más grande de anticoa-gulación para la cardioversión de pacientes con fibrilación auricular no valvular. Las tasas de hemorragia mayor y de CRNM y tromboembolismo fueron bajas en los dos grupos de trata-miento.

Posteriormente se han publicado dos subanálisis del estudio. El primero analiza las dife-rencias en relación al ictus y al perfil de riesgo de hemorragia de los pacientes del ensayo19 y en el segundo se analiza la satisfacción y la utilización de recursos sanitarios20 que apoyan la utilización del fármaco.

Estudios de coste-efectividad

Existen diversos estudios de coste-efectividad del edoxabán frente al acenocumarol en la prevención del ictus y la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV). Hago referencia al estudio español publicado en la Revista Española de Cardiolo-gía.21 Siguiendo el modelo de Markov, adaptado a España desde la perspectiva del Sistema Nacional de Salud, que simula la evolución de una cohorte hipotética de pacientes con FANV a lo largo de toda su vida a partir de diferentes estados de salud: ictus, hemorragias y otras complicaciones cardiovasculares. Los datos de eficacia y seguridad se obtuvieron a partir de la evidencia clínica disponible (principalmente del estudio en fase III ENGAGE AF-TIMI 48). Los costes del tratamiento de la FANV y sus complicaciones se obtuvieron de fuentes espa-ñolas. El edoxabán resultó en 0,34 años de vida ajustados por calidad (AVAC) adicionales en comparación con el acenocumarol. El coste incremental con el edoxabán fue de 3.916 euros, derivado principalmente de un mayor coste farmacológico, que se compensa parcialmente


por los menores costes de la monitorización del tratamiento y del tratamiento de eventos y complicaciones de la FANV. Se obtuvo un coste por AVAC de 11.518 euros, dentro de los umbrales comúnmente considerados coste-efectivos en España (25.000-30.000 euros/AVAC). Los diferentes análisis de sensibilidad realizados confirmaron la robustez de los resultados. (Figura 29)

Se concluye que el edoxabán es una alternativa coste-efectiva frente al acenocumarol en la prevención del ictus y la embolia sistémica en pacientes con FANV en España.

RESULTADOS CASO-BASE

EDOXABÁN AVK DIFERENCIA

Cost total (€) 19.163 15.247 3.916

Coste farmacológico (€) 9.005 642 8.363

Evaluación de los costes (€) 3 3.192 -3.189

Coste del tratamiento de eventos y complicaciones (€) 10.155 11.413 -1.258

AVAC 6,99 6,65 0,34

AVG 9,70 9,40 0,30

RCE (€/AVAC) 11,518

RCE (€/AVG) 13,053

FIGURA 29. ANÁLISIS COSTE-EFECTIVIDAD DE EDOXABÁN

¿EL USO DE EDOXABÁN TIENE UNA RELACIÓN COSTE/EFECTIVIDAD POSITIVA PARA LA PREVENCIÓN DEL INFARTO Y LA EMBOLIA SISTÉMICA EN PACIENTES CON FIBRILACIÓN

AURICULAR NO VALVULAR EN ESPAÑA?

Este es el primer análisis coste-efectividad de Edoxabán vs Anti-vitamina K para el tratamiento de la FANV en España.+

-Edoxabán versus AVK es una terapia con una relación coste/efectividad positiva para FANV.

RCE, relación de coste-efectividad incremental; AVG, años de vida ganados; AVAC, año de vida ajusta-do por calidad; AVK, Anti-vitamina K


Mortalidad cardiovascular

Este es un aspecto enormemente relevante para el análisis de la eficacia de los diferentes tratamientos. En el estudio ENGAGE, también se estudió la mortalidad cardiovascular de los pacientes del ensayo. Cuando se comparó con la warfarina, edoxabán redujo significativa-mente la mortalidad cardiovascular en la anticoagulación efectiva con factor Xa de la próxima generación en el ensayo de fibrilación auricular-trombolisis en el infarto de miocardio 48 (ENGAGE AF-TIMI 48).

Los autores22 estudian las posibles razones que llevaron a esta reducción. Las causas de las muertes en la población por intención de tratar se clasificaron como cardiovasculares (incluyendo sangrado fatal y accidente cerebrovascular isquémico), malignidad o no cardio-vascular/no maligna por un comité de evaluación clínica independiente, cegado. Las muertes también se adjudicaron como directamente debido a un sangrado (es decir, fatal), o un san-grado que contribuyó a la muerte, o ninguno de los dos. Hubo 839 muertes totales (4,35%/a) en el brazo de warfarina, en comparación con 773 (3,99%/a, P= .08) con el régimen de dosis alta de edoxabán, y 737 (3,80%/a, P= .006) con el régimen de dosis baja de edoxabán. No se observaron diferencias significativas entre los tratamientos en1 ninguna de las 3 causas más comunes de muerte cardiovascular (cardiaca súbita, insuficiencia cardíaca, accidente cerebrovascular isquémico),2 tumores malignos fatales,3 otras muertes no cardiovasculares. Hubo 124 hemorragias fatales, 65 con warfarina, significativamente menos con el régimen de edoxabán en dosis alta (n= 35, P= .003) y dosis baja (n= 24, P<.001). Hubo 101 eventos de san-grado con warfarina que fueron fatales o que contribuyeron a la muerte. Hubo una cantidad significativamente menor con los regímenes de edoxabán de dosis alta (n= 59, P= .001) y dosis baja (n= 54, P<.001).

Por tanto se observaron menos muertes totales y cardiovasculares con edoxabán en com-paración con warfarina en el ensayo ENGAGE AF-TIMI 48, y esto se debió principalmente a la tasa significativamente menor de hemorragia mayor con edoxabán. (Figura 30)


FIGURA 30. MORTALITY IN PATIENTS WITH ATRIAL FIBRILLATION RANDOMIZED TO EDOXABAN OR WARFARIN: INSIGHTS FROM THE ENGAGE AF-TIMI 48 TRIAL

P= NS for each pairwise comparisons

0

100

200

300

Warfarina HD Edox LD Edox

pts

270247

232

A. STUDENTS CARDIAC DEATH


0

25

50

75


pts

47 44

55

C. FATAL ISCHEMIC STROKE


0

50

100

150


pts

143

129118

B. FATAL HEART FAILURE


0

25

50

75


pts

P=0,003

P=0,00165

35

24

D. FATAL BLEEDING

Four most common causes of cardiovascular death. Panels (A-D) show the number of patients in each treatment group with a primary cause of death due to sudden cardiac death (A), heart failure (B), ischemic stroke (C), and bleeding (D). There were no significant differences in the number of deaths between treatment groups for the first 3 causes cardiovascular death. There were significantly more fatal hemorrhages in the warfarin group as compared to each of the edoxaban groups.Este es un aspecto enormemente relevante para el análisis de la eficacia de los diferentes trata-mientos. En el estudio ENGAGE también se estudió la mortalidad cardiovascular de los pacientes del ensayo. Cuando se comparó con la warfarina, edoxabán redujo significativamente la mortalidad cardiovascular en la anticoagulación efectiva con factor Xa de la próxima generación en el ensayo de fibrilación auricular-trombolisis en el infarto de miocardio 48 (ENGAGE AF-TIMI 48). Los autores (22) estudian las posibles razones que llevaron a esta reducción. Las causas de las muertes en la población por intención de tratar se clasificaron como cardiovasculares (incluyendo sangrado fatal y accidente cerebrovascular isquémico), malignidad o no cardiovascular / no maligna por un comité de evaluación clínica independiente, cegado. Las muertes también se adjudicaron como directamente debido a un sangrado (es decir, fatal), o un sangrado que contribuyó a la muerte, o ninguno de los dos. Hubo 839 muertes totales (4.35% / a) en el brazo de warfarina, en comparación con 773 (3.99% / a, P = .08) con el régimen de dosis más altas de edoxabán, y 737 (3.80% / a, P = .006) con el régimen


Edoxabán reduce la mortalidad tanto directamente (sangrado mortal) como indirectamente (menos complicaciones relacionadas con el sangrado e interrupciones en la terapia después del sangrado no mortal).

Datos de edoxabán en el mundo real

Aunque la evidencia científica viene de la mano de los estudios aleatorizados, los datos de utilización de los fármacos en condiciones de práctica clínica son muy importantes y señalan el coste efectividad de los tratamientos así como su validez externa. Edoxabán, un anticoagu-lante oral no antagonista de la vitamina K, es un inhibidor oral directo del factor Xa aprobado para la prevención del ictus y la embolia sistémica en pacientes adultos con fibrilación auri-cular y para el tratamiento y la prevención secundaria en pacientes adultos con tromboem-bolismo venoso (TEV).

El registro detalla el diseño del tratamiento con edoxabán en la práctica clínica rutinaria para pacientes con fibrilación auricular en Europa (ETNA-AF-Europa),23 un estudio observacional posterior a la autorización, que forma parte del plan de aprobación posterior a la aprobación de edoxabán con la Agencia Europea de Medicamentos.

El estudio ETNA-AF-Europe (Clinicaltrials.gov: NCT02944019) es un estudio observacional, multicéntrico, prospectivo que incluyó a 13.980 pacientes con fibrilación auricular tratados con edoxabán de 852 sitios en 10 países europeos (Austria, Bélgica, Alemania, Irlanda, Italia, los Países Bajos, Portugal, España, Suiza y el Reino Unido). (Figura 31)

Los pacientes tratados con edoxabán fueron reclutados prospectivamente y serán seguidos durante 4 años con visitas anuales de seguimiento.

de dosis más bajas de edoxabán. No se observaron diferencias significativas entre los tratamientos en (1) ninguna de las 3 causas más comunes de muerte cardiovascular (cardiaca súbita, insuficiencia cardíaca, accidente cerebrovascular isquémico), (2) tumores malignos fatales, (3) otras muertes no cardiovasculares. Hubo 124 hemorragias fatales, 65 con warfarina, significativamente menos con los regímenes de edoxabán en dosis más bajas (n = 35, P = .003) y dosis más bajas (n = 24, P <.001). Hubo 101 eventos de sangrado con warfarina que fueron fatales o que contribuyeron a la muerte. Hubo una cantidad significativamente menor con los regímenes de edoxabán en dosis más altas (n = 59, P = .001) y en dosis más bajas (n = 54, P <.001).Por tanto se observaron menos muertes totales y cardiovasculares con edoxabán en comparación con warfarina en el ensayo ENGAGE AF-TIMI 48, y esto se debió principalmente a la tasa significa-tivamente menor de hemorragia mayor con edoxabán. Edoxabán reduce la mortalidad tanto direc-tamente (sangrado menos fatal) como indirectamente (menos complicaciones relacionadas con el sangrado e interrupciones en la terapia después del sangrado no mortal)


FIGURA 31. DATOS DE VIDA REAL: REGISTRO ETNA

0

20

40

60

80

100

Global (n= 24,431)

Europa (n= 13,474)

Korea/Taiwan (n= 2,682)

Japón (n= 8,275)

13,897 (56,9%)

10,333 (76,7%)

1,324 (49,4%)

2,240 (27,1%)

10,534 (43,1%)

3,141 (23,3%)

1,358 (50,6%)

6,035 (72,9%)

Pacientes analizados por región

60 mg30 mg

Aunque la evidencia científica viene de la mano de los estudios aleatorizados, los datos de utilización de los fármacos en condiciones de aplicación clínica son muy importantes y señalan el coste efec-tividad de los tratamientos así como su validez externa. Edoxabán, un anticoagulante oral no anta-gonista de la vitamina K, es un inhibidor oral del factor Xa aprobado para la prevención del ictus y la embolia sistémica en pacientes adultos con fibrilación auricular y para el tratamiento y la prevención secundaria en pacientes adultos con tromboembolismo venoso (TEV). El registro detalla el diseño del tratamiento con Edoxabán en la práctica clínica rutinaria para pacientes con fibrilación auricular en Europa (ETNA-AF-Europa), (23) un estudio observacional posterior a la autorización, que forma parte del plan de aprobación posterior a la aprobación de edoxabán con la Agencia Europea de Me-dicamentos.El estudio ETNA-AF-Europe (Clinicaltrials.gov: NCT02944019) es un estudio observacional, multi-céntrico, prospectivo que incluyó a 13 980 pacientes con fibrilación auricular tratados con edoxabán de 852 sitios en 10 países europeos (Austria, Bélgica, Alemania, Irlanda, Italia). , los Países Bajos, Portugal, España, Suiza y el Reino Unido). Los pacientes tratados con edoxabán fueron inscritos prospectivamente y serán seguidos durante 4 años con visitas anuales de seguimiento.El objetivo principal del estudio ETNA-AF-Europa es evaluar la seguridad de edoxabán en el mundo real mediante la evaluación de eventos hemorrágicos, incluida la hemorragia intracraneal; eventos adversos relacionados con el fármaco, como eventos hepáticos; y mortalidad cardiovascular y por todas las causas. Además, la eficacia se evaluará mediante el registro de eventos cardiovasculares adversos importantes, incluyendo apoplejía, eventos embólicos sistémicos, ataques isquémicos tran-sitorios y también episodios de TEV, síndromes coronarios agudos y hospitalizaciones relacionadas con afecciones cardiovasculares. Las tasas de eventos se compararán con las tasas informadas en el Registro europeo de prevención de eventos tromboembólicos en Fibrilación auricular en fibrilación auricular (PREFER en FA) y PREFER en registros de prolongación del ENGAGE FA-TIMI 48.En un avance preliminar del registro presentado en el Congreso Europeo de Cardiología 2018 se ha comprobado que los patrones de utilización de las dosis de edoxaban en práctica clínica son muy similares a las utilizadas en el ensayo principal.


El objetivo principal del estudio ETNA-AF-Europa es evaluar la seguridad de edoxabán en el mundo real mediante la evaluación de eventos hemorrágicos, incluida la hemorragia intra-craneal; eventos adversos relacionados con el fármaco, como eventos hepáticos; y mortalidad cardiovascular y por todas las causas. Además, la eficacia se evaluará mediante el registro de eventos cardiovasculares adversos importantes, incluyendo apoplejía, eventos embólicos sistémicos, ataques isquémicos transitorios y también episodios de TEV, síndromes corona-rios agudos y hospitalizaciones relacionadas con afecciones cardiovasculares. Las tasas de eventos se compararán con las tasas informadas en el Registro europeo de prevención de eventos tromboembólicos en Fibrilación auricular (PREFER en FA) y PREFER en registros de prolongación del ENGAGE FA-TIMI 48.

En un avance preliminar del registro presentado en el Congreso Europeo de Cardiología 2018, (Figura 26) se ha comprobado que los patrones de utilización de las dosis de edoxabán en práctica clínica son muy similares a las utilizadas en el ensayo principal, siguiendo los cri-terios de ajuste de dosis de 60 a 30mg de acuerdo con los criterios que aparecen en la ficha técnica, a saber: aclaramiento de creatinina entre 15 y 50ml/min, peso <60kg y el usos de inhi-bidores potentes de la glicoproteína P (ciclosporina, dronedarona, ketoconazol y eritromicina).

Programa de desarrollo clínico y de seguridad

Existen más de 10 estudios con más de 100.000 pacientes en todo el mundo que evalúan el uso del fármaco en una amplia gama de situaciones y condiciones clínicas y tipos de pacientes tan-to en fibrilación auricular como en tromboembolismo venoso diseñados para sacar el máximo rendimiento e información a los estudios pivotales ENGAGE y Hokusai-VTE. El programa global denominado EDOSURE, comprende más de 10 estudios aleatorizados y registros.

Además de los referidos en el capítulo se encuentran:

• Estudio ENTRUST-AF PCI: tratamiento con edoxabán en pacientes con fibrilación auri-cular sometidos a intervención coronaria percutánea.

• Hokusai-VTE cáncer: edoxabán en trombosis venosa profunda y un evento de trom-boembolismo agudo.

• ELDERCARE-AF: dosis baja de edoxabán en pacientes ancianos con fibrilación auricu-lar en Japón.


• ELIMINATE-AF: evaluación comparada con AVK en sujetos con fibrilación auricular no valvular sometidos a ablación con catéter.

• ENVISAGE-TAVI AF: edoxabán versus tratamiento estándar y sus efectos sobre los re-sultados clínicos en pacientes con fibrilación auricular sometidos a implante de próte-sis aórtica percutánea (TAVI).

También diferentes registros como ETNA-VTE (edoxabán en práctica clínica en pacientes con VTE), EMIT-AF/VTE, ANAFIE (registro de fibrilación auricular en ancianos en Japón).Como se puede comprobar todo un esfuerzo para aquilatar la seguridad, eficacia y eficiencia de edoxabán.


ANTICOAGULANTES CLÁSICOS 1. Eika C. Inhibition of thrombin induced aggregation of human platelets by heparin. Scand J Haematol. 1971;8(3):216–

222.

2. Kelton JG, Hirsh J. Bleeding associated with antithrombotic therapy. Semin Hematol. 1980; 17(4): 259–91.

3. Heiden D, Mielke CH Jr, Rodvien R. Impairment by heparin of primary haemostasis and platelet [14C]5-hy-droxytryptamine release. Br J Haematol. 1977;36(3):427–36.

4. Smith SB, Geske JB, Maguire JM, et al. Early anticoagulation is associated with reduced mortality for acute pul-monary embolism. Chest. 2010;137(6):1382–90.

5. Raschke RA, Reilly BM, Guidry JR, Zane NA, Carter RE, Morgenthaler TI. The weight-based heparin dosing no-mogram compared with a “standard care” nomogram. A randomized controlled trial. Ann Intern Med. 1993; 119(9): 874 - 881.

6. Basu D, Gallus A, Hirsh J, Cade J. A prospective study of the value of monitoring heparin treatment with the acti-vated partial thromboplastin time. N Engl J Med. 1972;287(7):324–7.

7. Garcia DA, Baglin TP, Weitz JI, Samama MM. Parenteral anticoagulants. Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis. 9th ed: American College of Chest Physicians. Evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2012;141(2 Suppl): e24S–e43S.

8. Anand SS, Brimble S, Ginsberg JS. Management of iliofemoral thrombosis in a pregnant patient with heparin resistance. Arch Intern Med. 1997; 157(7): 815–6.

9. Green D, Hirsh J, Heit J, Prins M, Davidson B, Lensing AW. Low molecular weight heparin: a critical analysis of clinical trials. Pharmacol Rev. 1994;46(1):89–109.

10. Levine MN, Hirsh J, Gent M, Turpie AG, Cruickshank M, Weitz J, et al. A randomized trial comparing activated thromboplastin time with heparin assay in patients with acute venous thromboembolism requiring large daily doses of heparin. Arch Intern Med. 1994; 154(1):49–56.

11. Whitfield LR, Lele AS, Levy G. Effect of pregnancy on the relationship between concentration and anticoagulant action of heparin. Clin Pharmacol Ther. 1983;34(1):23–8.

12. Edson JR, Krivit W, White JG. Kaolin partial thromboplastin time: high levels of procoagulants producing short clotting times or masking deficiencies of other procoagulants or low concentrations of anticoagulants. J Lab Clin Med. 1967;70(3):463–70.

13. Becker RC, Corrao JM, Bovill EG, Gore JM, Baker SP, Miller ML, et al. Intravenous nitroglycerin-induced heparin resistance: a qualitative antithrombin III abnormality. Am Heart J. 1990;119(6):1254-61.

BIBLIOGRAFÍA


14. Fisher AR, Bailey CR, Shannon CN, Wielogorski AK.. Heparin resistance after aprotinin. Lancet. 1992;340(8829):1230–1.

15. Linkins LA, Dans AL, Moores LK, Bona R, Davidson BL, Schulman S, et al. Treatment and prevention of hepa-rin-induced thrombocytopenia: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141(2 Suppl):e495S-530S.

16. Bell WR. Heparin-associated thrombocytopenia and thrombosis. J Lab Clin Med 1988; 111(6): 600–5.

17. Handeland GF, Abildgaard U, Holm HA, Arnesen KE. Dose adjusted heparin treatment of deep venous thrombo-sis: a comparison of unfractionated and low molecular weight heparin. Eur J Clin Pharmacol. 1990;39(2):107–12.

18. Boneu B, Caranobe C, Cadroy Y, Dol F, Gabaig AM, Dupouy D, et al. Pharmacokinetic studies of standard unfrac-tionated heparin and low molecular weight heparins in the rabbit. Semin Thromb Hemost. 1988;14(1):18–27.

19. Palm M, Mattsson C. Pharmacokinetics of heparin and low molecular weight heparin fragment (Fragmin) in ra-bbits with impaired renal or metabolic clearance. Thromb Haemost. 1987;58(3):932–5.

20. Wilson SJ, Wilbur K, Burton E, Anderson DR. Effect of patient weight on the anticoagulant response to adjusted therapeutic dosage of low-molecular-weight heparin for the treatment of venous thromboembolism. Haemosta-sis. 2001;31(1):42–8.

21. Chow SL, Zammit K, West K, Dannenhoffer M, Lopez-Candales A. Correlation of antifactor Xa concentrations with renal function in patients on enoxaparin. J Clin Pharmacol. 2003;43(6):586–90.

22. Sanderink GJ, Guimart CG, Ozoux ML, Jariwala NU, Shukla UA, Boutouyrie BX. Pharmacokinetics and phar-macodynamics of the prophylactic dose of enoxaparin once daily over 4 days in patients with renal impairment. Thromb Res. 2002;105(3):225–31.

23. Warkentin TE, Levine MN, Hirsh J, Horsewood P, Roberts RS, et al. Heparin-induced thrombocytopenia in pa-tients treated with low-molecular weight heparin or unfractionated heparin. N Engl J Med. 1995;332(20):1330–5.

24. D’Andrea G, D’Ambrosio RL, Di Perna P, Chetta M, Santacroce R, Brancaccio V, et al. A polymorphism in the VKORC1 gene is associated with an interindividual variability in the dose-anticoagulant effect of warfarin. Blood. 2005;105(2):645–9.

25. Anthony M, Romero K, Malone DC, Hines LE, Higgins L, Woosley RL. Warfarin interactions with substances lis-ted in drug information compendia and in the FDA-approved label for warfarin sodium. Clin Pharmacol Ther. 2009;86(4):425–9.

26. Evans M, Lewis GM. Increase in international normalized ratio after smoking cessation in a patient receiving war-farin. Pharmacotherapy. 2005; 25(11):1656–9.

27. Kirkwood TB. Calibration of reference thromboplastins and standardisation of the prothrombin time ratio. Thromb Haemost. 1983;49(3):238–44.

28. Heneghan C, Ward A, Perera R, and The Self-Monitoring Trialist Collaboration. Self-monitoring of oral anticoagu-lation: systematic review and meta-analysis of individual patient data. Lancet. 2012;379(9813):322-34.

29. Pettifor JM, Benson R. Congenital malformations associated with the administration of oral anticoagulants du-ring pregnancy. J Pediatr. 1975;86(3):459–62.

30. Hall JG, Pauli RM, Wilson KM. Maternal and fetal sequelae of anticoagulation during pregnancy. Am J Med. 1980;68(1):122–40.

31. Danziger J. Vitamin K-dependent proteins, warfarin, and vascular calcification. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3(5):1504–10.


NUEVOS ANTICOAGULANTES 1. De Caterina R, Husted S, Wallentin L, Andreotti F, Arnesen H, Bachmann F, et al. Vitamin K antagonists in heart

disease: current status and perspectives (Section III). Position Paper of the ESC Working Group on Thrombosis—Task Force on Anticoagulants in Heart Disease. Thromb Haemost. 2013;110(6):1087–107.

2. Grip LT, Ruff CT, Giugliano RP. New oral antithrombotic strategies: 2013 update on atrial fibrillation. Hot Topics Cardiol. 2013;8(31):7–19.

3. Schulman S, Beyth RJ, Kearon C, Levine MN; American College of Chest Physicians. Hemorrhagic complica-tions of anticoagulant and thrombolytic treatment: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines (8th edition). Chest. 2008;133(6 Suppl):257S–98S.

4. Dean L. Warfarin Therapy and the Genotypes CYP2C9 and VKORC1. 2012 Mar 8 [Updated 2013 Mar 18]. In: Me-dical Genetics Summaries [Internet]. Bethesda (MD): National Center for Biotechnology Information (US); 2012-. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK84174/

5. Kimmel SE, French B, Kasner SE, Johnson JA, Anderson JL, Gage BF, et al. A pharmacogenetic versus a clinical algorithm for warfarin dosing. N Engl J Med. 2013;369(24):2283–93.

6. Pirmohamed M, Burnside G, Eriksson N, Jorgensen AL, Toh CH, Nicholson T, et al. A randomized trial of genoty-pe-guided dosing of warfarin. N Engl J Med. 2013;369(24):2294–303.

7. Verhoef TI, Ragia G, de Boer A, Barallon R, Kolovou G, Kolovou V, et al. A randomized trial of genotype-guided dosing of acenocoumarol and phenprocoumon. N Engl J Med. 2013;369(24):2304–12.

8. Wilke T, Groth A, Mueller S, Pfannkuche M, Verheyen F, Linder R, et al. Oral anticoagulation use by patients with atrial fibrillation in Germany. Adherence to guidelines, causes of anticoagulation under-use and its clinical outco-mes, based on claims-data of 183,448 patients. Thromb Haemost. 2012;107(6):1053–65.

9. De Caterina R, Husted S, Wallentin L, Andreotti F, Arnesen H, Bachmann F, et al. General mechanisms of coa-gulation and targets of anticoagulants (Section I). Position Paper of the ESC Working Group on Thrombosis-Task Force on Anticoagulants in Heart Disease. Thromb Haemost. 2013; 109(4):569–79.

10. Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, Savelieva I, Atar D, Hohnloser SH, et al. 2012 focused update of the ESC gui-delines for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Eur Heart J. 2012;24(33):2719–47.

11. Skanes AC, Healey JS, Cairns JA, Dorian P, Gillis AM, McMurtry MS, et al. Focused 2012 update of the Cana-dian Cardiovascular Society atrial fibrillation guidelines: recommendations for stroke prevention and rate/rhythm control. Can J Cardiol. 2012;28(2):125–36.

12. January CT, Wann LS, Alpert JS, Calkins H, Cleveland JC, Cigarroa JE, et al. 2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society. Circulation. 2014;130(23):2071-104.

13. Furie KL, Goldstein LB, Albers GW, Khatri P, Neyens R, Turakhia MP, et al. Oral antithrombotic agents for the prevention of stroke in nonvalvular atrial fibrillation: a science advisory for healthcare professionals from the American Heart Association/ American Stroke Association. Stroke J Cereb Circ. 2012; 43(12):3442–53.

14. Kearon C, Akl EA, Comerota AJ, Prandoni P, Bounameaux H, Goldhaber SZ, et al. Antithrombotic therapy for VTE disease: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012; 141(2 Suppl):e419S–94S.


15. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, Hoffman EB, Deenadayalu N, Ezekowitz MD, et al. Comparison of the effi-cacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet. 2014; 383(9921):955–62.

ANTICOAGULANTES NUEVOS.

INHIBIDORES DIRECTOS DE LA TROMBINA. DABIGATRÁN1. Hart RG, Pearce LA and Aguilar MI. Meta-analysis: Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have

nonvalvular atrial fibrillation. Annals of Internal Medicine. 2007;146:857-867.

2. Gross PL and Weitz JI. New anticoagulants for treatment of venous thromboembolism. Arteriosclerosis Throm-bosis and Vascular Biology. 2008;28:380-386.

3. Wan Y, Heneghan C, Perera R, Roberts N, Hollowell J, Glasziou P, Bankhead C and Xu Y. Anticoagulation Control and Prediction of Adverse Events in Patients With Atrial Fibrillation A Systematic Review. Circulation-Cardiovas-cular Quality and Outcomes. 2008;1:84-91.

4. Van Spall HGC, Wallentin L, Yusuf S, Eikelboom JW, Nieuwlaat R, Yang S, Kabali C, Reilly PA, Ezekowitz MD and Connolly SJ. Variation in Warfarin Dose Adjustment Practice Is Responsible for Differences in the Quality of Anti-coagulation Control Between Centers and Countries An Analysis of Patients Receiving Warfarin in the Randomi-zed Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy (RE-LY) Trial. Circulation. 2012;126:2309-2316.

5. Weitz JI, Hirsh J and Samama MM. New antithrombotic drugs. Chest. 2008;133:234S-256S.

6. Eriksson BI, Quinlan DJ and Eikelboom JW. Novel Oral Factor Xa and Thrombin Inhibitors in the Management of Thromboembolism. In: C. T. Caskey, ed. Annual Review of Medicine, Vol 62, 2011; 2011(62): 41-57.

7. Huntington JA and Baglin TP. Targeting thrombin - rational drug design from natural mechanisms. Trends in Pharmacological Sciences. 2003;24:589-595.

8. Testa L, Bhindi R, Agostoni P, Abbate A, Zoccai GGLB and van Gaal WJ. The direct thrombin inhibitor ximelaga-tran/melagatran: a systematic review on clinical applications and an evidence based assessment of risk benefit profile. Expert Opinion on Drug Safety. 2007;6:397-406.

9. Van Ryn J, Hauel N, Waldmann L and Wienen W. Dabigatran inhibits both clot-bound and fluid-phase thrombin in vitro: Comparison to heparin and hirudin. Arteriosclerosis Thrombosis and Vascular Biology. 2008;28:E136-E137.

10. Weitz JI, Hudoba M, Massel D, Maraganore J and Hirsh J. CLOT-BOUND THROMBIN IS PROTECTED FROM IN-HIBITION BY HEPARIN-ANTITHROMBIN-III BUT IS SUSCEPTIBLE TO INACTIVATION BY ANTITHROMBIN-III-IN-DEPENDENT INHIBITORS. Journal of Clinical Investigation. 1990;86:385-391.

11. Weitz JI, Leslie B and Hudoba M. Thrombin binds to soluble fibrin degradation products where it is protected from inhibition by heparin-antithrombin but susceptible to inactivation by antithrombin-independent inhibitors. Circulation. 1998;97:544-552.

12. Eriksson BI and Dahl AE. Prevention of venous thromboembolism following orthopaedic surgery - Clinical poten-tial of direct thrombin inhibitors. Drugs. 2004;64:577-595.

13. Di Nisio M. Direct thrombin inhibitors (vol 353, pg 1028, 2005). New England Journal of Medicine. 2005;353:2827-2827.

14. Ebner T, Wagner K and Wienen W. Dabigatran Acylglucuronide, the Major Human Metabolite of Dabigatran: In Vitro Formation, Stability, and Pharmacological Activity. Drug Metabolism and Disposition. 2010;38:1567-1575.


15. Nutescu EA, Shapiro NL and Chevalier A. New anticoagulant agents: Direct thrombin inhibitors. Cardiology Cli-nics. 2008;26:169.

16. Stangier J. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate. Clinical Pharmacokinetics. 2008;47:285-295.

17. Stangier J, Rathgen K, Staehle H, Gansser D and Roth W. The pharmacokinetics, pharmacodynamics and tole-rability of dabigatran etexilate, a new oral direct thrombin inhibitor, in healthy male subjects. British Journal of Clinical Pharmacology. 2007;64:292-303.

18. Stangier J, Staehle H, Rathgen K and Fuhr R. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the direct oral throm-bin inhibitor dabigatran in healthy elderly subjects. Clinical Pharmacokinetics. 2008;47:47-59.

19. Stangier J, Rathgen K, Stahle H and Mazur D. Influence of Renal Impairment on the Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Oral Dabigatran Etexilate An Open-Label, Parallel-Group, Single-Centre Study. Clinical Pharmacokinetics. 2010;49:259-268.

20. Eisert WG, Hauel N, Stangier J, Wienen W, Clemens A and van Ryn J. Dabigatran: An Oral Novel Potent Reversible Nonpeptide Inhibitor of Thrombin. Arteriosclerosis Thrombosis and Vascular Biology. 2010;30:1885-1889.

21. Eriksson BI, Quinla DJ and Weitz JI. Comparative Pharmacodynamics and Pharmacokinetics of Oral Direct Thrombin and Factor Xa Inhibitors in Development. Clinical Pharmacokinetics. 2009;48:1-22.

22. Douxfils J, Mullier F, Robert S, Chatelain C, Chatelain B and Dogne J-M. Impact of dabigatran on a large panel of routine or specific coagulation assays Laboratory recommendations for monitoring of dabigatran etexilate. Thrombosis and Haemostasis. 2012;107:985-997.

23. Eriksson BI, Dahl OE, Ahnfelt L, Kalebo P, Stangier J, Nehmiz G, Hermansson K and Kohlbrenner V. Dose esca-lating safety study of a new oral direct thrombin inhibitor, dabigatran etexilate, in patients undergoing total hip replacement: BISTRO I. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2004;2:1573-1580.

24. Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, Kurth AA, Van Dijk N, Frostick SP, Kalebo P, Christiansen AV, Hantel S, Het-tiarachchi R, Schnee J, Buller HR and Grp RE-MS. Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE-MODEL randomized trial. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2007;5:2178-2185.

25. Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, Kurth AA, van Dijk CN, Frostick SP, Prins MH, Hettiarachchi R, Hantel S, Sch-nee J, Bueller HR and Grp R-NS. Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembo-lism after total hip replacement: a randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet. 2007;370:949-956.

26. Eriksson BI, Dahl OE, Huo MH, Kurth AA, Hantel S, Hermansson K, Schnee JM, Friedman RJ and Grp R-NIS. Oral dabigatran versus enoxaparin for thromboprophylaxis after primary total hip arthroplasty (RE-NOVATE II) A randomised, double-blind, non-inferiority trial. Thrombosis and Haemostasis. 2011;105:721-729.

27. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, Mismetti P, Schellong S, Eriksson H, Baanstra D, Schnee J, Goldhaber SZ and Grp R-CS. Dabigatran versus Warfarin in the Treatment of Acute Venous Thromboembolism. New England Journal of Medicine. 2009;361:2342-2352.

28. Schulman S, Kakkar AK, Goldhaber SZ, Schellong S, Eriksson H, Mismetti P, Christiansen AV, Friedman J, Le Maulf F, Peter N, Kearon C and Investigators R-CIT. Treatment of Acute Venous Thromboembolism With Dabiga-tran or Warfarin and Pooled Analysis. Circulation. 2014;129:764-772.


29. Goldhaber SZ, Schellong S, Kakkar A, Eriksson H, Feuring M, Kreuzer J, Fraessdorf M and Schulman S. Treat-ment of acute pulmonary embolism with dabigatran versus warfarin A pooled analysis of data from RE-COVER and RE-COVER II. Thrombosis and Haemostasis. 2016;116:714-721.

30. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, Schellong S, Eriksson H, Baanstra D, Kvamme AM, Friedman J, Mismetti P, Goldhaber SZ, Re M and Invest R-ST. Extended Use of Dabigatran, Warfarin, or Placebo in Venous Thromboem-bolism. New England Journal of Medicine. 2013;368:709-718.

31. Ficha Técnica de Pradaxa®. (Acceso:http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Pro-duct_Information/human/000829/WC500041059.pdf).

32. Ezekowitz MD, Reilly PA, Nehmiz G, Simmers TA, Nagarakanti R, Parcham-Azad K, Pedersen KE, Lionetti DA, Stangier J and Wallentin L. Dabigatran with or without concomitant Aspirin compared with Warfarin alone in pa-tients with nonvalvular atrial fibrillation (PETRO study). American Journal of Cardiology. 2007;100:1419-1426.

33. Ezekowitz MD, Connolly S, Parekh A, Reilly PA, Varrone J, Wang S, Oldgren J, Themeles E, Wallentin L and Yusuf S. Rationale and design of RE-LY: Randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy, warfarin, compa-red with dabigatran. American Heart Journal. 2009;157:805-810.

34. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, Pogue J, Reilly PA, Themeles E, Varrone J, Wang S, Alings M, Xavier D, Zhu J, Diaz R, Lewis BS, Darius H, Diener H-C, Joyner CD, Wallentin L, Comm R-LS and Investigator. Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. New England Journal of Medicine. 2009;361:1139-1151.

35. Diener HC, Connolly SJ, Ezekowitz MD, Wallentin L, Reilly PA, Yang S, Xavier D, Di Pasquale G, Yusuf S and Grp RLS. Dabigatran compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous transient ischaemic at-tack or stroke: a subgroup analysis of the RE-LY trial. Lancet Neurology. 2010;9:1157-1163.

36. Freeman JV, Zhu RP, Owens DK, Garber AM, Hutton DW, Go AS, Wang PJ and Turakhia MP. Cost-Effectiveness of Dabigatran Compared With Warfarin for Stroke Prevention in Atrial Fibrillation. Annals of Internal Medicine. 2011;154:1-U129.

37. Kansal AR, Sorensen SV, Gani R, Robinson P, Pan F, Plumb JM and Cowie MR. Cost-effectiveness of dabiga-tran etexilate for the prevention of stroke and systemic embolism in UK patients with atrial fibrillation. Heart. 2012;98:573-578.

38. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, Ahlsson A, Atar D, Casadei B, Castella M, Diener HC, Heidbuchel H, Hendriks J, Hindricks G, Manolis AS, Oldgren J, Popescu BA, Schotten U, Van Putte B, Vardas P and Esc. 2016 ESC Guide-lines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. European Heart Journal. 2016;37:2893-2962T.

39. Ezekowitz MD, Nagarakanti R, Noack H, Brueckmann M, Litherland C, Jacobs M, Clemens A, Reilly PA, Connolly SJ, Yusuf S and Wallentin L. Comparison of Dabigatran and Warfarin in Patients With Atrial Fibrillation and Val-vular Heart Disease The RE-LY Trial (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulant Therapy). Circulation. 2016;134:589-598.

40. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, Antz M, Diener H-C, Hacke W, Oldgren J, Sinnaeve P, Camm AJ and Kirchhof P. Updated European Heart Rhythm Association practical guide on the use of non-vitamin-K antago-nist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation: Executive summary. European Heart Journal. 2017;38:2137-2149.


41. Connolly SJ, Wallentin L, Ezekowitz MD, Eikelboom J, Oldgren J, Reilly PA, Brueckmann M, Pogue J, Alings M, Amerena JV, Avezum A, Baumgartner I, Budaj AJ, Chen J-H, Dans AL, Darius H, Di Pasquale G, Ferreira J, Flaker GC, Flather MD, Franzosi MG, Golitsyn SP, Halon DA, Heidbuchel H, Hohnloser SH, Huber K, Jansky P, Kamensky G, Keltai M, Kim SS, Lau C-P, Le Heuzey J-Y, Lewis BS, Liu L, Nanas J, Omar R, Pais P, Pedersen KE, Piegas LS, Raev D, Smith PJ, Talajic M, Tan RS, Tanomsup S, Toivonen L, Vinereanu D, Xavier D, Zhu J, Wang SQ, Duffy CO, Themeles E and Yusuf S. The Long-Term Multicenter Observational Study of Dabigatran Treatment in Patients With Atrial Fibrillation (RELY-ABLE) Study. Circulation. 2013;128:237-243.

42. Dewilde WJM, Oirbans T, Verheugt FWA, Kelder JC, De Smet BJGL, Herrman J-P, Adriaenssens T, Vrolix M, He-estermans AACM, Vis MM, Tijsen JGP, van ‘t Hof AW, ten Berg JM and Investigators WS. Use of clopidogrel with or without aspirin in patients taking oral anticoagulant therapy and undergoing percutaneous coronary intervention: an open-label, randomised, controlled trial. Lancet. 2013;381:1107-1115.

43. Cannon CP, Bhatt DL, Oldgren J, Lip GYH, Ellis SG, Kimura T, Maeng M, Merkely B, Zeymer U, Gropper S, Nor-daby M, Kleine E, Harper R, Manassie J, Januzzi JL, ten Berg JM, Steg G, Hohnloser SH and Comm R-DPS. Dual Antithrombotic Therapy with Dabigatran after PCI in Atrial Fibrillation. New England Journal of Medicine. 2017;377:1513-1524.

44. Lip GYH, Collet J-P, Haude M, Byrne R, Chung EH, Fauchier L, Halvorsen S, Lau D, Lopez-Cabanillas N, Lettino M, Marin F, Obel I, Rubboli A, Storey RF, Valgimigli M, Huber K and Group ESCSD. 2018 Joint European consensus document on the management of antithrombotic therapy in atrial fibrillation patients presenting with acute co-ronary syndrome and/or undergoing percutaneous cardiovascular interventions: a joint consensus document of the European Heart Rhythm Association (EHRA), European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis, European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI), and European Association of Acute Cardiac Care (ACCA) endorsed by the Heart Rhythm Society (HRS), Asia-Pacific Heart Rhythm Society (APHRS), Latin America Heart Rhythm Society (LAHRS), and Cardiac Arrhythmia Society of Southern Africa (CASSA). Eu-ropace : European pacing, arrhythmias, and cardiac electrophysiology : journal of the working groups on cardiac pacing, arrhythmias, and cardiac cellular electrophysiology of the European Society of Cardiology. 2019;21:192-193.

45. Nagarakanti R, Ezekowitz MD, Oldgren J, Yang S, Chernick M, Aikens TH, Flaker G, Brugada J, Kamensky G, Parekh A, Reilly PA, Yusuf S and Connolly SJ. Dabigatran Versus Warfarin in Patients With Atrial Fibrillation An Analysis of Patients Undergoing Cardioversion. Circulation. 2011;123:131-136.

46. Caldeira D, Costa J, Ferreira JJ, Lip GYH and Pinto FJ. Non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in the cardio-version of patients with atrial fibrillation: systematic review and meta-analysis. Clinical Research in Cardiology. 2015;104:582-590.

47. Verma A, Cairns JA, Mitchell LB, Macle L, Stiell IG, Gladstone D, McMurtry MS, Connolly S, Cox JL, Dorian P, Ivers N, Leblanc K, Nattel S, Healey JS and Guidelines CCSAF. 2014 Focused Update of the Canadian Cardiovascular Society Guidelines for the Management of Atrial Fibrillation. Canadian Journal of Cardiology. 2014;30:1114-1130.

48. Eikelboom JW, Connolly SJ, Brueckmann M, Granger CB, Kappetein AP, Mack MJ, Blatchford J, Devenny K, Friedman J, Guiver K, Harper R, Khder Y, Lobmeyer MT, Maas H, Voigt J-U, Simoons ML, Van de Werf F and In-vestigators R-A. Dabigatran versus Warfarin in Patients with Mechanical Heart Valves. New England Journal of Medicine. 2013;369:1206-1214.

49. Duraes AR, de Souza Roriz P, de Almeida Nunes B, Albuquerque FPE, de Bulhoes FV, de Souza Fernandes AM and Aras R. Dabigatran Versus Warfarin After Bioprosthesis Valve Replacement for the Management of Atrial Fibrillation Postoperatively: DAWA Pilot Study. Drugs in R&D. 2016;16:149-54.


50. Douketis JD, Spyropoulos AC, Kaatz S, Becker RC, Caprini JA, Dunn AS, Garcia DA, Jacobson A, Jaffer AK, Kong DF, Schulman S, Turpie AGG, Hasselblad V, Ortel TL and Bridge I. Perioperative Bridging Anticoagulation in Pa-tients with Atrial Fibrillation. New England Journal of Medicine. 2015;373:823-833.

51. Di Biase L, Burkhardt JD, Santangeli P, Mohanty P, Sanchez JE, Horton R, Gallinghouse GJ, Themistoclakis S, Rossillo A, Lakkireddy D, Reddy M, Hao S, Hongo R, Beheiry S, Zagrodzky J, Rong B, Mohanty S, Elayi CS, Forleo G, Pelargonio G, Narducci ML, Dello Russo A, Casella M, Fassini G, Tondo C, Schweikert RA and Natale A. Pe-riprocedural Stroke and Bleeding Complications in Patients Undergoing Catheter Ablation of Atrial Fibrillation With Different Anticoagulation Management Results From the Role of Coumadin in Preventing Thromboembo-lism in Atrial Fibrillation (AF) Patients Undergoing Catheter Ablation (COMPARE) Randomized Trial. Circulation. 2014;129:2638-2644.

52. Calkins H, Willems S, Gerstenfeld EP, Verma A, Schilling R, Hohnloser SH, Okumura K, Serota H, Nordaby M, Guiver K, Biss B, Brouwer MA, Grimaldi M and Investigators R-C. Uninterrupted Dabigatran versus Warfarin for Ablation in Atrial Fibrillation. New England Journal of Medicine. 2017;376:1627-1636.

53. Devereaux PJ, Duceppe E, Guyatt G, Tandon V, Rodseth R, Biccard BM, Xavier D, Szczeklik W, Meyhoff CS, Vincent J, Franzosi MG, Srinathan SK, Erb J, Magloire P, Neary J, Rao M, Rahate PV, Chaudhry NK, Mayosi B, de Nadal M, Iglesias PP, Berwanger O, Villar JC, Botto F, Eikelboom JW, Sessler DI, Kearon C, Pettit S, Sharma M, Connolly SJ, Bangdiwala SI, Rao-Melacini P, Hoeft A, Yusuf S and Investigators M. Dabigatran in patients with myocar-dial injury after non-cardiac surgery (MANAGE): an international, randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2018;391:2325-2334.

54. Hohnloser SH, Oldgren J, Yang S, Wallentin L, Ezekowitz M, Reilly P, Eikelboom J, Brueckmann M, Yusuf S and Connolly SJ. Myocardial Ischemic Events in Patients With Atrial Fibrillation Treated With Dabigatran or Warfarin in the RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) Trial. Circulation. 2012;125:669-676.

55. Uchino K and Hernandez AV. Dabigatran Association With Higher Risk of Acute Coronary Events Meta-analysis of Noninferiority Randomized Controlled Trials. Archives of Internal Medicine. 2012;172:397-402.

56. Douxfils J, Buckinx F, Mullier F, Minet V, Rabenda V, Reginster J-Y, Hainaut P, Bruyere O and Dogne J-M. Dabi-gatran Etexilate and Risk of Myocardial Infarction, Other Cardiovascular Events, Major Bleeding, and All-Cause Mortality: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Journal of the American Heart Association. 2014;3.

57. Eikelboom JW, Wallentin L, Connolly SJ, Ezekowitz M, Healey JS, Oldgren J, Yang S, Alings M, Kaatz S, Hohnloser SH, Diener H-C, Franzosi MG, Huber K, Reilly P, Varrone J and Yusuf S. Risk of Bleeding With 2 Doses of Dabiga-tran Compared With Warfarin in Older and Younger Patients With Atrial Fibrillation An Analysis of the Randomi-zed Evaluation of Long-Term Anticoagulant Therapy (RE-LY) Trial. Circulation. 2011;123:2363-U72.

58. Oldgren J, Budaj A, Granger CB, Khder Y, Roberts J, Siegbahn A, Tijssen JGP, Van de Werf F, Wallentin L and Investigators R-D. Dabigatran vs. placebo in patients with acute coronary syndromes on dual antiplatelet therapy: a randomized, double-blind, phase II trial. European Heart Journal. 2011;32:2781-2789.

59. You JJ, Singer DE, Howard PA, Lane DA, Eckman MH, Fang MC, Hylek EM, Schulman S, Go AS, Hughes M, Spencer FA, Manning WJ, Halperin JL and Lip GYH. Antithrombotic Therapy for Atrial Fibrillation Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141:E531S-E575S.


60. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, Antz M, Hacke W, Oldgren J, Sinnaeve P, Camm AJ and Kirchhof P. Euro-pean Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvu-lar atrial fibrillation. Europace. 2013;15:625-651.

61. Healey JS, Eikelboom J, Douketis J, Wallentin L, Oldgren J, Yang S, Themeles E, Heidbuchle H, Avezum A, Reilly P, Connolly SJ, Yusuf S, Ezekowitz M and Investigators R-L. Periprocedural Bleeding and Thromboembolic Events With Dabigatran Compared With Warfarin Results From the Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagula-tion Therapy (RE-LY) Randomized Trial. Circulation. 2012;126:343-348.

62. Lakkireddy D, Reddy YM, Di Biase L, Vanga SR, Santangeli P, Swarup V, Pimentel R, Mansour MC, D’Avila A, Sanchez JE, Burkhardt JD, Chalhoub F, Mohanty P, Coffey J, Shaik N, Monir G, Reddy VY, Ruskin J and Natale A. Feasibility and Safety of Dabigatran Versus Warfarin for Periprocedural Anticoagulation in Patients Undergoing Radiofrequency Ablation for Atrial Fibrillation Results From a Multicenter Prospective Registry. Journal of the American College of Cardiology. 2012;59:1168-1174.

63. Hohnloser SH and Camm AJ. Safety and efficacy of dabigatran etexilate during catheter ablation of atrial fibrilla-tion: a meta-analysis of the literature. Europace. 2013;15:1407-1411.

64. Bin Abdulhak AA, Khan AR, Tleyjeh IM, Spertus JA, Sanders SU, Steigerwalt KE, Garbati MA, Bahmaid RA and Wimmer AP. Safety and efficacy of interrupted dabigatran for peri-procedural anticoagulation in catheter ablation of atrial fibrillation: a systematic review and meta-analysis. Europace. 2013;15:1412-1420.

65. Pollack CV, Jr., Reilly PA, Eikelboom J, Glund S, Verhamme P, Bernstein RA, Dubiel R, Huisman MV, Hylek EM, Kamphuisen PW, Kreuzer J, Levy JH, Sellke FW, Stangier J, Steiner T, Wang B, Kam C-W and Weitz JI. Idarucizu-mab for Dabigatran Reversal. New England Journal of Medicine. 2015;373:511-520.

66. Pollack CV, Jr., Reilly PA, van Ryn J, Eikelboom JW, Glund S, Bernstein RA, Dubiel R, Huisman MV, Hylek EM, Kam C-W, Kamphuisen PW, Kreuzer J, Levy JH, Royle G, Sellke FW, Stangier J, Steiner T, Verhamme P, Wang B, Young L and Weitz JI. Idarucizumab for Dabigatran Reversal - Full Cohort Analysis. New England Journal of Medicine. 2017;377:431-441.

ANTICOAGULANTES NUEVOS. INHIBIDORES DIRECTOS DE LA TROMBINA. RIVAROXABÁN1. Eriksson BI, Borris LC, Friedman RJ, Haas S, Huisman MV, Kakkar AK, et al. Rivaroxabán versus enoxaparin for

thromboprophylaxis after hip arthropalsty. N Engl J Med. 2008;358(26):2765-75.

2. Lassen MR, Ageno W, Borris LC, Lieberman JR, Rosencher N, Bandel TJ, et al. Rivaroxabán versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty. N Engl J Med. 2008;358(26):2776-86.

3. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, et al; ROCKET AF Investigators. Rivaroxabán versus warfarin in nonvalvular atrial brillation. N Engl J Med. 2011;365(10):883-91.

4. Kreutz R. Pharmacodynamic and pharmacokinetic basics of rivaroxabán. Fundam Clin Pharmacol. 2012;26(1):27-32.

5. Roldán Schilling V, Vicente García V. [Pharmacodynamic and pharmacokinetic characteristics. Mechanism of action of the new oral anticoagulants]. Med Clin (Barc). 2012;139 Suppl 2:10-2.

6. Kubitza D, Becka M, Voith B, Zuehlsdorf M, Wensing G. Safety, pharmacodynamics, and pharmacokinetics of sin-gle doses of BAY 59-7939, an oral, direct factor Xa inhibitor. Clin Pharmacol Ther. 2005;78(4):412-21.

7. Gulseth MP, Michaud J, Nutescu EA. Rivaroxabán: an oral direct inhibitor of factor Xa. Am J Health Syst Pharm. 2008;65(16):1520-9.


8. Kubitza D, Becka M, Zuehlsdorf M, Mueck W. Effect of food, an antacid, and the H2 antagonist ranitidine on the absorption of BAY 59-7939 (rivaroxabán), an oral, direct factor Xa inhibitor, in healthy subjects. J Clin Pharmacol. 2006;46(5):549-58.

9. Halabi A, Maatouk H, Klause N, et al. Effects of renal impairment on the pharmacology of rivaroxabán (BAY 59-7939), an oral, direct factor Xa inhibitor. Blood. 2006;108. Abstract 913. ASH Annual Meeting.

10. Ordovás Baines JP, Climent E, Jover A, Valero I. Farmacocinética y farmacodinamia de los nuevos anticoagulan-tes orales. Farm Hosp. 2009;33(3):125-33.

11. Kakkar AK, Brenner B, Dahl OE, Eriksson BI, Mouret P, Muntz J, et al. Extended duration rivaroxabán versus short-term enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty: a double-blind, randomised controlled trial. Lancet. 2008;372(9632):31-9.

12. Turpie AG, Lassen MR, Davidson BL, Bauer KA, Gent M, Kwong LM, et al; RECORD4 Investigators. Rivaroxabán versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty (RECORD4): a randomised trial. Lancet. 2009;373(9676):1673-80.

13. Cohen AT, Spiro TE, Büller HR, Haskell L, Hu D, Hull R, et al. Rivaroxabán for thromboprophylaxis in acutely ill medical patients. N Engl J Med. 2013;368(6):513-23.

14. Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B, Buller HR, Decousus H, Gallus AS, et al. Oral rivaroxabán for sympto-matic venous thromboembolism. N Engl J Med. 2010;363(26):2499-2510.

15. Büller HR, Prins MH, Lensin AW, Decousus H, Jacobson BF, Minar E, et al. Oral rivaroxabán for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N Engl J Med. 2012;366(14):1287-97.

16. Cappato R, Ezekowitz MD, Klein AL, Camm AJ, Ma CS, Le Heuzey JY, et al. Rivaroxabán vs. vitamin K antagonists for cardioversion in atrial fibrillation. Eur Heart J. 2014;35(47):3346-55.

17. Cappato R, Marchlinski FE, Hohnloser SH, Naccarelli GV, Xiang J, Wilber DJ, et al Uninterrupted rivaroxabán vs. uninterrupted vitamin K antagonists for catheter ablation in non-valvular atrial fibrillation. Eur Heart J. 2015;36(28):1805-11.

18. Mega JL, Braunwald E, Wiviott SD et al.; ATLAS ACS 2–TIMI 51 Investigators. Rivaroxabán in patients with a recent acute coronary syndrome. N. Engl. J. Med 2012 366(1), 9–19

19. Tamayo S, Frank W, Patel M, Sicignano N, Hopf KP, Fields LE, et al. Characterizing major bleeding in patients with nonvalvular atrial fibrillation: a pharmacovigilance study of 27 467 patients taking rivaroxabán. Clin Cardiol. 2015;38(2):63-8.

20. Beyer-Westendorf J, Förster K, Pannach S, Ebertz F, Gelbricht V, Thieme C, et al. Rates, management, and out-come of rivaroxabán bleeding in daily care: results from the Dresden NOAC registry. Blood. 2014;124(6):955-62.

ANTICOAGULANTES NUEVOS. INHIBIDORES DIRECTOS DE LA TROMBINA. APIXABÁN• Agnelli G, Buller HR, Cohen A, Curto M, Gallus AS, Johnson M, et al, for the AMPLIFY-EXT Investigators. Apixaban

for Extended Treatment of Venous Thromboembolism. N Engl J Med. 2013;368(8):699-708.

• Agnelli G, Buller HR, Cohen A, Curto M, Gallus AS, Johnson M, et al. Oral Apixaban for the Treatment of Acute Venous Thromboembolism. N Engl J Med. 2013;369(9):799-808.

• Alexander JH, Lopes RD, James S, Kilaru R, He Y, Mohan P, et al, for the APPRAISE-2 investigators. Apixaban with Antiplatelet Therapy after Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med. 2011;365(8):699-708.


• Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, Diener HC, Hart R, Golitsyn S, et al. Apixaban en pacientes con fibrilación auricular. N Engl J Med. 2011;364(9):806-17.

• Goldhaber SZ, Leizorovicz A, Kakkar AK, Haas SK, Merli G, Knabb RM, Weitz JI. Apixaban versus Enoxaparin for Thromboprophylaxis in Medically Ill Patients. N Engl J Med. 2011;365(20):2167-77.

• Granger CB, Alexander JH, McMurray JJV, Lopes RD, Hylek EM, Hanna M, et al. Apixaban frente a warfarina en pacientes con fibrilación auricular. N Engl J Med. 2011;365(11):981-92.

• Lassen MR, Gallus A, Raskob GE, Pineo G, Chen D and Ramirez LM. Apixaban versus Enoxaparin for Throm-boprophylaxis after Hip Replacement. N Engl J Med. 2010;363(26):2487-98.

ANTICOAGULANTES NUEVOS. INHIBIDORES DEL FACTOR XA. EDOXABÁN1. Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, Murphy SA, Wiviott SD, Halperin JL, et al; for the ENGAGE AF-TIMI 48 Inves-

tigators. Edoxabán versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2013; 369:2093-104.

2. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, Mercuri M, Curt V, Betcher J, et al. Transition of patients from blinded study drug to open-label anticoagulation the ENGAGE AF-TIMI 48 trial. J Am Coll Cardiol. 2014; 64:576-84.

3. O’Donoghue ML, Ruff CT, Giugliano RP, Murphy SA, Grip LT, Mercuri MF, et al. Edoxabán vs. warfarin in vitamin K antagonist experienced and naive patients with atrial fibrillation. Eur Heart J. 2015; 36:1470-7.

4. Steffe J, Giugliano RP, Braunwald E, Murphy SA, Atar D, Heidbuchel H, et al. Edoxabán vs. warfarin in patients with atrial fibrillation on amiodarone: a subgroup analysis of the ENGAGE AF-TIMI 48 trial. Eur Heart J. 2015; 36:2239-45.

5. Lekuona Goya I. Estudios en fase III del edoxabán. Rev Esp Cardiol Supl. 2016; 16(A):70-77.

6. Giugliano RP, Ruff CT, Rost NS, Silverman S, Wiviott SD, Lowe C, et al; on behalf of the ENGAGE AF-TIMI 48 Investigators. Cerebrovascular events in 21.105 with atrial fibrillation randomized to edoxabán versus warfarin. Effective anticoagulation with factor Xa next generation in atrial fibrillation thrombolysis in myocardial infarction 48. Stroke. 2014; 45:2372-8.

7. Kato ET, Giugliano RP., Ruff CT et al. Efficacy and safety of edoxabán in elderly patients with atrial fibrillation in the ENAGAGE AF-TIMI 48 trial. J Am Heart Assoc. 2016 May 20; 5(5).

8. SteffelJ., Giugliano RP., Braunwald et al. Edoxabán versus warfarin in atrial fibrillation patients at risk of falling: ENGAGE AF-TIMI 48 Analysis. J Am Coll Cardiol 2016(11):1169-1178.

9. Fanola CL., Ruff CT., Murphy SA et al. Efficacy and safety of Edoxabán in patientes with active malignancy and atrial fibrillation. Analysis of the ENGAGE AF-TIMI 48 trial. J Am Heart Assoc. 2018; 7: e008987. DOI: 10.1161 /JAHA.118.008987).

10. Zelniker TA., Ruff Ct., Wiviott SD et al. Edoxabán in atrial fibrillation patients with stablished coronary artery disea-se: Insights from ENGAGE AF-TIMI 48.Eur Heart J Acute Cardiovasc Care 2018 Jul 24:2048872618790561(Epub Ahead of print).

11. Steffel J, Ruff CT, Hamershock RA et al. First experience with edoxabán and atrial fibrillation. Insights from the ENGAGE AF-TIMI 48 trial. Int J Cardiol 2017 Oct 1; 244:192-195.

12. Steffel J, Ruff CT, Braunwald E et al. Edoxabán and implantable cardiac device interventions: insights from the ENAGAGE AF-TIMI 48 trial. Europace 2018 0, 1-7.


13. De Caterina R, Renda G, Carcinelli AP, et al. Valvular heart disease patients on edoxabán or Warfarin in the EN-GAGE AF-TIMI 48.J Am Coll Cardiol 2017; 69:1372-82.

14. Carcinelli AP, De Caterina R, Halperin JL et al. Edoxabán for prevention of thromboembolism in patients with atrial fibrillation and bioprosthetic valves. Circulation 2017; 135:1273-1275.

15. Bohula EA, Giugliano RP, Ruff CT et al. Impact of renal function on outcomes with edoxabán in the ENGAGE AF-TIMI 48 trial. Circulation 2016; 134:24-36.

16. Magnani G, Giugliano RP, Ruff CT. Efficacy and safety of edoxabán comapared with warfarin in patients with atrial fibrillation and heart failure: insights from ENGAGE-AF TIMI 48.EurJ Heart Fail 2016; 18(9):1153-61.

17. Rost NS, Giugliano RP, Ruff CT. Outcomes with edoxabán versus warfarin in patients with previous cerebrovascu-lar events: Findings from ENGAGE AF-TIMI 48. Stroke 2016; 47(8):2075-82.

18. Goette A, Merino JL, Ezekowitz MD, et al. Edoxabán versus enoxaparin-warfarin in patientes undergoing cardio-version of atrial fibrillation(ENSURE-AF):a randomized, open-label phase 3b trial. Lancet 2016; 388:1995-2003.

19. Lip GYH, Merino JL, Dan GA et al. Relation of stroke and bleeding risk profiles to efficacy and safety of edoxabán for cardioversion of atrial fibrillation (from Edoxabán versus warfarin in subjects undergoing cardioversion of atrial fibrillation (ENSURE AF Study). Am J Cardiol 2018; 121(2):193-198.

20. Goette A, Kwong WJ, Ezekowitz MD et al. Edoxabán therapy increases treatment satisfaction and reduces utiliza-tion of health care resources; an analysis from the edoxabán vs warfarin in subjects undergoing cardioversion of atrial fibrillation(ENSURE AF) study. Europace 2018; 20(12):1936-1943.

21. Lekuona I, Anguita M, Zamorano JL et al. ¿El uso de edoxabán sería coste-efectivo para la prevención del ictus y la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular en España? Rev Esp Cardiol DOI:10.1016/j.rec.2018.03.024.

22. Giugliano RP, Ruff CT, Wiviott SD et al. Mortality in patients with atrial fibrillation randomized to edoxabán or warfarin: insights from the ENGAGE AF-TIMI48 trial. Am J Med 2016;129(8):850-857.

23. De Caterina R, Kelly P, Monteiro P et al. Design and rationale of the edoxabán treatment in routine clinical practice for patientes with atrial fibrillation in Europe8ETNA-AF Europe) Study .J Cardiovasc Med(Hagerstown) 2019;20(2):97-104.


INTRODUCCIÓN

La ruptura o erosión de una placa arteriosclerótica provoca la exposición de ciertas sus-tancias (colágeno, factor tisular…) que favorecen la formación de un trombo que, en caso de provocar una oclusión significativa en una arteria coronaria, es el mecanismo causal funda-mental en la etiología de un síndrome coronario agudo (SCA). Éste es un proceso dinámico en el que intervienen dos componentes fundamentales: por un lado, la exposición de colágeno y factor de von Willebrand que desencadena la adhesión, activación y agregación de las plaque-tas, elemento clave en el proceso hemostático en la zona de daño endotelial; (Figura 1) por el otro, la exposición del factor tisular que es un activador importante de la vía extrínseca de la cascada de la coagulación.1,2 Esta ruptura de una placa arteriosclerótica se puede producir de manera espontánea o iatrogénica, como sucede en el caso de realizar un intervencionismo coronario percutáneo (ICP). Por tanto, la combinación de fármacos antiagregantes y anticoa-gulantes es absolutamente esencial en la fase aguda de un SCA y durante la realización de un ICP.3 (Figura 2)

Una vez realizado el ICP en un paciente con cardiopatía isquémica, el objetivo del tratamien-to antitrombótico es prevenir los eventos isquémicos o aterotrombóticos en el seguimiento, que pueden estar relacionados con una progresión de la enfermedad arteriosclerótica o con complicaciones derivadas del implante de stents, la tan temida aunque infrecuente trombo-sis del stent. Es en este escenario donde la terapia antiagregante plaquetaria es usualmente protagonista; de hecho, la doble antiagregación plaquetaria (DAP) con ácido acetilsalicílico (AAS) y un inhibidor del receptor plaquetario de adenosín difosfato (P2Y12) se considera de elección para la prevención de eventos isquémicos en pacientes en los que se realiza un ICP.

FÁRMACOS ANTIAGREGANTES Y ANTICOAGULANTES POSTINTER-VENCIONISMO: ¿CUÁNDO, CÓMO Y POR CUÁNTO TIEMPO TRATAR?

5.35.3

Dra. Loreto Oyarzábal, Dr. José Luis Ferreiro, Dr.Ángel Cequier


Es importante recordar que siempre hay que considerar de manera cuidadosa el balance en-tre beneficio y riesgo asociado a la terapia antitrombótica, ya que tanto los eventos isquémi-cos como los hemorrágicos tienen un impacto importante en la mortalidad.4,5 Por tanto, una evaluación individualizada del riesgo isquémico y de sangrado es imprescindible a la hora de elegir tanto los fármacos antiagregantes a utilizar (con mayor o menor potencia de inhibición plaquetaria), como la duración del tratamiento, especialmente en situaciones en las que se combinan fármacos. Esto cobra especial relevancia en aquellos pacientes que presentan una necesidad concomitante de recibir tratamiento anticoagulante a largo plazo, como es el caso de los sujetos con fibrilación auricular en los que se realiza ICP, pues precisarán de la com-binación de fármacos antiagregantes y anticoagulantes, lo que sin duda complica el manejo por el elevado riesgo hemorrágico que conlleva.3,6

FIGURA 1.PAPEL DE LAS PLAQUETAS EN LA FORMACIÓN DEL TROMBO

En los lugares de daño vascular, se exponen a las plaquetas los componentes de la matriz extracelu-lar. Los receptores (glucocoproteínas) de la superficie plaquetar interaccionan con estos componen-tes, particularmente el colágeno y el factor de von Willebrand, lo que resulta en la adhesión de las plaquetas al subendotelio. La plaqueta activada comienza a sufrir un cambio de forma, que causa la liberación de ADP y TxA2 y estimula la formación de trombina en la superficie de la plaqueta y otras células. Estos estímulos actúan sobre las plaquetas circundantes y provocan una mayor activación y formación de estos estímulos. La GPIIb/ IIIa también sufre un cambio conformacional, lo que le permite unirse a otras proteínas, en particular fibrinógeno y factor de von Willebrand; este proceso provoca la agregación plaquetaria. La interacción del agregado plaquetario con la fibrina y la trombi-na conduce finalmente a la formación del trombo.


El objetivo de este capítulo es resumir el estado actual de conocimiento, en base a la eviden-cia científica de la que disponemos, (Figura 3) sobre los regímenes de tratamiento antitrom-bótico (elección de fármacos y duración óptima de la terapia) recomendados en la actualidad en pacientes en los que se realiza un ICP, así como de las nuevas estrategias de tratamiento que se están desarrollando.

FIGURA 2.TRATAMIENTO ANTITROMBÓTICO PARA LA REVASCULARIZACIÓN MIOCÁRDICA Y SUS OBJETIVOS FARMACOLÓGICOS

La figura muestra los fármacos anticoagulantes y antiagregantes empleados durante y después de la revascularización miocárdica (CABG o ICP). Los fármacos administrados por vía oral aparecen en negro y los que preferentemente se administran por vía parenteral, en rojo.AAS: acido acetilsalicílico; ADP: adenosín difosfato; AVK: antagonista de la vitamina K; CABG: cirugía de revascularización coronaria; FXa: factor Xa; GPIIb/IIIa: glucoproteína IIb/IIIa; HNF: heparina no fraccionada; ICP: intervención coronaria percutánea; TAPD: tratamiento antiagregante plaquetario doble; TxA2: tromboxano A2.


ELECCIÓN DE FÁRMACOS ANTIAGREGANTES POSTINTERVEN-CIONISMO CORONARIO

Existen fundamentalmente en la actualidad 2 grupos principales de fármacos antiagregantes orales que están recomendados por las guías de práctica clínica en pacientes con cardiopatía isquémica: a) un inhibidor de la ciclooxigenasa (COX)-1, el AAS; y b) inhibidores del receptor plaquetario de ADP P2Y12: clopidogrel, prasugrel y ticagrelor.5-7 La DAP es el tratamiento anti-trombótico de elección tras un ICP, siendo la elección a realizar el inhibidor P2Y12 que acom-pañará al AAS. Cabe recordar que el AAS es eficaz en cardiopatía isquémica y su mecanismo de acción consiste en inhibir la formación de tromboxano A2, un potente mediador de la fase de activación plaquetar, al bloquear de manera irreversible la enzima ciclooxigenasa 1 con la acetilación de un residuo de serina.8-10

FIGURA 3.HISTORIA DEL TRATAMIENTO ANTIAGREGANTE PLAQUETARIO DOBLE EN LOS PACIENTES CON ENFERMEDAD CORONARIA

El tamaño de los círculos indica el tamaño de la muestra. Los colores de los perímetros identifican el tipo de pacientes incluidos en cada estudio. Los colores de cada círculo identifican el fármaco antiagregante plaquetario estudiado. Los estudios cara a cara que comparan 2 estrategias de TAP diferentes de igual duración se muestran con una línea vertical, mientras que los que investigan tra-tamientos de duración diferente se muestran con una línea horizontal. Los estudios que investigan estrategias terapéuticas diferentes, pero no la duración o el tipo de tratamiento (p. ej., el pretrata-miento en el ACCOAST, el tratamiento personalizado en el GRAVITAS, la dosis doble de clopidogrel en el CURRENT OASIS 7, etc.) se representan con un solo color, que indica el tipo de inhibidor del P2Y12 que se administró además del ácido acetilsalicílico. TAP: tratamiento antiagregante plaquetario; TAPD: tratamiento antiplaquetario doble.


Clopidogrel es una tienopiridina y, por tanto, un profármaco que precisa de una metaboliza-ción hepática para ser convertido en su metabolito activo, que es el que finalmente bloquea el receptor P2Y12. La inhibición del receptor P2Y12 es irreversible, por lo que sus efectos persisten durante toda la vida de la plaqueta (7-10 días). Dado que el presenta un inicio de acción lento, se requiere el empleo de una dosis de carga (300-600 mg) para acortarlo cuando se desea una inhibición plaquetar rápida. De hecho, en contexto de un ICP es frecuente el uso de una dosis de carga de 600 mg, al presentar un efecto más rápido y potente que la de 300 mg, seguida de una dosis de mantenimiento de 75mg/día [11]. Pese al beneficio clínico demostrado de la DAP con AAS y clopidogrel en pacientes con SCA o ICP,12-16 el porcentaje de pacientes con eventos isquémicos en el seguimiento continuaba siendo relevante. Esta eficacia limitada es debida en parte a la gran variabilidad interindividual de respuesta al tratamiento con clopidogrel,17 (Fi-gura 4) ya que la existencia de una respuesta subóptima a clopidogrel (en ocasiones llamada “resistencia”, aunque no sea el término más adecuado) se asocia claramente con un riesgo mayor de presentar eventos aterotrombóticos en el seguimiento.11,17 Este fue uno de los prin-cipales motivos para el desarrollo de otros fármacos orales bloqueadores del receptor P2Y12 prasugrel y ticagrelor, con un efecto más rápido, más potente y con menor variabilidad.18,19

FACTORES GENÉTICOS FACTORES CELULARES FACTORES CLÍNICOS

VARIABILIDAD DE LA RESPUESTA A CLOPIDOGREL

• Polimorfismos de:MDR1Isoformas de CYPP2Y12GP IIb/IIIa

• Recambio plaquetario acelerado

• Aumento de la exposición a ADP

• Reducción de la actividad de CYP

• Regulación al alza de:Vía de P2Y12Vía de P2Y1Vías independientes de P2Y

• Falta de prescripción• Mal cumplimiento• Dosis insuficientes• Interacciones

farmacológicas• Tabaquismo• Diabetes mellitus• Síndrome coronario

agudo• Índice de masa corporal

elevado

Angiolillo DJ et al. Rev Esp Cardiol. 2010;63:60-76

Hay múltiples mecanismos involucrados en la variabilidad de la respuesta a clopidogrel, y pueden agruparse en tres categorías: factores genéticos, celulares y clínicos. ADP: adenosín difosfato; CYP: citocromo P450; GP: glucoproteína; MDR: transportador de resistencia a múltiples fármacos.

FIGURA 4.MECANISMOS INVOLUCRADOS EN LA VARIABILIDAD DE LA RESPUESTA A CLOPIDOGREL


Prasugrel es una tienopiridina de tercera generación, por lo que también es un profármaco, aunque la conversión en metabolito activo del prasugrel es más eficiente que la de clopido-grel. Debido a que los metabolitos activos de ambos fármacos son equipotentes, la mayor generación de metabolito activo que consigue prasugrel implica una mayor inhibición plaque-taria. Además, tiene un inicio de acción más rápido y una menor variabilidad de respuesta que clopidogrel, por lo que el beneficio farmacodinámico es claro.11,17 La eficacia y seguridad clí-nicas del prasugrel se evaluaron en el ensayo TRITON-TIMI 38, que comparó prasugrel (dosis de carga de 60 mg seguida de dosis de mantenimiento de 10 mg/día) con clopidogrel en pa-cientes (n=13.608) con un SCA de riesgo moderado a alto con indicación de ICP. El tratamiento con prasugrel demostró ser superior al reducir un 19% la incidencia del objetivo principal (combinado de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal e ictus no fatal) durante un periodo de seguimiento de 15 meses (9,9% frente a 12,1%), destacando asimismo una reducción significativa de la tasa de trombosis del stent.18 (Figura 5) Sin embargo, el uso de prasugrel se asoció con un aumento del riesgo de hemorragias mayores según criterios TIMI no relacionadas con cirugía coronaria (2,4% frente a 1,8%). El beneficio de prasugrel fue más marcado en los subgrupos de pacientes con un infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (IAMCEST) y en los pacientes diabéticos, sin observarse un aumento del riesgo de hemorragias en estos subgrupos. Por el contrario, hay que recordar que en este ensayo los pacientes con antecedentes de ictus, el prasugrel presentó un efecto clínico neto negativo, mientras que en los pacientes de edad avanzada (≥75 años) o de bajo peso (<60 kg) la eficacia de prasugrel y clopidogrel fue similar.18 En el ensayo TRITON-TIMI 38 era necesario conocer la anatomía coronaria antes de administrar el fármaco salvo en los pacientes con IAMCEST. Esto unido a los resultados del ensayo ACCOAST, que no mostró un beneficio del pretratamiento con prasugrel en pacientes con SCA sin elevación del segmento ST (SCASEST),20 ha hecho que las guías recomienden que en SCASEST se administre tras conocer la anatomía coronaria, lo que limita el uso de prasugrel en este escenario en la práctica clínica.

La mayor generación de metabolito activo que consigue prasugrel implica una mayor inhibición plaquetaria. Además, tiene un inicio de acción más rápido y una menor variabilidad de respuesta que clopidogrel


Ticagrelor es una ciclopentiltriazolopirimidina de administración oral que inhibe de manera directa (sin necesidad de conversión en un metabolito activo) y reversible el receptor P2Y12. Entre sus características farmacológicas destacan un inicio rápido de acción, una inhibición de la agregación plaquetar potente (superior a la obtenida con clopidogrel) y una desaparición rápida de su efecto debido a una semivida corta (por lo que requiere administración dos veces al día) y a su reversibilidad.11,17 El ensayo PLATO comparó la eficacia y seguridad del ticagrelor (dosis de carga de 180 mg seguida de dosis de mantenimiento de 90 mg dos veces al día) con la del clopidogrel en pacientes (n=18.624) con un SCA de riesgo moderado o alto, con o sin elevación del segmento ST. La DAP con ticagrelor demostró ser superior al reducir un 16% la incidencia del objetivo principal (combinado de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal e ictus no fatal) durante un periodo de seguimiento de 12 meses (11,7% frente a 9,8%),

Wiviott SD et al. N Engl J Med. 2007;357:2001-15

La eficacia y seguridad clínicas del prasugrel se evaluaron en el ensayo TRITON-TIMI 38, que com-paró prasugrel (dosis de carga de 60 mg seguida de dosis de mantenimiento de 10 mg/día) con clo-pidogrel en pacientes con un SCA de riesgo moderado a alto con indicación de ICP. El tratamiento con prasugrel redujo un 19% la incidencia del objetivo principal (combinado de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal e ictus no fatal) durante un periodo de seguimiento de 15 meses (9,9% frente a 12,1%).El uso de prasugrel se asoció con un aumento del riesgo de hemorragias mayores según criterios TIMI no relacionadas con cirugía coronaria (2,4% frente a 1,8%).

FIGURA 5.CURVAS DE INCIDENCIA ACUMULADA DE LOS OBJETIVOS PRIMARIOS DE EFICACIA Y SEGURIDAD EN EL ENSAYO TRITON-TIMI 38

Clopidogrel12,1 ↓ 138 Events

Hazard ratio, 0,81;95% CI, 0,73-0,90;P<0,001

↑ 35 Events Hazard ratio, 1,32;95% CI, 1,03-1,68;P=0,03

9,9

2,41,8

Punto final de eficacia primaria

Punt

o fin

al (%

)

Días después de la aleatorización

Punto final de seguridad clave

Clopidogrel

Prasugrel

Prasugrel

15

10

5

0

0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 390 420 450


(Figura 6) mostrando una reducción significativa en la incidencia de muerte cardiovascular. En cuanto al riesgo hemorrágico, ticagrelor no aumentó los sangrados mayores según los cri-terios de una definición establecida por el protocolo del estudio, pero sí aumentó la inciden-cia de hemorragias mayores no relacionadas con cirugía coronaria (4,5% frente a 3,8%), que también fueron superiores al aplicar la definición TIMI (2,8% frente a 2,2%). Cabe resaltar que el beneficio de ticagrelor fue consistente en diferentes subgrupos, independientemente de si se optó inicialmente por una estrategia invasiva (también reduciendo la tasa de trombosis del stent) o por manejo médico no invasivo. Cabe mencionar que el pretratamiento con ticagrelor esté permitido tanto en IAMCEST como en SCASEST.3,6

Wallentin L et al. N Engl J Med. 2009;361:1-13

El ensayo PLATO comparó la eficacia y seguridad del ticagrelor (dosis de carga de 180 mg seguida de dosis de mantenimiento de 90 mg dos veces al día) con la del clopidogrel en pacientes con un SCA de riesgo moderado o alto, con o sin elevación del segmento ST.

FIGURA 6.CURVAS DE INCIDENCIA ACUMULADA DE LOS OBJETIVOS PRIMARIOS DE EFICACIA Y SEGURIDAD EN EL ENSAYO PLATO

P<0,001

100 -

90 -

80 -

70 -

60 -

50 -

40 -

30 -

20 -

10 -

0 -I

0I

2I

4I

6I

8I

10I

12

Months

12 -

10 -

8 -

6 -

4 -

2 -

0 -I

0I

2I

4I

6I

0I

10I

12

Clopidogrel

Ticagrelor

Cum

ulat

ive

Inci

denc

e

of P

rim

ary

End

Poin

t (%

)

No. at Risk

Ticagrelor 9333 8628 8460 8219 6743 5161 4147

Clopidogrel 9291 8521 8362 8124 6650 5096 4047

P=0,43

100 -

90 -

80 -

70 -

60 -

50 -

40 -

30 -

20 -

10 -

0 -I

0I

2I

4I

6I

8I

10I

12

Months

15 -

10 -

5 -

0 -I

0I

2I

4I

6I

0I

10I

12

Clopidogrel

Ticagrelor

Cum

ulat

ive

Inci

denc

e

of M

ajor

Ble

edin

g (%

)

No. at Risk

Ticagrelor 9235 7246 6826 6545 5129 3783 3433

Clopidogrel 9186 7305 6930 6670 5209 3841 3479


1. Recomendaciones en cardiopatía isquémica estable

En cuanto a la enfermedad coronaria estable, la guía de práctica clínica sobre revasculari-zación miocárdica de la Sociedad Europea de Cardiología recomienda:3

• En pacientes con enfermedad coronaria estable tratados con implante de stents corona-rios, se recomienda DAP con clopidogrel y AAS generalmente durante 6 meses, indepen-dientemente del tipo de stent implantado.

• Puede considerarse el uso de prasugrel o ticagrelor en situaciones específicas de alto riesgo (procedimientos complejos como el implante de stents en el tronco común o el ICP de oclusiones totales crónicas) o para pacientes con historia de trombosis del stents mientras recibían tratamiento con clopidogrel.

2. Recomendaciones en síndromes coronarios agudos

En los pacientes con SCA, en general se prefiere el uso de antagonistas P2Y12 potentes (ti-cagrelor o prasugrel) al de clopidogrel, aunque siempre teniendo en consideración el balance entre riesgo y beneficio. En pacientes con SCASEST en los que se realiza ICP, las recomen-daciones de las guías en cuanto a la elección de fármacos antiagregantes orales son las si-guientes:3

• Se recomienda el tratamiento con AAS de todo paciente que no tenga contraindicaciones, con una dosis inicial de carga de 150-300 mg por vía oral (o 75-250 mg i.v.) y dosis de mantenimiento de 75-100 mg/día indefinidamente.

• Se recomienda la administración de un inhibidor del P2Y12 combinado con AAS y mante-nido durante 12 meses, excepto que haya contraindicaciones, como excesivo riesgo de sangrado.

Las opciones son:

a) Prasugrel para pacientes no tratados previamente con un inhibidor del P2Y12 que van a someterse a una ICP (dosis de carga de 60 mg, dosis diaria de 10 mg).

La DAP con ticagrelor redujo un 16% la incidencia del objetivo principal de eficacia (combinado de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal e ictus no fatal) durante un periodo de segui-miento de 12 meses (11,7% frente a 9,8%).Ticagrelor no aumentó los sangrados mayores según los criterios de una definición establecida por el protocolo del estudio (11,6% frente a 11,2%).


b) Ticagrelor independientemente del régimen previo de inhibición del P2Y12 (dosis de carga de 180 mg, 90 mg/12 h).

c) Clopidogrel (dosis de carga de 600 mg, 75 mg/día), solo cuando el prasugrel o el tica-grelor no estén disponibles o estén contraindicados.

• Para el pretratamiento de pacientes con SCASEST que van a someterse a ICP, debe considerarse la administración de ticagrelor (dosis de carga de 180 mg, 90 mg/12 h) o clopidogrel (dosis de carga de 600 mg, 75 mg/día), si el ticagrelor no es una opción, tan pronto como se establezca el diagnóstico.

• No se recomienda la administración de prasugrel a pacientes cuya anatomía coronaria se desconoce.

En los pacientes con IAMCEST sometidos a ICP, las recomendaciones específicas serían:

• Se recomienda para todos los pacientes que no tengan contraindicaciones al tratamiento con AAS a una dosis inicial de carga de 150-300 mg por vía oral (o 75-250 mg i.v.) y dosis de mantenimiento de 75-100 mg/día indefinidamente, sea cual fuere la estrategia de re-vascularización.

• Se recomiendan los inhibidores potentes del P2Y12, como prasugrel o ticagrelor, o clopi-dogrel si estos no están disponibles o están contraindicados, administrados antes de la ICP (o como muy tarde durante el procedimiento) y mantenidos durante 12 meses, ex-cepto que haya contraindicaciones, como excesivo riesgo hemorrágico.

En los pacientes con SCA, en general se prefiere el uso de antagonistas P2Y12 potentes (ticagrelor o prasugrel) al de clopidogrel, aunque siempre teniendo en consideración el balance entre riesgo y beneficio


DURACIÓN DE LA DOBLE ANTIAGREGACIÓN PLAQUETARIA

A pesar de que la DAP es una de las estrategias de tratamiento más ampliamente investiga-das en el campo de la cardiología, es de recibo reconocer que su duración óptima tras un ICP no está completamente establecida. El equilibrio entre el beneficio potencial de prevenir un evento trombótico y el riesgo de sufrir una complicación hemorrágica, que está directamente relacionado con la duración del tratamiento, es esencial para determinar la duración de la DAP. Es importante resaltar que tanto los eventos isquémicos como los sangrados mayores tienen un impacto negativo importante en el pronóstico.4,5

Existen diversos factores que modifican el riesgo de sufrir un evento isquémico y/o un evento hemorrágico en un paciente determinado y que se pueden clasificar en las siguientes cate-gorías:

a) Factores clínicos relacionados con el paciente: presentación clínica (SCA o cardiopatía is-quémica estable), presencia de factores de riesgo o comorbilidades (diabetes mellitus, en-fermedad arterial periférica, enfermedad renal crónica…), antecedentes de sangrado, etc.

b) Factores relacionados con la anatomía coronaria o el procedimiento: enfermedad mul-tivaso difusa, procedimientos complejos de ICP (técnicas de 2 stents en bifurcaciones, mucha longitud o tamaño pequeño de los stents implantados, procedimiento multivaso, oclusiones crónicas…).

c) Factores relacionados con el dispositivo: tienen menor relevancia que los anteriores de-bido a la eficacia y seguridad de las nuevas generaciones de stents liberadores de fármaco de nueva generación, aunque el uso de dispositivos como los armazones vasculares bioab-sorbibles puede modificar la duración de DAP.21 (Figura 7) Por lo tanto, es absolutamente razonable recomendar que la duración de la DAP tras un ICP se debe individualizar y tomar decisiones caso por caso. La relevancia de este tema hizo que recientemente se actualiza-ran las recomendaciones de las guías europeas y americanas sobre el uso y duración de DAP con documentos específicamente dedicados al respecto.6,22


Inicialmente, la recomendación general de una DAP de 12 meses no se basó en ningún en-sayo clínico diseñado específicamente para evaluar esta estrategia, sino que fue un consenso basado en resultados indirectos del ensayo CREDO que mostró una reducción de eventos is-quémicos con 1 año de DAP comparado con 1 mes tras realizar un ICP electivo y en estudios observacionales que sugerían, por un lado, una menor riesgo de muerte e infarto con una duraciones prolongadas de DAP y, por otro, un aumento del riesgo de trombosis tardía y muy tardía en pacientes en los que se implantaba un stent liberador de fármaco (SLF) de primera generación tras abandonar la DAP.23-25

Lugo LM et al. J Cardiol. 2018;72:94-104

Existen diversos factores que modifican el riesgo de sufrir un evento isquémico y/o un evento hemo-rrágico en un paciente determinado y que se pueden clasificar en las siguientes categorías: a) facto-res clínicos relacionados con el paciente: presentación clínica (SCA o cardiopatía isquémica estable), presencia de factores de riesgo o comorbilidades (diabetes mellitus, enfermedad arterial periférica, enfermedad renal crónica…), antecedentes de sangrado, etc.; b) factores relacionados con la anato-mía coronaria o el procedimiento: enfermedad multivaso difusa, procedimientos complejos de ICP (técnicas de 2 stents en bifurcaciones, mucha longitud o tamaño pequeño de los stents implantados, procedimiento multivaso, oclusiones crónicas…); y c) factores relacionados con el dispositivo: tienen menor relevancia que los anteriores debido a la eficacia y seguridad de las nuevas generaciones de stents liberadores de fármaco de nueva generación, aunque el uso de dispositivos como los armazo-nes vasculares bioabsorbibles puede modificar la duración de DAP.

FIGURA 7.FACTORES A CONSIDERAR AL DECIDIR LA DURACIÓN DE DAP TRAS EL IMPLANTE DE UN STENT CORONARIO.

DEVICE-RELATED FACTORS

BMS, 1st or 2nd generation DES, BVS...

PROCEDURE-RELATED FACTORS

Long lesions, small vessels, LM,

bifurcations, multiple stents

ISCHEMIC RISK

BLEEDING RISK

PATIENT-RELATED FACTORS

Prior MI, stable CAD or ACS, DM, CKD, PAD prior ST, history of bleeding...


Posteriormente, un número importante de ensayos clínicos han comparado diferentes es-trategias de duración de DAP en pacientes sometidos a ICP con implante de stent. Estos es-tudios pueden ser divididos en dos grupos para facilitar su interpretación: a) ensayos de corta duración de DAP: evaluaron la hipótesis de que una corta duración (3-6 meses) era no inferior a la estándar (12 meses) o a una duración extendida (12 meses); b) ensayos de duración pro-longada de DAP: evaluaron la hipótesis de que una duración larga de DAP (<12 meses) era superior a la estándar (12 meses) o a un régimen más corto (6 meses). Una explicación deta-llada de estos estudios se escapa del objetivo de este capítulo y se puede encontrar en otros documentos de revisión o en las guías europeas sobre uso de DAP.6,21

En resumen, los ensayos que han investigado duraciones cortas (3-6 meses) han mostrado de forma consistente que tales regímenes pueden proporcionar al menos una eficacia no in-ferior a duraciones más prolongadas en cuanto a prevención de eventos isquémicos, con una posible tendencia a reducir los eventos hemorrágicos.

Sin embargo, estas investigaciones han recibido diversas críticas:

a) Tamaño muestral limitado con diseños de no inferioridad.

b) Inclusión de pacientes de bajo riesgo con un bajo porcentaje de pacientes con un SCA.

c) El hecho de que varios se pararon prematuramente antes de finalizar el reclutamiento pla-neado. Estas limitaciones afectan de manera evidente a la capacidad de extrapolación de los resultados y la generalización de los mismos al global de pacientes en los que se realiza ICP.

El equilibrio entre el beneficio potencial de prevenir un evento trombótico y el riesgo de sufrir una complicación hemorrágica, que está directamente relacionado con la duración del tratamiento, es esencial para determinar la duración de la DAP

En cuanto a los estudios que han evaluado una duración extendida de DAP, merece ser destacado el DAPT, ya que es el ensayo aleatorizado más grande que ha investigado dife-rentes duraciones de DAP y el único que ha demostrado un beneficio de usar una estrategia de duración prolongada.26 Brevemente, pacientes sometidos a ICP con implante de SLF fue-ron asignados al azar tras 12 meses sin sufrir ningún evento isquémico o hemorrágico (se


DAPT es el ensayo aleatorizado más grande que ha investigado diferentes duraciones de DAP y el único que ha demostrado un beneficio de usar una estrategia de duración prolongada

incluyeron 9.961 de 22.866 seleccionados inicialmente) continuar DAP hasta 30 meses o a interrumpirla retirando el antagonista P2Y12 (clopidogrel o prasugrel). La DAP prolongada se asoció con una reducción significativa de la incidencia del objetivo primario doble: eventos ad-versos cardiacos y cerebrovasculares mayores, un combinado de muerte, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular (4,3% frente a 5,9%), y trombosis del stent definitiva o probable (0,4% vs. 1,4%). Esto se produjo a costa de un aumento también significativo de los episodios de hemorragia moderada o grave según los criterios GUSTO (2,5% frente a 1,6%).26 Pese a ser estrictamente un estudio de prevención secundaria, es imprescindible mencionar en este apartado el ensayo PEGASUS-TIMI 54, que fue diseñado específicamente para evaluar la efi-cacia y seguridad de una estrategia de DAP con AAS y ticagrelor como prevención secundaria en pacientes (n=21.162) con el antecedente de infarto de miocardio de 1 a 3 años antes de la inclusión y un factor adicional que condicionara un alto riesgo. Los pacientes fueron aleato-rizados a recibir ticagrelor 90 mg/12 h, ticagrelor 60 mg/12 h o placebo, siempre asociado a dosis baja de AAS.27

En resumen, las dos dosis de ticagrelor redujeron significativamente el objetivo final pri-mario de eficacia (un compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) a los tres años (7,85% en la rama de 90 mg, 7,77% in la de 60 mg y 9,04% en la de placebo), con un efecto consistente en todos los componentes del objetivo primario y una tendencia a la reducción de la mortalidad cardiovascular. (Figura 8) Este beneficio fue a ex-pensas de un aumento en la incidencia de hemorragia mayor según criterios TIMI con el uso de ticagrelor, aunque cabe destacar que la dosis de 60 mg mostró un perfil ligeramente mejor en cuanto a seguridad con una tasa numéricamente más baja de hemorragia mayor que la dosis de 90 mg (2,60% en la rama de 90 mg, 2,30% in la de 60 mg y 1,06% en la de placebo).27 Estos resultados llevaron a la adopción en las guías de ticagrelor a la dosis de 60 mg/12 h como el agente de elección para prolongar la DAP en pacientes con un infarto de miocardio previo y alto riesgo isquémico que han tolerado la DAP sin una complicación hemorrágica.3,6


Bonaca MP et al. N Engl J Med. 2015;372:1791-800

El ensayo PEGASUS-TIMI 54 evaluó la eficacia y seguridad de una estrategia de DAP con AAS y tica-grelor como prevención secundaria en pacientes con el antecedente de infarto de miocardio de 1 a 3 años antes de la inclusión y un factor adicional que condicionara un alto riesgo. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir ticagrelor 90 mg/12 h, ticagrelor 60 mg/12 h o placebo, siempre asociado a dosis baja de AAS.Las dos dosis de ticagrelor redujeron significativamente el objetivo final primario de eficacia (un compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) a los tres años (7,85% en la rama de 90 mg, 7,77% in la de 60 mg y 9, 04% en la de placebo), aunque cabe des-tacar que la dosis de 60 mg mostró un perfil ligeramente mejor en cuanto a seguridad.

FIGURA 8.CURVAS DE INCIDENCIA ACUMULADA DEL OBJETIVO PRIMARIO DE EFICACIA EN EL ENSAYO PEGASUS-TIMI 54

100 -

90 -

80 -

70 -

60 -

50 -

40 -

30 -

20 -

10 -

0 -I

0I

3I

6I

9I

12I

15I

18I

21I

24I

27I

30I

33I

36

Months

Cum

ulat

ive

Inci

denc

e

of P

rim

ary

End

Poin

t (%

)

Tricagrelor 90 mg vs. placebo:Hazard ratio 0,85 (95% CI, 0,75-0,96)

p=0,008

Tricagrelor 60 mg vs. placebo:Hazard ratio 0,84 (95% CI, 0,74-0,95)

p=0,004

No. at Risk

Placebo 7067 6976 6892 6823 6761 6681 6508 6236 5876 5157 4343 3360 2028

Ticagrelor 90 mg

7050 6973 6899 6827 6769 6719 6550 6272 5921 5243 4401 3368 2038

Ticagrelor 60 mg

7045 6969 6905 6842 6784 6733 6557 6270 5904 5222 4424 3392 2055

10 -

9 -

8 -

7 -

6 -

5 -

4 -

3 -

2 -

0 -I

0I

3I

6I

9I

12I

15I

18I

21I

30I

24I

33I

27I

36

Placebo

Ticagrelor 90 mg

Ticagrelor 60 mg

9,04%

7,85%7,77%


Varios metaanálisis han evaluado en su conjunto los ensayos clínicos mencionados en este apartado y, aunque con notorias discrepancias en sus resultados, se pueden resumir sus ha-llazgos en las siguientes conclusiones:

a) Duraciones de DAP cortas (de 3 a 6 meses) reducen el riesgo de sufrir una hemorragia grave y parecen no ser inferiores en eficacia (prevención de eventos isquémicos) compa-rados con el régimen estándar de 12 meses.

b) Una DAP extendida (>12 meses) se asocia con una reducción de los eventos isquémicos (infarto de miocardio y trombosis del stent), pero a costa de un mayor riesgo de eventos hemorrágicos mayores.

c) No queda claro el impacto de una DAP prolongada sobre la mortalidad global dado que la potencial reducción en mortalidad cardiaca al disminuir los eventos isquémicos que-da compensada por el aumento de mortalidad debido al exceso de eventos hemorrági-cos.28,29 En general, la evidencia disponible apoya la idea de que no es recomendable el concepto de “café para todos” en este escenario y es claramente preferible utilizar un enfoque personalizado para seleccionar la duración óptima de la terapia y así maximizar sus beneficios.

1. Escalas de riesgo

Escoger la duración de la DAP en un determinado paciente exige, como se ha comentado anteriormente, valorar cuidadosamente el balance entre riesgo isquémico y hemorrágico, lo que puede ser complejo en numerosas ocasiones ya que no es infrecuente que haya factores que se asocien con ambos riesgos (por ejemplo, la edad avanzada). Esto ha llevado al desa-rrollo en los últimos años de escalas de riesgo para ayudar en la toma de decisiones aunque, como bien recomiendan las guías, debe priorizarse el uso de aquéllas que han sigo generadas a partir de ensayos que hayan evaluado diferentes regímenes de duración de DAP. Las dos escalas diseñadas específicamente para la toma de decisiones relacionadas con la duración de DAP son la escala DAPT y la PRECISE-DAPT.30,31 (Figura 9)


La escala DAPT pretende identificar los pacientes que se benefician de prolongar la duración de la DAP (los que presentan una puntuación ≥2). Por el contrario, la escala PRECISE-DAPT pretende identificar a los pacientes con un elevado riesgo de sangrado (los que presentan una puntuación ≥25) en los que administrar una pauta corta de DAP puede ser beneficiosa. Las guías europeas re-comiendan una utilización secuencial de dichas escalas, la PRECISE-DAPT tras realizar el ICP y la DAPT tras haber transcurrido 12 meses de DAP (si previamente no se había decidido una duración reducida) sin acontecimientos adversos notables En la escala PRECISE-DAPT, se usa el nomograma siguiente: se marca el valor del paciente de cada una de las 5 variables clínicas de la escala y se dibuja una línea vertical hasta el eje de «Puntos» para determinar el número de puntos obtenidos en cada variable clínica. Se suman los puntos obtenidos en cada variable para tener la puntuación total.

FIGURA 9.ESCALAS DE RIESGO VALIDADAS PARA DECIDIR LA DURACIÓN DEL TRATAMIENTO ANTIAGREGANTE PLAQUETARIO DOBLE

Escala PRECISE-DAPT18 Escala DAPT15

Tiempo de uso En el momento de implantar el stent coronario

Tras 12 meses de TAPD sin acontecimientos notables

Duración del TAPD que se ha evaluado

TAPD corto (3-6 mes es) frente aTAPD estándar/largo (12-24 meses)

TAPD estándar (12 meses)frente a TAPD largo (30 meses)

Cálculo de la puntuación*

Intervalo de la escala 0 a 100 puntos –2 a 10 puntos

Valor de corte propuesto para la toma de decisiones

Puntuación ≥ 25 → TAPD cortoPuntuación < 25 → TAPD estándar/largo

Puntuación ≥ 2 → TAPD largoPuntuación < 2 → TAPD estándar

Calculadora www.precisedaptscore.com www.daptstudy.org

Valgimigli M et al. Eur Heart J. 2018;39:213-60

Hb

RL

Edad

AclCr

Sangrado previo

Puntos 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30

No Sí

100 80 60 40 20 0

50 60 70 80 90

5 8 10 12 14 16 18 20

12 11-5 11 10-5

>

<

<

<>

>

>

Edad>- 7565 -< 75<65TabaquismoDiabetes mellitusIMIC previa o IM previoStent liberador de paclitaxelDiámetro de stent < 3mmICC o FEVI <30%Stent en injerto venoso

-2 ptos -1 pto 0 pto + 1 ptos + 1 ptos + 1 ptos + 1 ptos + 1 ptos + 1 ptos + 2 ptos + 2 ptos

La escala DAPT pretende identificar los pacientes que se benefician de prolongar la dura-ción de la DAP (los que presentan una puntuación ≥2) considerando el balance entre el riesgo isquémico y el hemorrágico.30 Por el contrario, la escala PRECISE-DAPT pretende identificar a los pacientes con un elevado riesgo de sangrado (los que presentan una puntuación ≥25) en los que administrar una pauta corta de DAP puede ser beneficiosa.31 Las guías europeas reco-miendan una utilización secuencial de dichas escalas, la PRECISE-DAPT tras realizar el ICP y la DAPT tras haber transcurrido 12 meses de DAP (si previamente no se había decidido una duración reducida) sin acontecimientos adversos notables.6 Pese a que dicha estrategia pue-


da parecer atractiva para seleccionar la duración del tratamiento, hay que tener en cuenta las limitaciones de estas herramientas. Para empezar, no se ha demostrado de forma prospecti-va con un ensayo clínico aleatorizado si una estrategia basada en el uso de escalas de riesgo es realmente útil. Otras limitaciones serían que la capacidad predictiva de dichas escalas no es óptima y que algunas variables incluidas en ellas pueden ser modificables con el tiempo. Por todo ello, parece prudente enfatizar que estas escalas pueden ser útiles para ayudas a una toma de decisiones informada, pero que siempre debe prevalecer el juicio clínico basado en una evaluación cuidadosa caso por caso de todos los factores potencialmente asociados con el riesgo isquémico y de sangrado.

2. Recomendaciones en cardiopatía isquémica estable

Un acierto notable de las guías más recientes es que contemplan la posibilidad de adaptar la duración de la DAP en todos los escenarios (pacientes estables o con SCA), (Figura 10) lo que debe hacerse después de una evaluación cuidadosa del perfil de riesgo individual de sufrir eventos isquémicos y hemorrágicos. En concreto, la guía europea más reciente de re-vascularización miocárdica recomienda en cuanto a la duración de la DAP en pacientes con enfermedad coronaria estable:3

• Para pacientes con enfermedad coronaria estable tratados con implante de stents coro-narios, se recomienda DAP con clopidogrel y AAS generalmente durante 6 meses, inde-pendientemente del tipo de stent implantado.

• Para pacientes con enfermedad coronaria estable tratados con stent reabsorbible, debe considerarse DAP durante al menos 12 meses o hasta que se estime la reabsorción completa del stent, con base en la evaluación individualizada de los riesgos isquémico y hemorrágico.

• Para pacientes con enfermedad coronaria estable tratados con balón recubierto de fár-maco, debe considerarse el DAP durante 6 meses.

• Para pacientes con enfermedad coronaria estable y riesgo hemorrágico estimado alto (p. ej., una puntuación PRECISE-DAPT ≥ 25), debe considerarse DAP durante 3 meses

• Para pacientes con enfermedad coronaria estable para quienes la DAP de 3 meses pueda suponer algún peligro, puede considerarse el DAP durante 1 mes.

• Para pacientes con EC estable que han tolerado DAP sin complicaciones de sangrado y bajo riesgo hemorrágico pero alto riesgo trombótico, puede considerarse la ampliación de la DAP con clopidogrel durante más de 6 meses y hasta 30 meses.


Neumann FJ et al. Eur Heart J. 2019;40:87-165

El riesgo hemorrágico alto se define como un riesgo aumentado de sangrado espontáneo durante el TAPD (p. ej., una puntuación PRECISE-DAPT ≥ 25). El código de color se refiere a la clase de reco-mendación de la ESC (verde, clase I; amarillo, clase IIa y anaranjado, clase IIb). a) Tras la ICP con balón farmacoactivo, debe considerarse el TAPD durante 6 meses (clase IIa).b) Clopidogrel en caso de que no sea posible usar prasugrel o ticagrelor, o en un contexto de reduc-ción gradual del TAPD (clase IIb).c) Clopidogrel o prasugrel cuando no sea posible usar ticagrelor.dPretratamiento antes de la ICP (o como muy tarde durante la ICP): clopidogrel si los inhibidores del P2Y12 están contraindicados o no están disponibles.HNF: heparina no fraccionada; IAMCEST: infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST; ICP: intervención coronaria percutánea; SCASEST: síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST; TAPD: tratamiento antiagregante plaquetario doble.

FIGURA 10.ALGORITMO DE TRATAMIENTO ANTITROMBÓTICO PARA PACIENTES QUE SE SOMETEN A ICP

1 mes

3 meses

6 meses

30 meses

12 meses

36 meses

TRATAMIENTO ANTITROMBÓTICO PARA PACIENTES SOMETIDOS A ICP

EC estable

Riesgo hemorrágico alto Riesgo hemorrágico alto Riesgo hemorrágico alto

SCASEST IAMCEST

+A C + +A AT TC P C

o o oo o

TAPD durante 1 mes

TAPD durante 3 meses

A C

Sí

HNF HNF HNFEnoxaparina Enoxaparina EnoxaparinaBivalirudina Bivalirudina

TAPD durante 6 mesesa

A C

A C

No

TAPD >6 meses


A C

Sí

A To


A C

Sí

A To


A P

A P

A T

A T

A C

A C

No

o

o

o

TAPD >12 meses


A P

A P

A T

A T

A C

A C

No

o

o

o

TAPD >12 meses

b b

c c c

Fármacos antitrombóticos: : ácido acetilsalicílico; : clopidogrel; : ticagrelor.: plasugrel;A C TP


3. Recomendaciones en síndromes coronarios agudos

En los pacientes con SCA, las recomendaciones de las guías europeas en cuanto a la dura-ción de la DAP son las siguientes:3

• Para pacientes con SCA tratados con implante de stent coronario se recomienda DAP con un inhibidor del P2Y12 además de AAS durante 12 meses, excepto que haya contrain-dicaciones, como excesivo riesgo hemorrágico (p. ej., una puntuación PRECISE-DAPT ≥ 25).

• Para pacientes con SCA e implante de stent que tienen alto riesgo hemorrágico (p. ej., una puntuación PRECISE-DAPT ≥ 25), debe considerarse la suspensión del tratamiento con un inhibidor del P2Y12 después de 6 meses.

• Para pacientes con SCA tratados con un stent reabsorbible, debe considerarse el DAP durante al menos 12 meses o hasta que se estime la reabsorción completa del stent, con base en la evaluación individualizada de los riesgos isquémico y hemorrágico.

• Para pacientes con SCA que han tolerado la DAP sin complicaciones hemorrágicas, pue-de considerarse alargar el tratamiento durante más de 12 meses.

• Para pacientes con IM y riesgo isquémico alto que han tolerado la DAP sin complicacio-nes hemorrágicas, el tratamiento con ticagrelor (60 mg/12 h) durante más de 12 meses combinado con AAS puede ser preferible al tratamiento con clopidogrel o prasugrel.

Un concepto importante que se remarca en las guías es que la decisión sobre la duración de la DAP no es inmutable, sino dinámica, pudiendo ser reevaluada durante el curso del régimen inicialmente seleccionado.

En los pacientes con SCA la decisión sobre la duración de la DAP debe ser dinámica, pudiendo ser reevaluada durante el curso del régimen inicialmente seleccionado


TRATAMIENTO ANTITROMBÓTICO EN PACIENTES CON NECESI-DAD DE ACO

El manejo del tratamiento antitrombótico en pacientes en los que se realiza un ICP y que además precisan anticoagulación oral (ACO) a largo plazo es especialmente complejo por el elevado riesgo hemorrágico que comporta la combinación de fármacos antiagregantes y anti-coagulantes. Además, es un problema clínico frecuente, ya que aproximadamente un entre un 5 y un 15% de pacientes con FA requerirá ICP a lo largo de su vida, mientras que, dicho de otro modo, de un 5 a un 10% de los pacientes que se someten a ICP tienen indicación para ACO a largo plazo, en la mayoría de las ocasiones por la presencia de fibrilación auricular (FA).32

La ACO es claramente superior a la antiagregación (ya sea en monoterapia o DAP) para prevenir las complicaciones tromboembólicas (ictus y embolismo sistémico) derivadas de la FA.33 Sin embargo, la DAP con AAS y un inhibidor P2Y12 es el tratamiento de elección para la prevención de eventos isquémicos en los pacientes sometidos a ICP. De hecho, cabe recor-dar que ya en estudios de finales de la década de los 90 se evidenció un beneficio de la DAP en comparación con una estrategia de doble terapia antitrombótica (DTA), consistente en la asociación de AAS y un antagonista de vitamina K (AVK), en cuanto a reducción de eventos isquémicos durante el primer mes tras ICP.34-37 La situación se complica cuando coexisten ambas situaciones, ya que el uso de triple terapia antitrombótica (TTA), combinación de ACO y DAP, aumenta al menos entre 2 y 3 veces el riesgo de sangrado mayor respecto a cualquier otra combinación, ya sea DTA o DAP.38

1. Triple o doble terapia antitrombótica

El problema evidente que surge con el uso de TTA es el incremento importante en el riesgo hemorrágico, por lo que una prolongación innecesaria de su duración debe evitarse ya que po-dría causar un riesgo inaceptable de eventos de sangrado mayor sin una contrapartida clara en forma de prevención de eventos aterotrombótico en un grupo numeroso de pacientes.32,38,39 Sin embargo, la evidencia científica de la que disponemos en la actualidad no permite elimi-nar por completo la TTA de la ecuación. Por un lado, los ensayos clínicos (comentados más adelante) que han comparado TTA frente a DTA no disponían claramente de poder estadístico suficiente para evaluar parámetros de eficacia (eventos aterotrombóticos), especialmente al incluir pacientes con un riesgo isquémico relativamente bajo (bajo porcentaje de pacientes con SCA). Por otro, pese a la pertinente prudencia que hay que tener al trasladar al momen-to actual la interpretación de estudios de hace más de dos décadas.34-37 Sus resultados sí sugieren que en pacientes de alto riesgo la DTA podría no ser igual de eficaz que la DAP en pacientes de alto riesgo. A ésto hay que sumar el hecho de que episodios trombóticos como el infarto de miocardio o la trombosis, si se producen en el primer mes tras el ICP (cuando son más frecuentes) presentan un pronóstico mucho peor a corto y largo plazo (mortalidad) que los que suceden de forma más tardía.40


La TTA debe restringirse al mínimo tiempo necesario para cada paciente, aunque no parece justificado prescindir de ella durante un tiempo limitado

En la época de los AVK, el ensayo WOEST comparó en pacientes (n=573) con necesidad de ACO (69% con FA o flutter auricular) sometidos a ICP una estrategia de TTA (AAS + clopidogrel + AVK) frente a DTA (clopidogrel + AVK). Se observó una reducción relativa del 64% de los epi-sodios hemorrágicos al año de seguimiento en los pacientes que recibieron DTA (19,4% frente a 44,4%), aunque este beneficio se debió principalmente a una disminución de las hemorra-gias menores.41 Además, no hubo un aumento de eventos trombóticos en el grupo de DTA; de hecho, se apreció una disminución de eventos isquémicos aunque el estudio no tenía poder estadístico para detectar diferencias en este sentido y se ha postulado que esto pudo produ-cirse por un manejo inadecuado (abandono) de fármacos antitrombóticos ante sangrados de escasa magnitud. Se han planteado numerosas críticas al estudio:

a) Escaso tamaño muestral que condiciona una falta de poder estadístico para evaluar efi-cacia.

b) Inclusión de pacientes de bajo riesgo (aproximadamente un 25% con SCA).

c) Duración demasiado prolongada de TTA (12 meses).

d) Heterogeneidad en las indicaciones de ACO.

e) Presencia de otros factores que pueden favorecer un incremento en las hemorragias, como una utilización mayoritaria de acceso femoral y un uso escaso de inhibidores de la bomba de protones. Pese a las limitaciones, la relevancia del estudio consiste en que cuestionó por vez primera el paradigma establecido de la necesidad de una TTA prolon-gada de manera rutinaria en este escenario.

En general, considerando también los estudios que han evaluado los anticoagulantes orales de acción directa (ACOD) y que se comentan en el apartado siguiente, las evidencias existen-tes indican claramente que la duración de la TTA debe restringirse al mínimo tiempo nece-sario para cada paciente, aunque no parece justificado prescindir de ella durante un tiempo limitado (el periodo más vulnerable para sufrir eventos isquémicos en cada sujeto) en la ma-yoría de pacientes.


2. Uso de anticoagulantes directos

El uso de ACOD (dabigatrán, rivaroxabán, apixabán y edoxabán) se recomienda como prime-ra elección de tratamiento anticoagulante con preferencia a los AVK en pacientes con FA no valvular.42 En general presentan un perfil de seguridad superior a los AVK en cuanto a reduc-ción de eventos hemorrágicos (algunos de ellos también son más eficaces en prevención de eventos tromboembólicos), especialmente en la tan temida hemorragia intracraneal. El uso de ACOD parece, por tanto, especialmente recomendable en aquellas situaciones donde el riesgo hemorrágico es elevado, como puede ser precisamente en pacientes en que se nece-sita combinar antiagregantes y anticoagulantes. En los últimos años, varios ensayos aleato-rizados han evaluado diferentes estrategias de tratamiento antitrombótico con ACOD frente a AVK en este escenario.

El primero fue el ensayo PIONEER AF-PCI, que comparó tres estrategias de tratamiento antitrombótico en pacientes (n=2.124) con FA no valvular sometidos a ICP:

1) DTA con inhibidor P2Y12 y dosis reducida de rivaroxabán (15 mg/día) durante 12 meses.

2) TTA inicial con dosis muy baja de rivaroxabán (2,5 mg/12 h) y DAP durante 1,6 o 12 meses, seguido de rivaroxabán 15 mg/día y AAS hasta completar 12 meses.

3) TTA con AVK durante 1, 6 o 12 meses, seguido de AAS y AVK hasta completar 12 meses. El objetivo principal del estudio fue de seguridad, el sangrado clínicamente significativo según la clasificación TIMI a los 12 meses, que se redujo de forma significativa en los grupos que recibieron rivaroxabán comparado con el grupo de TT “estándar” con AVK (16,8% y 18,0% frente a 26,7%). (Figura 11) No se apreciaron diferencias significativas en la incidencia de eventos aterotrombóticos, aunque el estudio no tenía el poder estadístico suficiente para detectar diferencias en las variables de eficacia.43 La principal crítica que ha recibido este ensayo es el empleo de dosis de rivaroxabán que no son las evaluadas y aprobadas para prevención de eventos tromboembólicos en pacientes con FA no valvular; la dosis de 15 mg/12 h se emplea en FA como dosis “reducida” en pacientes con insufi-ciencia renal moderada o grave. Otras limitaciones serían la inclusión de pacientes de bajo riesgo o una duración más larga de lo recomendado de la TTA con AVK en el grupo control (intención de 12 meses en el 52,7% de los pacientes).


Gibson CM et al. N Engl J Med. 2016;375:2423-34

El ensayo PIONEER AF-PCI comparó tres estrategias de tratamiento antitrombótico pacientes con FA no valvular sometidos a ICP: grupo 1) DTA con inhibidor P2Y12 y dosis reducida de rivaroxabán (15mg/día) durante 12 meses; grupo 2) TTA inicial con dosis muy baja de rivaroxabán (2,5 mg/12 h) y DAP durante 1,6 o 12 meses, seguido de rivaroxabán 15mg/día y AAS hasta completar 12 meses; y grupo 3) TTA con AVK durante 1, 6 o 12 meses, seguido de AAS y AVK hasta completar 12 meses. El objetivo principal del estudio fue de seguridad, el sangrado clínicamente significativo según la clasificación TIMI a los 12 meses, que se redujo de forma significativa en los grupos que recibieron rivaroxabán comparado con el grupo de TT “estándar” con AVK (16,8% y 18,0% frente a 26,7%). No se apreciaron diferencias significativas en la incidencia de eventos aterotrombóticos, aunque el estudio no tenía el poder estadístico suficiente para detectar diferencias en las variables de eficacia

FIGURA 11.CURVAS DE INCIDENCIA ACUMULADA DEL OBJETIVO PRIMARIO DE SEGURIDAD Y UN OBJETIVO SECUNDARIO DE EFICACIA EN EL ENSAYO PIONEER AF-PCI

100 -

80 -

60 -

40 -

20 -

0 -I

0I

30I

60I

90I

180I

270I

360

Day

Cum

ulat

ive

Inci

denc

e

of C

linic

ally

Sig

nific

ant B

leed

ing

(%)

Hazard ratio for group 1 vs group 3 0,59 (95% CI, 0,47-0,76)p<0,001

Hazard ratio for group 2 vs group 3 0,63 (95% CI, 0,50-0,80)p<0,001

No. at Risk

Group 1 696 628 606 585 543 510 383

Group 2 706 636 600 579 543 509 409

Group 3 697 593 555 521 461 426 329

A Primary Safety End Point

30 -

25 -

20 -

15 -

10 -

0 -I

0I

30I

60I

90I

180I

270I

360

Group 3

Group 2

Group 1

100 -

80 -

60 -

40 -

20 -

0 -I

0I

30I

60I

90I

180I

270I

360

Day

Cum

ulat

ive

Inci

denc

e of

a M

ajor

Adv

erse

Ca

rdio

vasc

ular

Eve

nt (%

)

Hazard ratio for group 1 vs group 3 1,08 (95% CI, 0,69-1,68)p=0,75

Hazard ratio for group 2 vs group 3 0,93 (95% CI, 0,59-1,48)p=0,76

No. at Risk

Group 1 694 648 633 621 590 562 430

Group 2 704 662 640 628 596 570 457

Group 3 695 635 607 579 543 514 408

B Secondary Efficacy End Point

8 -

6 -

4 -

2 -

0 -I

0I

30I

60I

90I

180I

270I

360

Group 3

Group 2

Group 1


El ensayo RE-DUAL PCI incluyó 2.725 pacientes con FA no valvular en los que se realizaba ICP, comparando una estrategia de DTA con dabigatrán (110 o 150 mg/12 h) más clopidogrel o ticagrelor con otra de TTA con warfarina en la que el AAS se discontinuaba al cabo de 1 mes en caso de recibir stents convencionales y al cabo de 3 meses en caso de recibir un SLF (apro-ximadamente en el 83% de los casos). Se objetivó una reducción significativa en la variable principal de seguridad, la hemorragia mayor o clínicamente relevante durante el seguimien-to (14 meses de media) según la clasificación ISTH, en el grupo de DTA con dabigatrán 110 mg/12 h comparado con el grupo de TTA con AVK (15,4% frente a 26,9%), mientras que en el brazo de DTA con dabigatrán 150mg/12h se observó no inferioridad, pero no superioridad, con el grupo correspondiente de TTA con AVK (20,2% frente a 25,7).44 (Figura 12) La incidencia de eventos aterotrombóticos fue no inferior en el grupo combinado de DTA con ambas dosis de dabigatrán (13,7% frente a 13,4%), aunque el estudio carecía del tamaño muestral suficiente para tener la potencia estadística adecuada para hallar diferencias en eficacia. Cabe mencio-nar, sin embargo, que sí hubo una tendencia numérica (estadísticamente no significativa) ha-cia el aumento de eventos isquémicos (infarto de miocardio y trombosis de stent) con la dosis de 110 mg/12 h de dabigatrán comparado con la TTA con AVK. Pese a limitaciones como la falta de poder estadístico para evaluar eficacia y la inclusión de pacientes de bajo riesgo (SCA con elevación de marcadores de daño miocárdico en apenas el 35% de pacientes), merece la pena destacar que fue el primer estudio en evaluar el uso de dosis plenas de un ACOD con eficacia comprobada en la prevención de eventos tromboembólicos en FA (no dosis reducidas) en este escenario.44

El ensayo RE-DUAL PCI fue el primer estudio en evaluar el uso de dosis plenas de un ACOD con eficacia comprobada en la prevención de eventos tromboembólicos en FA


Cannon CP et al. N Engl J Med. 2017;377:1513-24

El ensayo RE-DUAL PCI incluyó 2.725 pacientes con FA no valvular en los que se realizaba ICP, comparando una estrategia de DTA con dabigatrán (110 o 150mg/12h) más clopidogrel o ticagrelor con otra de TTA con warfarina en la que el AAS se discontinuaba al cabo de 1 mes en caso de recibir stents convencionales y al cabo de 3 meses en caso de recibir un SLF (aproximadamente en el 83% de los casos). Se objetivó una reducción significativa en la variable principal de seguridad, la hemo-rragia mayor o clínicamente relevante durante el seguimiento (14 meses de media) según la clasifi-cación ISTH, en el grupo de DTA con dabigatrán 110 mg/12 h comparado con el grupo de TTA con AVK (15,4% frente a 26,9%), mientras que en el brazo de DTA con dabigatrán 150 mg/12 h se observó no inferioridad, pero no superioridad, con el grupo correspondiente de TTA con AVK (20,2% frente a 25,7)

FIGURA 12.CURVAS DE INCIDENCIA ACUMULADA DEL OBJETIVO PRIMARIO DE SEGURIDAD EN EL ENSAYO RE-DUAL PCI

100 -

90 -

80 -

70 -

60 -

50 -

40 -

30 -

20 -

10 -

0 -I

0I

90I

180I

270I

360I

450I

630I

540I

720

Days to First Event

Cum

ulat

ive

Inci

denc

e

of E

vent

(%)

No. at Risk

Dual therapy (110 mg)

981 898 834 671 538 384 258 162 86

Triple therapy 981 800 719 580 453 302 205 124 63

Triple therapy


Hazard ratio 0,52 (95% CI, 0,42-0,63)p<0,001 for noninferiority

A P

rim

ary

End

Poin

t in

Dua

l The

rapy

G

roup

(110

mg)

vs.

Tri

ple

Ther

apy

Gro

upB

Pri

mar

y En

d Po

int i

n D

ual T

hera

py G

roup

(1

50 m

g) v

s. T

ripl

e Th

erap

y G

roup

100 -

90 -

80 -

70 -

60 -

50 -

40 -

30 -

20 -

10 -

0 -I

0I

90I

180I

270I

360I

450I

630I

540I

720

Days to First Event

Cum

ulat

ive

Inci

denc

e

of E

vent

(%)

No. at Risk


763 694 640 514 404 278 182 113 65

Corresponding Triple therapy 764 630 562 446 349 222 152 88 47

Corresponding Triple therapy


Hazard ratio 0,72 (95% CI, 0,58-0,88)p<0,001 for noninferiority


Una consideración muy importante es que en estos ensayos no se realizó una comparación directa entre ACOD (a las dosis adecuadas) y AVK, por lo que podía quedar la duda sobre si la disminución de eventos hemorrágico en los grupos de tratamiento con ACOD pudo deberse a la mayor seguridad de estos compuestos respecto a AVK o a la reducción del número de fármacos antitrombóticos (doble frente a triple terapia), aunque lo más racional sería con-cluir que se debía a la suma de los dos aspectos. Sin embargo, esta duda queda con toda probabilidad despejada tras la publicación del ensayo que AUGUSTUS, que comparó apixabán (5 mg/12 h) frente a AVK y una estrategia de TTA (AAS, antagonista P2Y12 y ACO) frente a DTA (antagonista P2Y12 y ACO), con un diseño factorial 2x2, en pacientes con FA no valvular y SCA o sometidos a ICP.45 Apixabán se asoció con una reducción relativa del 31% en la incidencia de hemorragia mayor o sangrado no mayor clínicamente relevante según la clasificación ISTH (variable de valoración principal del estudio) a los 6 meses comparado con AVK (10,5% frente al 14,7%), además de reducir la variable combinada de muerte y hospitalización, todo ello sin encontrar diferencias en eventos isquémicos. (Figura 13) Hay que señalar que el beneficio de apixabán sobre el AVK fue consistente tanto en una estrategia de TTA como en DAT. En lo que respecta a la comparación entre número de fármacos, la TTA aumentó el riesgo de sufrir un evento hemorrágico comparado con DTA (16,1% frente al 9,0%), aunque sin incrementar de forma estadísticamente significativa la incidencia del combinado de muerte y hospitalización y sin apreciarse diferencias en eficacia. A pesar de ello, conviene señalar que la estrategia de DTA se asoció con un aumento estadísticamente no significativo en el número de eventos isquémicos coronarios (infarto de miocardio, trombosis del stent y revascularización urgen-te), lo que sí tiene relevancia ya que esta tendencia consistente se produjo en un estudio que nuevamente no tenía potencia estadística suficiente para hallar diferencias en eficacia. Otras limitaciones serían el empleo de una duración de la TTA más prolongada de lo recomendado en los pacientes con ICP electiva o SCA sin ICP (aproximadamente el 63% de los pacientes del estudio) o la administración de AAS en todos los pacientes desde el evento índice hasta la aleatorización, con lo que incluso los pacientes asignados a una estrategia de DAT en rea-lidad recibieron TTA durante una media de tiempo de 1 semana, lo que protegería el periodo de máximo riesgo para eventos coronarios isquémicos.45. En el momento de la redacción de este capítulo faltan por conocer los resultados del ensayo ENTRUST-AF PCI (NCT02866175), que compara una estrategia de DTA con edoxabán 60 mg/día y un antagonista P2Y12 frente a TTA convencional con AVK, aunque se trata otra vez de un estudio de seguridad sin la potencia estadística suficiente para evaluar las variables de eficacia.


Lopes RD et al. N Engl J Med. 2019;380:1509-24

El ensayo AUGUSTUS comparó apixabán (5 mg/12 h) frente a AVK y una estrategia de TTA (AAS, anta-gonista P2Y12 y ACO) frente a DTA (antagonista P2Y12 y ACO), con un diseño factorial 2x2, en pacientes con FA no valvular y SCA o sometidos a ICP.Apixabán se asoció con una reducción relativa del 31% en la incidencia de hemorragia mayor o san-grado no mayor clínicamente relevante según la clasificación ISTH (variable de valoración principal del estudio) a los 6 meses comparado con AVK (10,5% frente al 14,7%), además de reducir la variable combinada de muerte y hospitalización.El uso de AAS (en TTA) aumentó el riesgo de sufrir un evento hemorrágico comparado con DTA (16,1% frente al 9,0%), aunque sin incrementar de forma estadísticamente significativa la incidencia del combinado de muerte y hospitalización.

FIGURA 13.CURVAS DE INCIDENCIA ACUMULADA DEL OBJETIVO PRIMARIO DE SEGURIDAD EN EL ENSAYO AUGUSTUS

A P

rim

ary

Out

com

e –

Api

xaba

n

vs. V

itam

in K

Ant

agon

ist

100 -

90 -

80 -

70 -

60 -

50 -

40 -

30 -

20 -

10 -

0 -I

0I

30I

60I

90I

120I

150I

180

Days since Start of Intervention

Cum

ulat

ive

Inci

denc

e

of E

vent

(%)

No. at Risk

Vitamin K antagonist

2259 1984 1861 1795 1736 1686 1079

Apixaban 2290 2110 2019 1957 1902 1858 1037

Hazard ratio for apixaban vs. vitamin K antagonist 0,69 (95% CI, 0,58-0,88)p<0,001 (noninferiority)p<0,001 (superiority)

Event rate per 100 patient-y r:Vitamin K antagonist, 35,8Apixaban, 24,7

12 -

10 -

8 -

6 -

4 -

2 -

0 -I

0I

30I

60I

90I

120I

150I

180

Vitamin K antagonist

Apixaban

B P

rim

ary

Out

com

e –

Asp

irin

vs.

Pla

cebo

100 -

90 -

80 -

70 -

60 -

50 -

40 -

30 -

20 -

10 -

0 -I

0I

30I

60I

90I

120I

150I

180

Days since Start of Intervention

Cum

ulat

ive

Inci

denc

e

of E

vent

(%)

No. at Risk

Aspirin 2277 2003 1863 1789 1717 1674 962

Apixaban 2279 2095 2006 1941 1880 1824 1079

Hazard ratio for aspirin vs. placebo 1,89 (95% CI, 1,59-2,24)p<0,001

Event rate per 100 patient-y r:Aspirin, 40,5Placebo, 21,0

12 -

10 -

8 -

6 -

4 -

2 -

0 -I

0I

30I

60I

90I

120I

150I

180

Aspirin

Placebo


En general, los resultados de estos ensayos apoyan la idea de que en el escenario de pacien-tes con necesidad de ACO en los que se realiza ICP debe emplearse un ACOD (salvo contra-indicación) con preferencia a AVK, independientemente de la estrategia elegida (TTA o DTA), como así se refleja en las guías de práctica clínica.3

3. Recomendaciones

La dificultad del manejo de estos pacientes queda reflejada en las guías de práctica clínica y documentos de consenso de expertos, que no siempre coinciden en sus recomendaciones.6,46 Desde un punto de vista práctico, hay que considerar siempre las medidas que pueden con-tribuir a reducir en lo posible el riesgo hemorrágico y que se pueden realizar antes, durante y después del ICP.39 (Figura 14) Las recomendaciones específicas en este escenario de las guías europeas se resumen en los siguientes puntos: (Figura 15)

• Hay que considerar el uso de ACOD en lugar de AVK en FA no valvular.

• Se debe considerar TTA durante 1 mes con AAS, clopidogrel y ACO para los pacientes tratados con stent coronario, independientemente del tipo de stent.

• Se debe considerar TTA con AAS, clopidogrel y ACO más de 1 mes y hasta 6 meses para los pacientes con riesgo isquémico alto debido a SCA u otras características anatómicas del procedimiento que excedan el riesgo hemorrágico.

• Se debe considerar DTA con clopidogrel 75 mg/día (de preferencia) y ACO como alternati-va a TTA de 1 mes para los pacientes con un riesgo hemorrágico que exceda el isquémi-co, aunque también se permite la combinación de ACO y AAS

• Para los pacientes tratados con ACO, se debería considerar la interrupción de los fárma-cos antiagregantes a los 12 meses, aunque se puede continuar añadiendo un antiagre-gante en casos seleccionados según el riesgo isquémico.

• Para los pacientes con indicación de AVK, se debe regular cuidadosamente la dosis de AVK con un valor de INR en la parte baja del intervalo recomendado y una permanencia en rango terapéutico >65%.

• Cuando se use un ACOD, se debe considerar la dosis efectiva más baja aprobada para la prevención del accidente cerebrovascular puesta a prueba en los estudios de FA.


• Cuando se use rivaroxabán combinado con AAS o clopidogrel, se puede utilizar rivaroxa-bán 15 mg/día en lugar de rivaroxabán 20 mg/día.

• Cuando se administre dabigatrán en DTA combinado con AAS o clopidogrel, puede ser preferible una dosis de 150 mg/12 h en lugar de 110 mg/12 h.

• No se recomienda el uso de ticagrelor o prasugrel como parte de TTA.

Ruiz-Nodar JM et al. REC Interv Cardiol. 2019;1:41-50

Medidas que deben tenerse en cuenta para reducir el riesgo hemorrágico en los pacientes con in-dicación de anticoagulación oral crónica y que se pueden realizar antes, durante y después del ICPAAS: ácido acetilsalicílico; ACO: anticoagulación oral; ACOD: anticoagulantes orales de acción di-recta; AVK: antagonista de la vitamina K; FANV: fibrilación auricular no valvular; GP: glucoproteína; HNF: heparina no fraccionada; HTA: hipertensión arterial; IBP: inhibidor de la bomba de protones; ICP: intervencionismo coronario percutáneo; IP2Y12: inhibidor del receptor P2Y12; TAD: tratamiento antitrombótico doble; TAT: tratamiento antitrombótico triple; TRT: tiempo en rango terapéutico.

FIGURA 14.MEDIDAS A TENER EN CUENTA PARA REDUCIR EL RIESGO HEMORRÁGICO

MEDIDAS PARA REDUCIR EL RIESGO HEMORRÁGICO EN PACIENTES CON ACO EN LOS QUE SE REALIZA ICP

Antes del ICP

Evaluación cuidadosa del riesgo isquémico y hemorrágico

Uso de escalas de riesgo validadas (CHA2DS2-VASC, HAS-BLED...)

Incidir en los factores modificables de riesgo de sangrado (ej. HTA)

Uso de dosis bajas de AAS (≤100 mg) en combinación con ACO

No realizar pretratamiento de forma sistemática con IP2Y12

(individualizar la necesidad)

Evitar lo antes posible las terapias puente con anticoagulantes

parentales

Si AVK, procurar no suspender Si ACO, valorar suspensión 12-48 h

antes del ICP (según fármaco y función renal)

Uso de IBP cuando se combinan antiagregantes y anticoagulantes

Antes del ICP

Acción radial

Evaluación del riesgo de la anatomía coronaria y

del procedimiento

Evitar el uso de inhibidores de la GPIIb/IIla (salvo situaciones de

“rescate”)

Si ACO suspendida, usar estrate-gia habitual de anticoagulación

parental durante el ICP

Si AVK no suspendido, valorar la necesidad de antiacoagulación (mejor HNF) durante el ICP (no

administrar o dosis baja si NR>2,5)

Si ACOD no suspendido, siempre anticoagulación durante el proce-

dimiento (dosis reducida, por ejemplo HNF 50-70 UI/kg)

Antes del ICP

TAT durante el mínimo tiempo posible

Valorar TAD inicial en pacientes del alto riesgo hemorrágico

Clopidogrel como IP2Y12 de elección en TAT

Evitar IP2Y12 potentes (prasugrel o ticagrelor) como parte del TAT

Usar ACOD (mejor que AVK) en FANV

Si AVK en TAT, mantener INR 2-2,5 y TRT >65%

Si ACOD en TAT, usar dosis más baja efectiva en prevención

de ictus

Valorar la necesidad de mantener antiagregación

tras 1 año


PACIENTES CON UNA INDICACIÓN DE ANTICOAGULACIÓN ORALa SOMETIDOS A ICPb

Prevalecen las consideraciones sobre

el riesgo isquémicoc

Prevalecen las consideraciones sobre el riesgo hemorrágicod

1 mes

Tiempo desdeel inicio del tratamiento

3 meses

6 meses

12 meses

Más de 12 meses

Clase IIa B

Clase IIa B

Clase IIa B

Clase IIa A

Clase IIa BClase IIa A

Clase IIa A

1 mes de tratamiento triple

O A C

Tratamiento triple hasta 6 meses

O A C

1 mes de tratamiento triple

O A C

Tratamiento doble hasta 12 meses



O C

O C

O C

O

Monoterapia con ACO

A = Ácido acetilsalicílico O = Anticoagulación oralC = Clopidogrel

FIGURA 15.ALGORITMO DE TRATAMIENTO ANTITROMBÓTICO PARA PACIENTES CON UNA INDICACIÓN DE ANTICOAGULACIÓN ORAL QUE SE SOMETEN A ICP

Neumann FJ et al. Eur Heart J. 2019;40:87-165

El código de color se refiere al número de fármacos antitrombóticos concomitantes. El tratamiento triple consta de TAPD más un ACO. El tratamiento doble consta de un antiagregante (AAS o clopido-grel) y un ACO. a El uso de anticoagulantes orales no antagonistas de la vitamina K es preferible a los AVK para pa-

cientes con FA no valvular (clase IIa A).b Se recomienda la administración periprocedimiento de AAS y clopidogrel para las ICP, indepen-

dientemente de la estrategia de tratamiento.c El riesgo isquémico alto se define como una presentación clínica aguda o características anatómi-

cas o del procedimiento que puedan aumentar el riesgo de infarto de miocardio.d El riesgo hemorrágico puede estimarse mediante los métodos HAS-BLED o ABC.AAS: ácido acetilsalicílico; ABC: edad, biomarcadores cardiacos, historia clínica; ACO: anticoagulan-tes orales; AVK: antagonistas de la vitamina K; FA: fibrilación auricular; HAS-BLED: hipertensión, función renal/hepática anormal, ictus, historia o predisposición al sangrado, INR lábil, ancianos, drogas/alcohol concomitantes; TAPD: tratamiento antiagregante plaquetario doble.


Como se ha mencionado previamente, este escenario clínico es sumamente complejo y, por tanto, nuevamente debe realizarse una evaluación pormenorizada de manera individual de las características de cada caso para combinar de modo óptimo los fármacos antiagregantes y anticoagulantes con la intención de minimizar el riesgo de eventos adversos tromboembóli-cos, isquémicos y hemorrágicos.

NUEVAS ESTRATEGIAS DE TRATAMIENTO POSTINTERVENCIO-NISMO

En los últimos tiempos se han buscado estrategias de tratamiento antitrombótico alternati-vas a la DAP convencional en pacientes con ICP con el objetivo de reducir el riesgo hemorrá-gico sin perder eficacia. Podemos destacar entre ellas las dos siguientes:

a) Desescalada de inhibidores P2Y12.

b) Monoterapia con un antagonista potente del P2Y12.

La desescalada de inhibidores P2Y12 consiste en iniciar DAP con un fármaco potente (pra-sugrel o ticagrelor) en pacientes con SCA e ICP y, tras pasar la fase más aguda, cambiar a clopidogrel durante el resto de duración de la DAP. Esta estrategia ha sido evaluada en dos ensayos clínicos, uno de ellos (el ensayo TROPICAL-ACS) guiando la desescalada con prue-bas de función plaquetar (manteniendo el clopidogrel únicamente en aquellos pacientes con correcta respuesta al fármaco), con resultados prometedores en cuanto a seguridad.47,48 De hecho, esta posibilidad ha sido incorporada a las guías europeas, que mencionan que puede considerarse la reducción gradual de la inhibición del P2Y12 (p. ej., cambio de prasugrel o ti-cagrelor a clopidogrel) guiada por pruebas de función plaquetaria como alternativa a la DAP estándar, especialmente para pacientes con SCA no considerados buenos candidatos para el tratamiento de inhibición plaquetaria potente durante 12 meses.3 Sin embargo, se necesi-tan más estudios que aporten evidencia al respecto, ya que no está claro qué subgrupos de pacientes se beneficiarían de esta estrategia y cuál es el momento óptimo tras el ICP para realizar el cambio de fármaco.

La desescalada de inhibidores P2Y12 consiste en iniciar DAP con un fármaco potente (prasugrel o ticagrelor) en pacientes con SCA e ICP y, tras pasar la fase más aguda, cambiar a clopidogrel durante el resto de duración de la DAP


La segunda estrategia a comentar sería la de emplear monoterapia con un antagonista P2Y12 potente tras una DAP breve que cubra el periodo más vulnerable de sufrir eventos isquémicos tras un SCA o un ICP, también con el objetivo de disminuir el riesgo hemorrágico sin aumen-tar el riesgo isquémico comparada con la DAP estándar. El ensayo GLOBAL LEADERS incluyó 15.968 pacientes tras ICP con implante de SLF y no consiguió demostrar la superioridad de 23 meses de monoterapia con ticagrelor tras 1 mes de DAP con AAS y ticagrelor frente a 12 meses de DAP estándar seguidos de 12 meses de monoterapia con AAS.49 En la actualidad están en marcha otras investigaciones que aportarán más luz a la posible utilidad de esta estrategia, como son el ensayo TWILIGHT (NCT02270242), que está evaluando la eficacia y seguridad de 12 meses de monoterapia con ticagrelor tras 3 meses de DAP (AAS y ticagrelor) en pacientes con ICP de alto riesgo, y el ensayo TICO (NCT02494895), que está valorando la utilidad de 9 meses de monoterapia con ticagrelor tras 3 meses de DAP (AAS y ticagrelor) en pacientes con SCA en los que se realiza ICP.

CONCLUSIONES

El fino equilibrio que existe entre la prevención de eventos isquémicos y el riesgo de san-grado condiciona la elección de fármacos antiagregantes y, evidentemente, la duración de la terapia con los mismos cuando se realiza ICP.

Esto adquiere aún mayor complejidad en pacientes en los que es preciso combinar el trata-miento antiagregante con ACO a largo plazo, fundamentalmente por FA.

Por tanto, resulta esencial un abordaje individualizado basado en la evaluación cuidadosa del riesgo isquémico y el riesgo hemorrágico para decidir el régimen de tratamiento anti-trombótico más adecuado para cada paciente.


1. Davì G, Patrono C. Platelet activation and atherothrombosis. N Engl J Med. 2007;357:2482-94.

2. Meadows TA, Bhatt DL. Clinical aspects of platelet inhibitors and thrombus formation. Circ Res. 2007;100:1261-75.

3. Neumann FJ, Sousa-Uva M, Ahlsson A, Alfonso F, Banning AP, Benedetto U, et al. 2018 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization. Eur Heart J. 2019;40:87-165.

4. Valgimigli M, Costa F, Lokhnygina Y, Clare RM, Wallentin L, Moliterno DJ, et al. Trade-off of myocardial infarction vs. bleeding types on mortality after acute coronary syndrome: lessons from the Thrombin Receptor Antagonist for Clinical Event Reduction in Acute Coronary Syndrome (TRACER) randomized trial. Eur Heart J 2017;38:804-810.

5. Secemsky EA, Yeh RW, Kereiakes DJ, Cutlip DE, Cohen DJ, Steg PG, et al. Mortality Following Cardiovascular and Bleeding Events Occurring Beyond 1 Year After Coronary Stenting: A Secondary Analysis of the Dual Antiplatelet Therapy (DAPT) Study. JAMA Cardiol 2017;2:478-87.

6. Valgimigli M, Bueno H, Byrne RA, Collet JP, Costa F, Jeppsson A, et al. 2017 ESC focused update on dual antipla-telet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS: The Task Force for dual antiplate-let therapy in coronary artery disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J. 2018;39:213-60.

7. Ferreiro JL, Angiolillo DJ. New directions in antiplatelet therapy. Circ Cardiovasc Interv. 2012;5:433-45.

8. Théroux P, Ouimet H, McCans J, Latour JG, Joly P, Lévy G, et al. Aspirin, heparin, or both to treat acute unstable angina. N Engl J Med. 1988;319:1105-11.

9. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Randomised trial of intravenous strep-tokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. Lan-cet. 1988;2:349-60.

10. Patrono C, García Rodríguez LA, Landolfi R, Baigent C. Low-dose aspirin for the prevention of atherothrombosis. N Engl J Med. 2005;353:2373-83.

11. Angiolillo DJ, Ferreiro JL. Platelet adenosine diphosphate P2Y12 receptor antagonism: benefits and limitations of current treatment strategies and future directions. Rev Esp Cardiol. 2010;63:60-76.

12. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, Chrolavicius S, Tognoni G, Fox KK; Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recu-rrent Events Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndro-mes without ST-segment elevation. N Engl J Med. 2001;345:494-502.

BIBLIOGRAFÍA


13. Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ, Bertrand ME, Lewis BS, Natarajan MK, et al; Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events trial (CURE) Investigators. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet. 2001;358:527-33.

14. Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT 3rd, Fry ET, DeLago A, Wilmer C, et al; CREDO Investigators. Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percuta-neous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA. 2002;288:2411-20.

15. Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, López-Sendón JL, Montalescot G, Theroux P, et al; CLARITY-TIMI 28 In-vestigators. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation. N Engl J Med. 2005;352:1179-89.

16. Chen ZM, Jiang LX, Chen YP, Xie JX, Pan HC, Peto R, et al; COMMIT (ClOpidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) collaborative groupAddition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial in-farction: randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2005;366:1607-21.

17. Ferreiro JL, Angiolillo DJ. Clopidogrel response variability: current status and future directions. Thromb Haemost. 2009;102:7-14.

18. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, Montalescot G, Ruzyllo W, Gottlieb S, et al.; TRITON-TIMI 38 Investigators. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2007;357:2001-15.

19. Wallentin L, Becker RC, Budaj A, Cannon CP, Emanuelsson H, Held C, et al. for the PLATO Investigators. Ticagre-lor versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med. 2009; 361:1-13

20. Montalescot G, Bolognese L, Dudek D, Goldstein P, Hamm C, Tanguay JF, et al. Pretreatment with prasugrel in non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2013;369:999-1010.

21. Lugo LM, Ferreiro JL. Dual antiplatelet therapy after coronary stent implantation: Individualizing the optimal du-ration. J Cardiol. 2018;72:94-104.

22. Levine GN, Bates ER, Bittl JA, Brindis RG, Fihn SD, Fleisher LA, et al. 2016 ACC/AHA Guideline Focused Update on Duration of Dual Antiplatelet Therapy in Patients With Coronary Artery Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2016;68:1082-115.

23. Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT 3rd, Fry ET, DeLago A, Wilmer C, et al; CREDO Investigators. Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percuta-neous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA. 2002;288:2411-20.

24. Eisenstein EL, Anstrom KJ, Kong DF, Shaw LK, Tuttle RH, Mark DB, et al. Clopidogrel use and long-term clinical outcomes after drug-eluting stent implantation. JAMA. 2007;297:159-68.

25. Stone GW, Moses JW, Ellis SG, Schofer J, Dawkins KD, Morice MC, et al. Safety and efficacy of sirolimus- and paclitaxel-eluting coronary stents. N Engl J Med. 2007;356:998-1008.

26. Mauri L, Kereiakes DJ, Yeh RW, Driscoll-Shempp P, Cutlip DE, Steg PG, et al. Twelve or 30 months of dual antipla-telet therapy after drug-eluting stents. N Engl J Med 2014;371:2155-66.

27. Bonaca MP, Bhatt DL, Cohen M, Steg PG, Storey RF, Jensen EC, et al. Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction. N Engl J Med 2015;372:1791-800.


28. Giustino G, Baber U, Sartori S, Mehran R, Mastoris I, Kini AS, et al. Duration of dual antiplatelet therapy after drug-eluting stent implantation: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Am Coll Cardiol 2015;65:1298-310.

29. Bittl JA, Baber U, Bradley SM, Wijeysundera DN. Duration of Dual Antiplatelet Therapy: A Systematic Review for the 2016 ACC/AHA Guideline Focused Update on Duration of Dual Antiplatelet Therapy in Patients With Coronary Artery Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clini-cal Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2016;68:1116-39.

30. Yeh RW, Secemsky EA, Kereiakes DJ, Normand SL, Gershlick AH, Cohen DJ, et al. Development and Validation of a Prediction Rule for Benefit and Harm of Dual Antiplatelet Therapy Beyond 1 Year After Percutaneous Coronary Intervention. JAMA 2016;315:1735-49.

31. Costa F, van Klaveren D, James S, Heg D, Räber L, Feres F, et al. Derivation and validation of the predicting ble-eding complications in patients undergoing stent implantation and subsequent dual antiplatelet therapy (PRE-CISE-DAPT) score: a pooled analysis of individual-patient datasets from clinical trials. Lancet 2017;389:1025-34.

32. Lugo LM, Ferreiro JL. Tratamiento antitrombótico doble frente a triple. Rev Esp Cardiol Supl. 2019;18(A):27-33.

33. Connolly S, Pogue J, Hart R, Pfeffer M, Hohnloser S, Chrolavicius S, et al. Clopidogrel plus aspirin versus oral anti-coagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomised controlled trial. Lancet. 2006;36726:1903-12.

34. Schömig A, Neumann FJ, Kastrati A, Schühlen H, Blasini R, Hadamitzky M, et al. A randomized comparison of an-tiplatelet and anticoagulant therapy after the placement of coronary-artery stents. N Engl J Med. 1996;334:1084-89.

35. Leon MB, Baim DS, Popma JJ, Gordon PC, Cutlip DE, Ho KK, et al. A clinical trial comparing three antithrombo-tic-drug regimens after coronary-artery stenting. Stent Anticoagulation Restenosis Study Investigators. N Engl J Med. 1998;339:1665-71.

36. Urban P, Macaya C, Rupprecht HJ, Kiemeneij F, Emanuelsson H, Fontanelli A, et al. Randomized evaluation of anticoagulation versus antiplatelet therapy after coronary stent implantation in high-risk patients: the multicenter aspirin and ticlopidine trial after intracoronary stenting (MATTIS). Circulation. 1998;98:2126-32.

37. Bertrand ME, Legrand V, Boland J, Fleck E, Bonnier J, Emmanuelson H, et al. Randomized multicenter compa-rison of conventional anticoagulation versus antiplatelet therapy in unplanned and elective coronary stenting. The full anticoagulation versus aspirin and ticlopidine (fantastic) study. Circulation. 1998;98:1597-603.

38. Sørensen R, Hansen ML, Abildstrom SZ, Hvelplund A, Andersson C, Jørgensen C, et al. Risk of bleeding in pa-tients with acute myocardial infarction treated with different combinations of aspirin, clopidogrel, and vitamin K antagonists in Denmark: a retrospective analysis of nationwide registry data. Lancet. 2009;374:1967-74.

39. Ruiz-Nodar JM, Ferreiro JL. Antithrombotic therapy after percutaneous revascularization in patients on chronic oral anticoagulation treatment. REC Interv Cardiol. 2019;1:41-50

40. Secemsky EA, Matteau A, Yeh RW, Steg PG, Camenzind E, Wijns W, et al. Comparison of Short- and Long-Term Car-diac Mortality in Early Versus Late Stent Thrombosis (from Pooled PROTECT Trials). Am J Cardiol. 2015;115:1678-84.

41. Dewilde WJ, Oirbans T, Verheugt FW, Kelder JC, De Smet BJ, Herrman JP, et al. Use of clopidogrel with or wi-thout aspirin in patients taking oral anticoagulant therapy and undergoing percutaneous coronary intervention: an open-label, randomised, controlled trial. Lancet. 2013;381:1107-115.


42. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, Ahlsson A, Atar D, Casadei B, et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J. 2016;37):2893-962.

43. Gibson CM, Mehran R, Bode C, Halperin J, Verheugt FW, Wildgoose P, et al. Prevention of Bleeding in Patients with Atrial Fibrillation Undergoing PCI. N Engl J Med. 2016;375:2423-34.

44. Cannon CP, Bhatt DL, Oldgren J, Lip GYH, Ellis SG, Kimura T, et al. Dual Antithrombotic Therapy with Dabigatran after PCI in Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2017;377:1513-24.

45. Lopes RD, Heizer G, Aronson R, Vora AN, Massaro T, Mehran R, et al. Antithrombotic Therapy after Acute Coro-nary Syndrome or PCI in Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2019;380:1509-24.

46. Angiolillo DJ, Goodman SG, Bhatt DL, Eikelboom JW, Price MJ, Moliterno DJ, et al. Antithrombotic Therapy in Pa-tients With Atrial Fibrillation Treated With Oral Anticoagulation Undergoing Percutaneous Coronary Intervention. A North American Perspective–2018 Update. Circulation. 2018;138:527–36.

47. Cuisset T, Deharo P, Quilici J, Johnson TW, Deffarges S, Bassez C, et al. Benefit of switching dual antiplatelet therapy after acute coronary syndrome: the TOPIC (timing of platelet inhibition after acute coronary syndrome) randomized study. Eur Heart J 2017;38:3070-8.

48. Sibbing D, Aradi D, Jacobshagen C, Gross L, Trenk D, Geisler T, et al. Guided de-escalation of antiplatelet treat-ment in patients with acute coronary syndrome undergoing percutaneous coronary intervention (TROPICAL-ACS): a randomised, open-label, multicentre trial. Lancet 2017;390:1747-57.

49. Vranckx P, Valgimigli M, Jüni P, Hamm C, Steg PG, Heg D, et al. Ticagrelor plus aspirin for 1 month, followed by ticagrelor monotherapy for 23 months vs aspirin plus clopidogrel or ticagrelor for 12 months, followed by aspirin monotherapy for 12 months after implantation of a drug-eluting stent: a multicentre, open-label, randomised superiority trial. Lancet 2018;392:940-9.


SITUACIÓN ACTUAL DE LA ANTICOAGULACIÓN

Las complicaciones más relevantes asociadas al tratamiento anticoagulante, son los tras-tornos hemorrágicos.

Hasta la reciente aparición de los anticoagulantes orales directos (ACODs), el único trata-miento anticoagulante oral disponible eran los antagonistas de la vitamina K (AVK) (acenocu-marol y warfarina).1

Aunque son eficaces, los AVK tienen numerosas desventajas:

- Tienen una estrecha ventana terapéutica, por debajo de la cual se expone al paciente a un mayor riesgo de eventos tromboembólicos y por encima de la cual el riesgo de hemo-rragias aumenta de forma exponencial.2

- Tienen numerosas interacciones con otros fármacos y alimentos, y la respuesta anti-coagulante es impredecible. Esto hace que sea necesario realizar controles periódicos de anticoagulación, así como ajustes frecuentes de dosis para mantener al paciente en un rango terapéutico entre 2,0 y 3,0 de INR (International Normalized Ratio).3

- Tienen un comienzo y final de acción lentos, lo que obliga a emplear terapia puente ante cualquier intervención, generalmente con heparinas de bajo peso molecular.4

RIESGO Y MANEJO DE LOS SANGRADOS CON ACO (WARFARINA/ACODS)

5.45.4

Dr. Pedro Ruiz Artacho Dra. Sònia Jiménez


Aunque los ACOD han demostrado ser más seguros que los AVK, principalmente en la re-ducción del riesgo de hemorragias intracraneales, no están exentos de presentar complica-ciones hemorrágicas.5-7 Uno de los grandes argumentos utilizados en contra de la utilización de estos fármacos ha sido la falta de un antídoto específico capaz de revertir rápidamente los efectos anticoagulantes en caso de presentar el paciente una hemorragia grave, mientras que los AVK cuentan con la vitamina K como antídoto de sus efectos anticoagulantes, pero ya está disponible el idarucizumab en Europa para dabigatran. No es el caso del antídoto especí-fico de los inhibidores directos del factor Xa, el andexanet, sólo aprobado desde mayo de 2018 por la FDA, pero no disponible en Europa.

En nuestro país, más de 800.000 pacientes se encuentran anticoagulados.

Actualmente, en nuestro país, más de 800.000 pacientes se encuentran anticoagulados. Aunque la introducción de los ACOD se pueda asociar a una reducción de las complicaciones hemorrágicas asociadas a los tratamientos anticoagulantes y por tanto del número y severi-dad de las mismas que deban atenderse en los Servicios de Urgencias, existe un desconoci-miento hasta el momento actual tanto de la carga asistencial como del consumo de recursos asociadas a las mismas en dichos Servicios.

Actualmente, la experiencia del manejo de las complicaciones hemorrágicas de los ACOD continúa siendo escasa y la información que manejamos procede de los dos ensayos clínicos de los antídotos desarrollados para dabigatran y los inhibidores del factor Xa, así como de pe-queños estudios en sujetos sanos o experimentación animal. Por otro lado, algunas socieda-des científicas han emitido una serie de recomendaciones basadas en datos farmacocinéticos y farmacodinámicos de los fármacos.8

En cualquier caso, actualmente las recomendaciones no difieren de los protocolos de ac-tuación ante una hemorragia secundaria a un fármaco antitrombótico, salvo en el aspecto actual de la disposión de antídoto para dabigatrán. No disponemos en Europa aún de antí-doto comercializado que neutralice la acción de los anti Xa.

En cualquier caso, la corta vida media de estos fármacos, junto con una farmacocinética predecible, hace que en muchos casos la única maniobra necesaria sea suspender dicho fármaco. Además los ensayos han demostrado que la tasa de hemorragias mayores es me-nor.9-18


VALORACIÓN INICIAL DE LA HEMORRAGIA: CLASIFICACIÓN EN FUNCIÓN DE LA SEVERIDAD

En cualquier caso de complicación hemorrágica lo primero que habría que hacer es estable-cer la severidad de la hemorragia y localización.

Las hemorragias se clasifican en función de la severidad y localización en: leve, moderada y severa (riesgo vital).

a. Hemorragia leve: aquellas hemorragias en órganos no críticos y que no cumplen los criterios para hemorragia moderada o severa.

b. Hemorragia moderada: aquellas hemorragias en área u órgano crítico, o que producen una reducción de Hb ≥ 2 g/dL, o bien requieren transfusión de ≥ 2 unidades de concen-trados de hematíes (CH).

c. Hemorragia grave: si se trata de una hemorragia intracraneal, o que produce una re-ducción de Hb ≥ 5 g/dL, o bien requiere una transfusión de ≥ 4unidades de CH. Si provo-can hipotensión que requiere agentes inotrópicos o si la hemorragia requiere cirugía de urgencia.

MANEJO GENERAL DE LA HEMORRAGIA EN EL PACIENTE ANTI-COAGULADO CON UN ACO

El manejo de cualquier paciente anticoagulado con un ACO (AVK o ACOD), se debe realizar en función de la severidad de la hemorragia.

En primer lugar, es importante registrar la hora de la última dosis tomada, especialmente con los ACODs, sobre todo de cara a la interpretación de las pruebas de coagulación. Con los AVK esto tiene menor relevancia por su mayor estabilidad plasmática y su mayor vida media, y porque tenemos pruebas de coagulación fiables y accesibles para conocer el grado de anti-coagulación del paciente en el momento de la hemorragia.

Se debe solicitar una analítica general, especialmente para conocer si existe anemización secundaria a la hemorragia, número de plaquetas, pruebas de coagulación, y la función hepá-tica y renal del paciente que, nuevamente, tiene una gran relevancia sobre todo en el paciente en tratamiento con un ACOD, ya que todos tienen un mayor o menor grado de eliminación por vía renal. Poco influye, en cambio, la función renal en el paciente en tratamiento con AVK.


El resto de medidas generales a llevar a cabo en el paciente con hemorragia, en tratamiento con un ACO, será en función de la severidad de la hemorragia:

- Hemorragia leve

Bastará, en general, con retrasar o suspender temporalmente el fármaco. Si se puede, se debe realizar hemostasia local. En caso de epistaxis o gingivorragias, que suelen ser muy molestas para el paciente, son especialmente útiles los antifibrinolíticos tópicos (ácido trane-xámico, etc.).

- Hemorragia moderada

En estos casos, además de las medidas de la hemorragia leve, serán necesarias las siguien-tes medidas:

• Suspender el fármaco.

• Vitamina K, en caso de tratamiento con AVK e INR aumentado.

• Control hemodinámico del paciente. Esto puede implicar la administración de suerote-rapia, transfusión, o incluso drogas vasoactivas, en función de la severidad y necesida-des del paciente.

• Corrección de acidosis, hipoxia e hipotermia.

• Si hace menos de dos horas de la ingesta del fármaco hacer un lavado con carbón ac-tivado. Esto es especialmente útil en los pacientes con ACOD (dabigatrán).

• Localización de la hemorragia y hemostasia quirúrgica o endoscópica.

• Considerar la transfusión de plaquetas si existe un defecto cuantitativo o cualitativo de éstas.

• Si existe una deficiencia de factores de coagulación considerar la administración de plasma fresco congelado (PFC), crioprecipitados o concentrado de fibrinógeno.

• Si hay compromiso hemodinámico o se trata de una hemorragia en órgano crítico, las opciones disponibles son:

– Si la hemorragia es secundaria a dabigatrán, se debe utilizar Idarucizumab, si está disponible.

– Valorar administrar plasma fresco congelado (PFC), concentrado de complejo pro-trombínico (CCP), concentrado de complejo protrombínico activado (CCPa), en fun-ción del tipo de ACO que tomaba el paciente. El objetivo del CCP y otros es contribuir a la generación de trombina mientras se produce la eliminación del fármaco. Dado que estos productos tienen una tasa no despreciable de eventos tromboembólicos su administración debería obviarse. Respecto al CCPa no existe experiencia fuera del ámbito de la hemofilia y las dosis recomendadas parecen muy elevadas.


- Hemorragia grave

Proceder igual que en el sangrado moderado. Si la hemorragia es secundaria a dabigatrán, se debe utilizar Idarucizumab, el antídoto aprobado por la EMA para revertir la acción de forma inmediata. Otra opción puede ser dializar al paciente durante 4 horas o hacer una he-mofiltración con carbón activado. Esta opción no es válida para los fármacos anti-Xa ni AVK.

Si la hemorragia es secundaria a los fármacos anti-Xa (edoxaban, apixaban, rivaroxaban), la FDA ha aprobado el andexanet como antídoto eficaz para los anticoagulantes con actividad anti-Xa (incluidas las heparinas de bajo peso molecular), pero aún no ha pasado la aprobación de la EMA ni la agencia española del medicamento, por lo que no existe esta opción terapéu-tica en nuestro medio.

MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN EL PACIENTE ANTICOAGULADO

Manejo de la hemorragia en el paciente anticoagulado con los antagonistas de la Vitamina K

Como es común a todos los tratamientos anticoagulantes, los AVK tienen un riesgo inheren-te de sangrado.

Como en toda hemorragia, es fundamental valorar la situación hemodinámica del pacien-te, así como la gravedad del sangrado. Si la hemorragia es significativa, puede ser necesaria la administración de sueroterapia, la transfusión de concentrados de hematíes, drogas va-soactivas, etc. Para conseguir la hemostasia se realizará compresión mecánica, endoscopia o intervención quirúrgica según los casos. Asimismo, se interrumpirá el tratamiento con AVK, y se administrará vitamina K iv (5-10 mg) y se valorará la administración de CCP y/o PFC. En caso de que se sospeche sobredosis, si el paciente está consciente y orientado, y nos ha-llamos en las primeras 2 horas tras la ingesta del fármaco, se puede considerar el empleo de carbón activado.19,20

Una de las teóricas ventajas de los AVK con respecto a otros anticoagulantes es que los AVK tienen un antídoto específico, la vitamina K. Sin embargo, el mecanismo de acción de la vi-tamina K es lento, de tal forma que se ha demostrado que cuando se administra de manera intravenosa, existe un inicio en la normalización del INR a partir de las 6 horas de su adminis-tración, aunque el efecto completo puede tardar 24 horas o más en obtenerse, incluso a altas dosis, dependiendo de los valores de partida del INR.20 La vitamina K administrada por vía oral es aún más lenta. Además, no se recomienda el empleo de la vitamina K por vía intramuscu-lar o subcutánea, ya que la respuesta es impredecible y en algunos casos hasta más lenta. Además, la inyección intramuscular puede causar un hematoma. La administración oral de la vitamina K es la forma de elección cuando no sea necesaria una reversión rápida del efecto anticoagulante de los AVK, como en el caso de la detección en un paciente asintomático de un valor INR por encima de 9.


En caso de urgencia, cuando existe una hemorragia, y debido a todo lo comentado, el empleo únicamente de la vitamina K es insuficiente.19-23

Dada la lentitud en la reversión de la anticoagulación por la vitamina K, si fuera necesario revertir de manera rápida el efecto de los AVK, se puede emplear bien PFC, CCP o CCPa.19 Los CCP son capaces de normalizar la coagulación en un corto periodo de tiempo, y existen algunos autores que consideran que se toleran mejor que el PFC. Sin embargo, no existen en-sayos clínicos aleatorizados y controlados que hayan comparado los diferentes tratamientos que reviertan los efectos de los AVK.24

“Dada la lentitud en la reversión de la anticoagulación por la vitamina K, si fuera necesario revertir de manera rápida el efecto de los AVK, se puede emplear PFC o CCP”

MANEJO DE LA HEMORRAGIA EN EL PACIENTE ANTICOAGULA-DO CON LOS ANTICOAGULANTES ORALES DE ACCIÓN DIRECTA

Mientras que con los AVK es necesario monitorizar su actividad anticoagulante mediante el INR, debido a la cinética predecible de los ACOD, no es necesario monitorizar su actividad de manera rutinaria.

Se considera que la anticoagulación está completamente resuelta tras 5 vidas medias de la última dosis de ACOD. Las vidas medias de los distintos ACOD en pacientes con función renal normal, son las siguientes:

• Dabigatrán: 12-14 horas (5 vidas medias serían 2,5-3,5 días).

• Rivaroxabán: 9-13 horas (5 vidas medias serían 1-2 días).

• Apixabán: 8-15 horas (5 vidas medias serían 1,5-3 días).

• Edoxabán: 10-14 horas (5 vidas medias serían 4-5,5 días).


Sin embargo, en algunas circunstancias como en caso de sobredosis, accidental o volunta-ria, cuando exista un sangrado activo, o cuando haya necesidad de intervención quirúrgica ur-gente, podría ser útil la monitorización de la actividad anticoagulante de estos fármacos.1,25-28 También podría ser útil la monitorización para conocer si el paciente está tomando la medi-cación, si existen complicaciones tromboembólicas, para la evaluación de efectos adversos o de posibles interacciones con otros fármacos.28

Los ACOD tienen una vida media corta, lo que hace que en la mayoría de los casos de hemorragia, con suspender su administración, observación y tratamiento de soporte sea suficiente

A la hora de interpretar de manera correcta los resultados de las pruebas de coagulación, es fundamental conocer las características farmacocinéticas de los ACOD. Es importante recordar, que la mayoría de los pacientes con hemorragia persistente tienen las pruebas de coaguación normal, indicando que el efecto anticoagulante del fármaco puede seguir activo aunque las pruebas estén normales. Una excepción es el tiempo de trombina en pacientes con dabigatrán, el cual si es normal se considera que el sangrado no es por efecto del anti-coagulante. En todos los ACOD el tiempo hasta alcanzar las concentraciones máximas es cor-to, y globalmente la vida media se sitúa entre las 9-12 horas, si bien en el caso de dabigatrán ésta es muy dependiente de la función renal.29-31 Por ello es importante conocer la función renal, la dosis del anticoagulante oral suministrada, la hora en la que se tomó la última dosis y la medicación concomitante.28

Dabigatrán prolonga el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) pero sólo propor-ciona una medida cualitativa de la actividad anticoagulante. En cambio, el tiempo de ecarina (TE), proporciona una información más precisa del efecto anticoagulante y se afecta de forma dosis-dependiente. El tiempo de trombina (TT) detecta la presencia del fármaco en plasma, si bien no sirve para monitorizar la dosis, pero si es normal se considera que no hay efecto anticoagulante del fármaco. El test del inhibidor de la trombina Hemoclot® (Hyphen Bio-Med, Neuville-sur-Oise, Francia), un método de TT diluido, puede proporcionar información en urgencias acerca de la actividad anticoagulante de dabigatrán, teniendo una correlación lineal.1,25-28,29,33


Rivaroxabán prolonga tanto el TTPA como el tiempo de protrombina (TP), y no tiene efecto sobre el TT. El TP, medido en segundos, es modificado por rivaroxabán de una manera do-sis-dependiente, con una estrecha correlación con las concentraciones plasmáticas cuando se emplea neoplastin para el análisis. El INR no es útil. La determinación de la actividad an-ti-Xa mediante métodos cromogénicos con calibradores específicos para rivaroxabán y con-troles (Technoclone, Hyphen-Biomed, Stago) tiene una mayor sensibilidad y precisión que el TP. Los resultados se expresan en ng/ml de rivaroxabán.1,28,30,34-37

Apixabán, también prolonga el TP y el TTPA. Sin embargo, los cambios observados son pequeños y no se recomiendan para valorar el efecto anticoagulante de apixabán. El empleo de métodos que emplean sustratos cromogénicos de medición de actividad anti-Xa, como el ensayo cromogénico de Rotachrom Heparin, podrían ser útiles.28,31,37

Edoxabán prolonga tanto el TTPA como el TP de forma lineal, con menor variabilidad en la relación con el TTPA. El mejor método para prever el grado de anticoagulación con edoxabán parece ser la actividad anti factor Xa. También hay métodos cromogénicos de medición de actividad anti-Xa calibrados específicamente para edoxaban.38

De forma general, si la actividad anti-Xa es normal, aunque no esté calibrada específica-mente para el ACOD anti-Xa que el paciente toma, significa que no hay actividad anticoagu-lante relevante.

Cómo revertir el efecto anticoagulante de los ACOD

Los ACOD no están exentos de presentar complicaciones hemorrágicas. Se ha indicado que la falta de un antídoto específico podría suponer un problema en el manejo de las hemorra-gias en pacientes que están tomando los ACOD.19,39,40 Al respecto, existen algunos ejemplos de fármacos anticoagulantes sin antídoto o con antídotos de efecto parcial, que se utilizan desde hace décadas en nuestro medio sin que hayan supuesto un riesgo añadido a los pacientes.

El sulfato de protamina (antídoto específico para la heparina no fraccionada), tiene un efec-to parcial o nulo sobre las heparinas de bajo peso molecular, por lo que su utilidad es relativa en el manejo de hemorragias en pacientes tratados con estos fármacos. Fondaparinux es un inhibidor directo del factor X inyectable que no cuenta con un antídoto específico para revertir sus efectos.19

Por otro lado, los ACOD tienen una vida media corta, lo que hace que en la mayoría de los casos de hemorragia, con suspender su administración, observación y tratamiento de so-porte sea suficiente. Sólo en las situaciones más graves será necesario el empleo de trata-mientos que sean capaces de revertir el efecto anticoagulante de estos fármacos.19,39


El carbón activado oral adsorbe en su superficie, a su paso por el tracto gastrointestinal, fármacos y toxinas, evitando así su absorción a nivel sistémico. Cuando la administración del anticoagulante ha sido reciente, la administración de carbón activado oral podría disminuir su absorción. Sin embargo, dado que con estos fármacos la concentración máxima se alcanza rápidamente, sólo es útil en las primeras horas tras su ingesta.29-31,28,40

La administración de PFC no se recomienda como tratamiento reversor de los ACOD, si bien sí se recomienda para el tratamiento de la coagulopatía (coagulopatía dilucional, coa-gulación intravascular diseminada) que se puede desarrollar en procesos hemorrágicos gra-ves.19,40

La información disponible sobre la reversión de los nuevos anticoagulantes orales con CCP, CCPa, factor VII recombinante, etc., procede de guías, opiniones y recomendaciones de ex-pertos.39-42

En general, las recomendaciones se basan en estudios ex vivo, en modelos animales de experimentación y en voluntarios sanos.43,44 Estudios realizados en animales indican que la administración del factor VII recombinante activado es capaz de revertir de manera eficaz el efecto anticoagulante de dabigatrán.19,45 No hay evidencias en humanos, por lo que en ge-neral, no se recomienda su uso.

En cuanto al CCP, en un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con place-bo, realizado en 12 voluntarios sanos, el CCP fue capaz de revertir de manera inmediata y completa el efecto anticoagulante de rivaroxabán 20 mg, pero no tuvo ningún efecto sobre el efecto anticoagulante de dabigatrán.46 Asimismo, un estudio de 110 sujetos con edoxaban, demostró que el CCP-4F revertía el efecto de edoxaban de manera dosis dependiente, con una completa reversión de su efecto a la dosis de 50 UI/kg.47

En un estudio en el que se incluyeron a 6 pacientes en hemodiálisis por enfermedad renal terminal a los que se administró dabigatrán etexilato, la diálisis fue capaz de extraer a las 2 horas el 62% de dabigatrán, y a las 4 horas el 68%.48 También se ha indicado que la hemoper-fusión con carbón activado podría ser un método objetivo para la eliminación de dabigatrán.49 Debido a la elevada unión a proteínas de rivaroxabán o apixabán, es poco probable que la he-modiálisis pueda ser útil en su eliminación.

De forma general, para revertir el efecto anticoagulante de los nuevos anticoagulantes en el caso de hemorragias graves con compromiso vital que no respondan a las medidas de sopor-te habituales, y si no hay antídoto específico disponible, se podrá emplear CCPa en aquellos pacientes tratados con dabigatrán (no utilizar, si hay disponible idarucizumab), o bien el CCP en el caso de edoxabán, rivaroxabán o apixabán.28,50,51


Antídotos de los ACOD

Tres nuevas moléculas (idarucizumab, andexanet y PER977), en estudios de precomerciali-zación y post comercialización, son el presente y futuro próximo que proporcionará, a priori, una reversión eficaz y segura para los pacientes en tratamiento con ACOD.

Idarucizumab (aDabi-Fab)

Se trata de un fragmento de anticuerpo monoclonal, que se une a dabigatrán neutralizan-do su actividad. En un estudio de fase 2, idarucizumab (5 gr intravenoso) demosotró revertir completamente el efecto anticoagulante de dabigatrán en 90 pacientes con hemorragia seve-ra o que requería procedimiento urgente, estando en tratamiento con dabigatrán, sin eventos trombóticos atribuidos al antídoto52.

El estudio en fase 3 (RE-VERSE Study)53 permitió la indicación y comercialización de idaru-cizumab como agente reversor de dabigatrán. Se incluyeron 503 pacientes de 173 centros en 39 países. En este estudio los pacientes se clasificaron en dos grupos: Grupo A (aquellos con una hemorragia grave o potencialmente mortal que a juicio del médico tratante requiere de la reversión del anticoagulante) y Grupo B (aquellos que requieren cirugía o procedimientos invasivos que no pueden demorarse más de 8 horas).

Los pacientes recibieron 5 mg de idarucizumab en 2 dosis de 2,5 mg separadas no más de 15 minutos. 301 pacientes se incluyeron en el Grupo A y 202 en el Grupo B. La media de por-centaje máximo de reversión fue del 100% (IC95% 100 a 100). En el grupo A, 137 pacientes (45.5%) tenían hemorragia gastrointestinal y 98 (32,6%) hemorragia intracraneal. La mediana de cese de la hemorragia fue de 2,5 horas. En el grupo B, la mediana de tiempo para el inicio de la intervención fue de 1,6 horas. Idarucizumab normalizó los resultados de las pruebas de hemostasia en el 93,4%. El efecto fue evidente a los pocos minutos de la infusión.

A los 90 días, ocurrieron eventos tromboembólicos en un 6,3% del grupo A y un 7,4% del grupo B, y la mortalidad fue del 18,8% y 18,9%, respectivamente. La frecuencia de eventos trombóticos fue consistente con los reportados en paciente tras cirugía mayor u hospitaliza-ción por sangrado incontrolado. La baja tasa de reinicio de la anticoagulación, especialmente en el grupo A, puede haber contribuido a los eventos trombóticos, según los autores.


Andexanet

Es una forma inactiva recombinante de factor Xa humano diseñado específicamente para unirse y secuestrar las molécular inhibidoras del factor Xa. Tras sus éxitos en estudios pre-vios de fase 2, con varios antiacoagulantes, a saber, apixabán, rivaroxabán, enoxaparina y edoxabán, se desarrolló el ensayo fase 3 (ANNEXA-4, Andexanet Alfa a Novel Antidote to the Anticoagulant Effects of fXA Inhibitors).54 (Figuras 1 y 2)

FIGURA 1.ANNEXATM-A FASE INICIAL: ANTI-FXa

FIGURA 2.REVERSIÓN DEL EFECTO ANTICOAGULANTE ANNEXATM-A

125

100

75

50

25

00,0 0,2 0,4 0,6 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Final del bolo

Placebo (n=9)

Anti-Xa 400 mg bolo (n=24)

Anti-

FXa

(%)

Anti-FXa (%)

Tiempo después del bolo (horas)

Fase 1Porcentaje de cambio anti-FXa desde el punto de partida (=94%)p<0,0001

Fase 2Número de sujetos con > 80% de reversión: andexanet (100%) frente a placebo (0%)p<0,0001

Todos los sujetos que tomaron andexanet alcanzaron ≥ 90% de reversión

S S

Factor Xa

Inhibidor del factor Xa

S419 A419

Gla Dominio catalítico

Inhibidor del factor Xa

Andexanet Alfa

S

Hay un cambio de serina a alanina para eliminar la actividad catalítica y evitar la escisión de protrombina.

El dominio Gla es eliminado para evitar el efecto anticoagulante.

No se conoce la interacción con otros factores a excepción TFPI (del inglés, Tissue Factor Pathway Inhibitor).

Conserva una alta afinidad por el complejo antitrombina III-inhibidor y puede revertir ATIII dependiente del efecto anticoagulante de enoxaparina y fondaparinux in vitro e in vivo.

S


Se publicó previamente en 2016 el análisis intermedio con los resultados de los 67 primeros pacientes incluidos. Aprobado por la FDA en mayo de 2018, bajo su programa de aprobación acelerada, para pacientes tratados con apixabán o rivaroxabán, cuando la reversión de la an-ticoagulación es necesaria debido a un sangrado incontrolable o que compromete la vida. No aprobado en Europa, como se ha indicado previamente.

Se incluyeron 352 pacientes de 63 centros en Norteamérica y Europa. En este estudio 227 (64%) pacientes incluidos presentaron hemorragia intracraneal, y 90 (26%) pacientes con he-morragia gastrointestinal. Los pacientes recibieron un bolo de andexanet durante 15-30 mi-nutos (400-800 mg) seguido de una infusión de 2 horas (480-960 mg).

La dosis baja (400 mg bolo+480 mg perfusion) se usa en pacientes con bajas dosis (ej, riva-roxabán ≤10 mg, apixabán ≤5 mg) o si han pasado ≥8 horas desde la última dosis administrada de ACOD; la dosis alta en pacientes con dosis alta de ACOD y recibida en las últimas 8 horas.

En pacientes con apixabán, la mediana de actividad anti-factor Xa disminuyó de 149,7 ng/ml a 11,1 ng/ml después del bolo de andexanet (92% de reducción); en pacientes con rivaroxaban, la mediana pasó de 211,8 ng/ml a 14,2 ng/ml (92% de reducción). La hemostasia se normalizó en un 82% de los pacientes que fueron evaluados. Sin embargo, la reducción en la actividad anti-Xa no fue predictiva de eficacia hemostática.

Los eventos adversos fueron un 14% de mortalidad y 34 (10%) de trombosis (arteriales o venosas) en los 30 días de seguimiento. De las trombosis, sólo 11 (3%) ocurrieron en los pri-meros 5 días tras recibir andexanet, lo que sugiere que al menos la mitad de las trombosis podrían haber ocurrido por la situación de riesgo basal de trombosis. Los estudios de andexa-net en voluntarios sanos no observaron ninguna trombosis ni efectos adversos mayores.

Por indicación de la FDA, se está llevando a cabo un ensayo aleatorizado que compara el uso de andexanet frente a terapia estándar (incluyendo el uso de concentrado de complejo protrombínico) (ClinicalTrials.gov number, NCT03661528), que probablemente se iniciará en 2020.

ARAPAZINE (PER977; Arapazine/Ciraparantag)

Es una molécula sintética catatónica que se une a cualquiera de los ACODs inactivándolo (antídoto universal). También eficaz frente a heparina y fondaparinux. Por el momento Conti-núa en desarrollo.55-57 Otro antídoto en desarrollo es el FXaI16L, una forma mutada del factor Xa que sustituye un aminoácido (isoleucine por leucine) en la posición.16


MANEJO DE LOS PACIENTES CON HEMORRAGIA ACTIVA BAJO TRATAMIENTO CON LOS NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES

Ante cualquier paciente en tratamiento con ACOD y que presenta una hemorragia, es im-portante en primer lugar establecer la gravedad de la hemorragia (leve, moderada o grave), así como su localización.

Asimismo, hay que obtener una analítica general, que incluya la hemoglobina y la función renal. Del mismo modo, también es fundamental conocer cuándo se tomó la última dosis del fármaco. Además, conocer el tiempo desde la ingesta es imprescindible para poder inter-pretar correctamente las pruebas de coagulación.28-31

Si la hemorragia es leve, además de realizar medidas de hemostasia local, será suficiente con retrasar la siguiente dosis o incluso suspender de manera temporal el fármaco.

Si la hemorragia es moderada, en primer lugar obviamente se suspenderá el anticoagulan-te oral. Es imprescindible estabilizar la situación hemodinámica del paciente. Si hace menos de 2-3 horas desde la ingesta del fármaco, el lavado con carbón activado podría tener cierta utilidad.

Asimismo, también son útiles aquellas medidas encaminadas a terminar con la hemorragia (localización de la hemorragia y control endoscópico y/o quirúrgico de la misma). Si a pesar de estas medidas la hemorragia no se controla o hay un deterioro hemodinámico significativo:

- Si el paciente está siendo tratado con dabigatrán se puede utilizar idarucizumab para revertir de forma inmediata su acción o si está en las primeras 4 horas tras la ingesta y no está el antídoto disponible, puede ser útil la diálisis o la hemofiltración con carbón activado. En caso contrario, se podría emplear CCPa. Con factor VIIa recombinante no hay evidencia y no se recomienda, en general.

- Si el anticoagulante es edoxabán, rivaroxabán o apixabán, se podrá emplear el CCP.28,29,57

Por el momento, en Europa no se dispone de andexanet como antídoto para los anticoagu-lantes directos anti-Xa.


En la Tabla 1 se presenta un resumen con las las recomendaciones más actualizadas de los norteamericanos, a febrero de 2019, de las distintas estrategias para manejar la hemo-rragia en pacientes con ACODs. Siempre valorando el manejo en función de la severidad de la hemorragia.

TABLA 1. ESTRATEGIAS DE MANEJO DE LOS PACIENTES CON HEMORRAGIA ACTIVA BAJO TRATAMIENTO CON LOS NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES

TIPO DE HEMORRAGIA AGENTE POSIBLES INTERVENCIONES

Hemorragia que compromete la vida o inmintemente fatal

(ej, intracranial, retroperitoneal, síndrome compartimental,

gastrointestinal masiva)

Dabigatran (Pradaxa)

• Idarucizumab • CCP* activado • Antifibrinolíticos (ej, ácido tranexamic)• Suspender la anticoagulación • Cárbón activado oral (si la dosis previa

hace menos de 2 h)• Hemodialisis• Trasfusión de hematíes si anemia• Trasfusión de plaquetas si necesidad

por trombocitopenia o función plaque-taria alterada (ej, por aspirina)

• Intervención quirúrgica o endoscópica si apropiado

Rivaroxaban (Xarelto), apixaban (Eliquis), edoxa-

ban (Lixiana)

• Andexanet alfa (AndexXa), si disponible (NO en Europa)

• CCP* no activado• Antifibrinolíticos (ej, ácido tranexamic)• Suspender la anticoagulación • Cárbón activado oral (si la dosis previa

hace menos de 2 h)• Hemodialisis• Trasfusión de hematíes si anemia• Trasfusión de plaquetas si necesidad

por trombocitopenia o función plaque-taria alterada (ej, por aspirina)

• Intervención quirúrgica o endoscópica si apropiado

Hemorragia menor (ej, epistaxis, hemorragia no

complicada de tejidos blandos, gastrointestinal menor)

Dabigatran (Pradaxa)

• Medidas hemostáticas locales• Suspender anticoagulación• Vida media (función renal normal): 12 a

14 horas• Posible Antifibrinolíticos (ej, ácido

tranexamic)

Rivaroxaban (Xarelto), apixaban (Eliquis), edoxa-

ban (Lixiana)

• Medidas hemostáticas locales• Suspender anticoagulación Vida media (normal renal function):• Rivaroxaban 9 a 13 horas• Apixaban 8 a 15 horas• Edoxaban 10 a 14 horas• Posible Antifibrinolíticos (ej, ácido

tranexamic)

*CCP: Concentrado de complejo protrombínico.


1. Pollack CV Jr. New oral anticoagulants in the ED setting: a review. Am J Emerg Med. 2012;30:2046-54.

2. Hylek EM, Go AS, Chang Y, Jensvold NG, Henault LE, Selby JV, et al. Effect of intensity of oral anticoagulation on stroke severity and mortality in atrial fibrillation. N Engl J Med. 2003;349:1019-26.

3. Ansell J, Hirsh J, Hylek E, Jacobson A, Crowther M, Palareti G. Phar- macology and management of the vitamin K antagonists: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guideli- nes (8th Edition). Chest. 2008;133(6 Supl):160S-198S.

4. Poldermans D, Bax JJ, Boersma E, De Hert S, Eeckhout E, Fowkes G, et al. Guidelines for pre-operative cardiac risk assessment and perioperative cardiac management in noncardiacsurgery: the Task Force for Preopera-tive Cardiac Risk Assessment and Perioperative Cardiac Management in noncardiacSurgery of the European Society of Car- diology (ESC) and endorsed by the European Society of Anaesthesio- logy (ESA). Eur Heart J. 2009;30:2769-812.

5. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, et al. Dabigatran versus warfarin in pa-tients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361:1139-51.

6. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, et al; ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365:883-91.

7. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, Lopes RD, Hylek EM, Hanna M, et al. Apixaban versus warfarin in pa-tients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365:981-92.

8. Crowther M, Crowther MA. Antidotes for Novel Oral Anticoagulants, Current Status and Future Potential. Arte-rioscler Thromb Vasc Biol. 2015;35:1736-1745. DOI: 10.1161/ATVBAHA.114.303402.

9. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus Warfarin in Pa- tients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2009; 361: 1139-1151.

10. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus Warfarin in Nonval- vular Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 883-891.

11. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJV, et al. Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 981-992.

12. Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, et al. Edoxaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2013; 369: 2093-2104.

13. Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, et al. Apixaban in Patients with Atrial Fi- brillation. N Engl J Med 2011; 364: 806-817.

BIBLIOGRAFÍA


14. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, Mismetti P, Schellong S, Eriksson H, Baanstra D, Schnee J, Goldhaber SZ. Da-bigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med 2009; 361: 2342–52.

15. Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B, Buller HR, Decousus H, Gallus AS, Lensing AW, Misselwitz F, Prins MH, Raskob GE, Segers A, Verhamme P, Wells P, Agnelli G, Bounameaux H, Cohen A, Davidson BL, Piovella F, Schellong S. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2010; 363: 2499–510.

16. Buller HR, Prins MH, Lensin AW, Decousus H, Jacobson BF, Minar E, Chlumsky J, Verhamme P, Wells P, Agnelli G, Cohen A, Berkowitz SD, Bounameaux H, Davidson BL, Misselwitz F, Gallus AS, Raskob GE, Schellong S, Segers A. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N Engl J Med 2012; 366: 1287–97.

17. Agnelli G, Buller HR, Cohen A, Curto M, Gallus AS, Johnson M, Masiukiewicz U, Pak R, Thompson J, Raskob GE, Weitz JI. Oral apixaban for the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med 2013; 369: 1406–15.

18. The Hokusai-VTE Investigators. Edoxaban versus warfarin for the treatment of symptomatic venous thromboem-bolism. N Engl J Med 2013; 369: 799–808.

19. Frank Peacock W, Gearhart MM, Mills RM. Emergency Management of Bleeding Associated With Old and New Oral Anticoagulants. Clin Cardiol. 2012;35:730-7.

20. Baker RI, Coughlin PB, Gallus AS, Harper PL, Salem HH, Wood EM; Warfarin Reversal Consensus Group. Warfa-rin reversal: consensus guidelines, on behalf of the Australasian Society of Thrombosis and Haemostasis. Med J Aust. 2004;181:492-7.

21. Wiedermann CJ, Stockner I. Warfarin-induced bleeding complications—clinical presentation and therapeutic options. Thromb Res. 2008;122(supl 2):S13-S18.

22. Hirsh J, Fuster V, Ansell J, Halperin JL. American Heart Association/American College of Cardiology Foundation guide to warfarin therapy. Circulation. 2003;107:1692-711.

23. Soedirman JR, De Bruijn EA, Maes RA, Hanck A, Gruter J. Pharmaco- kinetics and tolerance of intravenous and intramuscular phylloquino- ne (Vitamin K1) mixed micelles formulation. Br J Clin Pharmacol. 1996;41:517-23.

24. Desmettre T, Dehours E, Samama CM, Jhundoo S, Pujeau F, Guillau- din C, et al. Reversal of Vitamin K Antago-nist (VKA) effect in patients with severe bleeding: a French multicenter observational study (Op- tiplex) assessing the use of Prothrombin Complex Concentrate (PCC) in current clinical practice. Crit Care. 2012;16:R185.

25. Schulman S, Crowther MA. How I treat with anticoagulants in 2012: new and old anticoagulants, and when and how to switch. Blood. 2012;119:3016-23.

26. Madlener K, Hamm C. New anticoagulant drugs for atrial fibrillation. Feasibility and necessity of monitoring. Herz. 2012;37:378-83.

27. Kazmi RS, Lwaleed BA. New anticoagulants: how to deal with treatment failure and bleeding complications. Br J Clin Pharmacol. 2011;72:593-603.

28. Escolar Albadalejo G, García Frade J, López Fernández MF, Roldán Schilling V. Guía SEHH-SETH sobre los nue-vos anticoagulantes orales (Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia/Sociedad Española de trombosis y Hemostasia). (Consultado 10 Diciembre 2012). Dispo- nible en: http://www.sehh.es/documentos/53/GUIA%20NAO%20MO- DIFICADA%20diciembre%202012-R.pdf

29. European Medicines Agency (EMA). Pradaxa®, “Summary of Product Characteristics”. (Consultado 4 Septiembre 2012). Disponible en: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_- _Product_Information/human/000829/WC500041059.pdf


30. European Medicines Agency (EMA). Xarelto®, “Summary of Product Characteristics”. (Consultado 20 Enero 2012). Disponible en: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_- _Product_Information/human/000944/WC500057108.pdf.

31. European Medicines Agency (EMA). Eliquis , “Summary of Product Characteristics”. (Consultado 20 Junio 2011). Disponible en: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_Product_Information/hu-man/002148/WC500107728.pdf

32. CHMP post-authorisation summary of positive opinion for Eliquis. (Consultado 21 Septiembre 2012). Disponi-ble en: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion/human/002148/WC500132869.pdf

33. Hemoclot® thrombin inhibitor assay (Hyphen BioMed, Neuville-sur- Oise, Francia). (Consultado 10 Diciembre 2012). Disponible en: www.hyphen-biomed.com.

34. Samama MM, Contant G, Spiro TE. Evaluation of the anti-factor Xa chro- mogenic assay for the measurement of rivaroxaban plasma concentrations using calibrators and controls. Thromb Haemost. 2012;107:379-87.

35. Beauloye C, Dogné JM, Douxfils J, Goethals M, Hainaut P, Heidbuchel H, et al. Rivaroxaban. A Practical Guide V1.0. (Consultado 6 Julio 2012). Disponible en: http://www.thrombosisguidelinesgroup.be/si- tes/default/files/Ri-varoxaban%20Practical%20Guide%20V1%200_06- 07-2012.pdf

36. Turpie AG, Kreutz R, Llau J, Norrving B, Haas S. Management consensus guidance for the use of rivaroxaban - an oral, direct factor Xa inhibitor. Thromb Haemost. 2012;108:876-86.

37. Barrett YC, Wang Z, Frost C, Shenker A. Clinical laboratory measurement of direct factor Xa inhibitors: anti-Xa assay is preferable to prothrombin time assay. Thromb Haemost. 2010;104:1263-71.

38. Morishima Y, Kamisato C. Laboratory measurements of the oral direct factor Xa inhibitor edoxaban: comparison of prothrombin time, activated partial thromboplastin time, and thrombin generation assay. Am J Clin Pathol. 2015;143:241–247. doi: 10.1309/AJCPQ2NJD3PXFTUG.

39. Bauer KA. Reversal of antithrombotic agents. Am J Hematol. 2012;87 (Supl 1):S119-26.

40. Kaatz S, Kouides PA, Garcia DA, Spyropolous AC, Crowther M, Dou- ketis JD, et al. Guidance on the emergent reversal of oral thrombin and factor Xa inhibitors. Am J Hematol. 2012;87(Supl 1):S141-5.

41. Pengo V, Crippa L, Falanga A, Finazzi G, Marongiu F, Palareti G, et al. Questions and answers on the use of dabiga-tran and perspectives on the use of other new oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. A consensus document of the Italian Federation of Throm- bosis Centers (FCSA). Thromb Haemost. 2011;106:868-76.

42. Miesbach W, Seifried E. New direct oral anticoagulants - current therapeutic options and treatment recommen-dations for bleeding complications. Thromb Haemost. 2012;108:625-32.

43. Eriksson BI, Quinlan DJ, Weitz JI. Comparative pharmacodynamics and pharmacokinetics of oral direct thrombin and factor Xa inhibitors in development. Clin Pharmacokinet. 2009;48:1-22.

44. Dzik WS. Reversal of drug-induced anticoagulation: old solutions and new problems. Transfusion. 2012;52(Supl 1):45S-55S.

45. van Ryn J, Ruehl D, Priepke H. Reversibility of the anticoagulant effect of high doses of the direct thrombin in-hibitor Dabigatran, by re- combinant factor VIIA or activated prothrombin complex concentrate. Copeenhagen, Dinamarca: 13th Congress of the European Hematology Association. Copenague; 2008. p 148.


46. Eerenberg ES, Kamphuisen PW, Sijpkens MK, Meijers JC, Buller HR, Levi M. Reversal of rivaroxaban and dabiga-tran by prothrombin complex concentrate: a randomized, placebo-controlled, crossover study in healthy subjects. Circulation. 2011;124:1573-9.

47. Zahir H, Brown K, Vandell A. Edoxaban Effects on Bleeding Following Punch Biopsy and Reversal by a 4-Factor Prothrombin Complex Concentrate. Circulation. 2015;131(1):82-90

48. Stangier J, Rathgen K, Stahle H, Mazur D. Influence of renal impairment on the pharmacokinetics and pharma-codynamics of oral dabigatran etexilate: An open-label, parallel-group, single-centre study. Clin Pharmacokinet. 2010;49:259-68.

49. van Ryn J, Sieger P, Kink-Eiband M. Adsorption of Dabigatran etexilate in water or Dabigatran in pooled human plasma by activated charcoal in vitro. Nueva Orleans: 51st ASH Annual Meeting and Ex- position; 2009.

50. Marlu R, Hodaj E, Paris A, Albaladejo P, Crackowski JL, Pernod G. Effect of non-specific reversal agents on anti-coagulant activity of dabigatran and rivaroxaban. A randomised crossover ex vivo study in healthy volunteers. Thromb Haemost. 2012;108:217-224.

51. Khoo TL, Weatherburn C, Kershaw G, Reddel CJ, Curnow J, Dunkley S. The use of FEIBA® in the correction of coagulation abn

52. Pollack CV Jr, Reilly PA, Eikelboom J, Glund S, Verhamme P, Bernstein RA et al. Idarucizumab for Dabigatran Reversal. N Engl J Med. doi: 10.1056/NEJMoa1502000.

53. Pollack CV, Reilly PA, Eikelboom J, Glund S, Verhamme P, Berstein RA, et al. Idarucizumab for dabigatran rever-sal. N Engl J Med. 2017;377:431-41.

54. Connolly SJ, Crowther M, Eikelboom JW, Gibson CM, Curnutte JT, Lawrence JH, et al. Full study report of andexa-net alfa for bleeding associated with factor Xa inhibitors. N Engl J Med. 2019 Feb 7. doi: 10.1056/NEJMoa1814051.

55. Ansell JE, Bakhru SH, Laulicht BE, Steiner SS, Grosso M, Brown K, Dishy V, Noveck RJ, Costin JC. Use of PER977 to reverse the anticoagulant effect of edoxaban. N Engl J Med. 2014;371:2141–2142. doi: 10.1056/NEJMc1411800.

56. Laulicht B, Bakhru S, Lee C, Baker C, Jiang X, Mathiowitz E, Costin J, Steiner S. Small Molecule Antidote for An-ticoagulants. Circulation. 2012;126:A11395.

57. Bakhru S, Laulicht B, Jiang X, Chen L, Pan D, Grosso M, Morishima Y, Brown K, Masumoto H, Costin J, Steiner S. A synthetic small molecule which reverses over-dosage and bleeding by the new oral anticoagulants. Circulation. 2013;128:A18809.

58. Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, Savelieva I, Atar D, Hohnloser SH, et al. 2012 focused update of the ESC Gui-delines for the management of atrial fibrillation: An update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Eur Heart J. 2012;33:2719-47.

FÁRMACOS ANTITROMBÓTICOS · de los factores plaquetarios 3 y 4, disminuye los factores de...

Documents

Transcript of FÁRMACOS ANTITROMBÓTICOS · de los factores plaquetarios 3 y 4, disminuye los factores de...