Farmacocintica I

Dr. Alexis Mejas Delamano

Tercera Ctedra de Farmacologa

Facultad de Medicina

Universidad de Buenos Aires

Farmacologa. Definiciones

La Farmacologa es la ciencia biolgica que estudia las acciones y propiedades delos frmacos en los organismos.

Un frmaco es toda sustancia qumica utilizada en el tratamiento, la curacin, laprevencin o el diagnstico de una enfermedad, o para evitar la aparicin de un

proceso fisiolgico no deseado.

La farmacocintica estudia los procesos y factores que determinan la cantidad defrmaco presente en el sitio en que debe ejercer su efecto biolgico en cada

momento, a partir de la aplicacin del frmaco sobre el organismo vivo.

La farmacodinamia estudia las acciones y los efectos de los frmacos.

La Farmacologa Clnica es la disciplina que analiza las propiedades y elcomportamiento de los frmacos cuando son aplicados a un ser humano sano o

enfermo.

La Farmacologa Teraputica establece las pautas de tratamiento racional quedeben seguirse en los diversos procesos patolgicos.

Farmacologa. Introduccin

Todo medicamento, cualquiera sea su va de administracin, cumple necesariamente con una fase farmacutica, una fase

farmacocintica y una fase farmacodinmica.

Fase farmacutica Fase farmacocintica

Concentracin de droga en biofase

Fase farmacodinmica acciones efectos

Consecuencia teraputica (eficacia, ineficacia, toxicidad)

Farmacocintica. Definicin

La Farmacocintica es un conjunto de procesos que

determina la concentracin de las drogas en la biofase, como

as tambin el estudio de cada uno de estos procesos.

La farmacocintica es un proceso dinmico, donde todos los

procesos ocurren simultneamente.

Absorcin

Distribucin

Metabolismo

Excrecin

Farmacocintica

Vas de Administracin

Existen dos tipos generales de vas de administracin de frmacos: vas enterales(oral, sublingual, rectal) y vas parenterales (intravenosa, intraarterial, intramuscular,

subcutnea). Adems, existen otras vas de administracin de los frmacos tales

como la inhalatoria, drmica, nasal, etc.

Cada una de estas vas de administracin presentan ventajas y desventajas quecondicionan su eleccin. Asimismo, los frmacos presentan determinadas vas de

administracin de acuerdo a su tipo de absorcin, propiedades fisicoqumicas y sus

preparaciones farmacuticas.

Vas Enterales

VIA ORAL

La absorcin de un frmaco administrado por va oral se produce en el estomago yen el duodeno.

Las ventajas de la va oral es la comodidad en la administracin, bajo costo,dependencia unipersonal y una mayor adherencia al tratamiento por parte de los

pacientes.

Las desventajas incluyen la imposibilidad de la administracin en pacientesinconscientes, con dificultades en la deglucin, presencia de vmitos y nauseas o

una intervencin quirrgica reciente en el tracto gastrointestinal.

Existen formas farmacuticas especiales para asegurar una adecuada absorcin delos frmacos (preparados con cubierta entrica, capsulas osmticas, etc.)

Vas Enterales

VIA SUBLINGUAL

Al utilizar esta va de administracin, el frmaco depositado debajo de la lengua seabsorbe por la mucosa sublingual accediendo por la vena cava inferior a la aurcula

derecha.

Evita el paso metablico heptico e intestinal, con un efecto teraputico mas rpido,til en situaciones de emergencia.

VIA RECTAL

Es una va de administracin incomoda, con una tasa de absorcin errtica, lenta eincompleta.

Se utiliza para administrar frmacos que producen irritacin gastrointestinal, queson destruidos por el pH acido del estomago o las enzimas digestivas, tener un olor

o sabor desagradable o para evitar total o parcialmente el primer paso heptico.

Tambin es utilizada como alternativa de la va oral en pacientes que presentanvmitos, con antecedentes quirrgicos digestivos recientes o que se encuentren

inconscientes.

Vas Parenterales

VIA INTRAVENOSA

Es la va de administracin de eleccin en situaciones medicas de emergencia.

Dentro de sus ventajas se destacan la rapidez de accin y la precisin de lasconcentraciones plasmticas que se alcanzan (evitan los procesos de absorcin).

Permite reducir los efectos irritantes y administrar grandes volmenes de droga.

Las desventajas incluyen la necesidad de personal especializado para su aplicacin yel riesgo de reacciones adversas graves (embolias, infecciones, etc.).

VIA INTRAMUSCULAR

Es utilizada para la administracin de frmacos que por va oral se absorben mal,son degradados por va oral o tienen un primer paso heptico muy importantes.

Tambin se utiliza para asegurarse el cumplimiento teraputico o como una opcina la va oral y/o rectal en pacientes con vmitos o intervenciones quirrgicas

digestivas recientes.

Parmetros Farmacocinticos

En los frmacos en los que el efecto depende directamente de la concentracinalcanzada en la biofase y en los que esta concentracin esta en equilibrio con la

concentracin plasmtica, es posible establecer una relacin entre el curso temporal

de las concentraciones plasmticas y los efectos teraputicos. Se utilizan diversos

parmetros farmacocinticos para determinar el efecto de los frmacos:

1. Concentracin Mnima Eficaz (CME): aquella por encima de la cual se observa el efecto

teraputico.

2. Concentracin Mnima Toxica (CMT): aquella por encima de la cual se observan efectos

txicos. El ndice teraputico consiste en el cociente entre la CMT y la CME, mientras mayor

sea este ndice teraputico, mas fcil es conseguir efectos teraputicos sin generarse efectos

txicos.

3. Periodo de Latencia (PL): es el tiempo que transcurre desde la administracin del frmaco

hasta el comienzo del efecto farmacolgico, o sea hasta que alcanza la concentracin mnima

eficaz (CME).

4. Intensidad del efecto (IE): para algunos frmacos se relaciona con la concentracin mxima

que se alcanza, pero la concentracin en los tejidos puede variar debido a la unin a la

protenas plasmticas, flujo sanguneo regional o la afinidad del frmaco por los receptores.

5. Duracin de la accin: es el tiempo transcurrido entre el momento en el que se alcanza el

CME y el momento en que desciende por debajo de esta.

Parmetros Farmacocinticos

Concentracin Mnima Eficaz (CME) - Concentracin Mnima Toxica (CMT) - Periodo de Latencia (PL) - Intensidad del efecto

(IE) - Duracin de la accin o tiempo eficaz (TE) Tiempo cuando se alcanza la Concentracin Mxima (Tmax) Concentracin Mxima (Cmax)

Absorcin. Definicin y Caractersticas

La absorcin comprende los procesos de liberacin del frmaco de su formafarmacutica, su disolucin, la entrada de los frmacos en el organismo desde el

lugar de administracin, los mecanismos de transporte y la eliminacin

presistmica.

El conocimiento de las caractersticas de absorcin de un frmaco es til paraseleccionar la va de administracin y la forma farmacutica ptima, conocer las

repercusiones que pueden tener sobre la respuesta teraputica, la existencia de

factores que alteran la velocidad de absorcin o la cantidad absorbida.

La absorcin de un frmaco depende de diversas caractersticas:

- Caractersticas fisicoqumicas del frmaco

- Caractersticas de la preparacin farmacutica

- Caractersticas del lugar de absorcin

- Eliminacin presistmica y fenmeno del primer paso heptico

Mecanismos de pasaje de membranas

Todos los procesos farmacocinticos de absorcin, distribucin y eliminacin

requieren el pasaje de las molculas del frmaco a travs de las membranas

biolgicas formadas por una doble capa de lpidos en la que se intercalan protenas.

Las molculas de pequeo tamao atraviesan las membranas por difusin pasiva,

por difusin facilitada o por transporte activo. Las molculas de gran tamao lo

hacen por procesos de pinocitosis y exocitosis.

La velocidad de difusin a travs de la bicapa lipdica depende del tamao de la

molcula, de su liposolubilidad y de su grado de ionizacin:

- las molculas pequeas y no polares son las que difunden con mayor rapidez

- las molculas polares sin carga elctrica difunden con rapidez si son pequeas y con lentitud si

son mayores

- las molculas ionizadas, por pequeas que sean, no atraviesan la barrera lipdica

Mecanismos de pasaje de membranas

Las molculas que pasan dificultosamente a travs de la bicapa lipdica utilizan

protenas especficas que actan como canales o como sistemas transportadores:

- los canales dejan pasar molculas de un tamao y una carga determinadas a favor

de un gradiente electroqumico

- las protenas transportadoras fijan la molcula y la transfieren a travs de la

membrana

Cuando el transporte es a favor del gradiente electroqumico, no requiere energa

(ATP) y se denomina difusin facilitada; cuando se realiza contra un gradiente

electroqumico, consume energa y se denomina transporte activo.

Mecanismos de pasaje de membranas

El pasaje de los frmacos a travs de membranas biolgicas puedeefectuarse por diferentes mecanismos:

- Difusin simple

- Difusin facilitada

- Transporte de pares inicos

- Transporte sodio dependiente

- Transporte activo

- Ultrafiltracin

- Endocitosis

Mecanismos de pasaje a travs de membranas

Difusin Simple: Es la movilizacin, sin consumo de ATP ni utilizacin demecanismos de transporte, de las molculas de una droga desde el sitio de mayoral de menor concentracin, a travs de los lpidos de la membrana. Es elmecanismo por el cual la inmensa mayora de las drogas atraviesan las membranascelulares.

Difusin Facilitada: Es un proceso por el cual las sustancias prcticamenteinsolubles en lpidos se unen a una estructura de la membrana denominadaportador o carrier, el complejo droga-portador difunde de acuerdo a las leyes dela difusin simple. A este mecanismo se lo denomina difusin facilitada.

Las caractersticas ms importantes de la difusin facilitada son:

-Saturabilidad. Existe una velocidad mxima de pasaje de membrana, correspondiente a la ocupacin por la droga de la totalidad de los portadores.

-Selectividad. Los portadores son selectivos para molculas de determinadas caractersticas.-Competicin. 2 drogas pueden competir al utilizar el mismo portador.-Reversibilidad. La unin droga-portador es reversible.-Bidireccionalidad. La fusin facilitada se realiza siempre a favor de un gradiente deconcentracin. El sentido de la misma depende exclusivamente de dicho gradiente y esindependiente del mecanismo transportador (portador).

Mecanismos de pasaje a travs de membranas

Ultrafiltracin: Algunas barreras epiteliales, como el glomrulo renal y los capilarestisulares (con excepcin del SNC), tienen poros intercelulares, a travs de los cualespueden pasar casi todas las drogas, excepto las macromolculas. Cuando hay ungradiente de presin hidrosttica entre ambos lados de la membrana, el agua sedesplaza a favor de ese gradiente y, con el agua, pasan todos los solutos cuyotamao sea inferior al de los poros, manteniendo constante su concentracin en elagua que arrastra. A este proceso se lo llama ultrafiltracin.

Difusin a travs de poros: Es el pasaje por difusin de una droga a travs poros.Se diferencia de la ultrafiltracin en que no hay movimiento de agua, aunque enmuchos capilares los procesos de ultrafiltracin y difusin pueden estar asociados.La difusin a travs de poros es el principal fenmeno que ocurre durante lahemodilisis.

Transporte Na+ Dependiente: Es un transporte contra gradiente de una droga,que utiliza un portador y cuya fuente de energa es el gradiente de sodio entreambos lados de la membrana. Cuando la droga y el sodio se transportan en elmismo sentido se habla de cotransporte; si lo hacen en sentido contrario decontratransporte.

Difusin simple

La difusin simple es el mecanismo de transporte de frmacos msfrecuente. La mayor parte de los frmacos tienen un tamao pequeo-

mediano que permite su pasaje a travs de las membranas por difusin a

favor de un gradiente de concentracin cuando no estn ionizados.

La velocidad del pasaje de las drogas, segn la Ley de Fick, ser mayorcuanto mayor sea el gradiente de concentracin del frmaco, cuando el

tamao de la molcula sea menor y su liposolubilidad sea mayor. A su vez,

la liposolubilidad depende del grado de ionizacin: la forma ionizada

difunde en forma dificultosa a travs de la membrana plasmtica, mientras

que la forma no ionizada difundir fcilmente hasta que se equilibre la

concentracin de la droga a ambos lados de la membrana.

Factores determinantes de la Difusin Simple

a) LiposolubilidadManteniendo constantes las otras variables, la velocidad de difusin simple es directamente proporcional ala liposolubilidad de la droga.

Para medir la liposolubilidad, se coloca una droga en una mezcla de un solvente no polar y un solventepolar. Se dejan separar las 2 fases y se mide la concentracin de la droga en cada una de ellas. El cocientede ambas concentraciones se denomina Coeficiente de Particin lpido/agua.

Cuanto ms alto es el coeficiente de particin, ms liposoluble es el frmaco.

b) Tamao molecularManteniendo constantes las otras variables, la velocidad de difusin es inversamente proporcional altamao molecular: las molculas de bajo peso molecular (molculas pequeas) difunden msrpidamente que las de mayor tamao.

c) Ionizacin molecularLa mayora de las drogas son cidos o bases dbiles, pudiendo presentarse en parte ionizadas y en parte no. Las molculas ionizadas (polares) se caracterizan por ser ms hidrosolubles, mientras que las no ionizadas son ms liposolubles.

La fraccin no ionizada de los frmacos determinan la velocidad de pasaje de una droga a travs de las membranas: manteniendo constantes las otras variables, cuanto mayor es la fraccin no ionizada, mayor es la velocidad de pasaje de un frmaco a travs de una membrana.

Para calcular la fraccin no ionizada de una droga se necesita conocer:

- Si la droga es un cido o una base

- pKa de la droga: valor de pH en el cual una droga presenta un el 50% de sus molculas ionizadas y el otro 50% en estado no ionizado.

- pH del medio orgnico

Ionizacin molecular

Un cido dbil aumentar el nmero de sus molculas no ionizadas a medida que elpH del medio tiende a incrementar la acidez, es decir sea inferior a su pKa y por el

contrario ese cido dbil aumentar la proporcin de molculas ionizadas a medida

que el pH del medio sea superior a su pKa. Lo contrario ocurre con una base dbil.

El pH de la solucin en la que est disuelta la droga tiene gran importancia para losprocesos de absorcin. Por eso los cidos dbiles se absorben bien en el estmago,

donde el pH es cido, y las bases se absorben mejor en el intestino donde el pH es

alcalino.

Atrapamiento Inico

Cuando existe una diferencia de pH entre un lado y otro de una membranaplasmtica, cualquier sustancia cida o bsica, cuyas molculas no ionizadas

difundan a travs de la misma, alcanzar estados estacionarios con distinta

concentracin en cada compartimiento lquido.

Se denomina atrapamiento inico al estado estacionario en el cual lasconcentraciones de las drogas no ionizadas son iguales a ambos lados de la

membrana plasmtica, y adems la droga alcanzar mayor concentracin total en el

compartimiento en el que haya mayor fraccin ionizada.

Absorcin de drogas

Se dice que una molcula de droga llega a la circulacin sistmica,cuando llega a las venas pulmonares. Al conjunto de elementos ubicadosentre el sitio de absorcin y las venas pulmonares, se lo denominacompartimiento presistmico. En el compartimiento presistmico, cadamolcula de droga puede o no ser extrada, acumulada, biotransformaday/o excretada, por lo que no necesariamente toda la droga absorbidallega a la circulacin general.

Se denomina absorcin al pasaje de una droga desde un compartimientoen comunicacin con el exterior a la sangre del compartimientopresistmico.

De la dosis administrada de una droga en una superficie en contacto con elexterior, una cierta cantidad puede ser inactivada antes de la absorcin. Sehabla de inactivacin local. La droga que llega a la circulacin general sedenomina droga biodisponible.

Distribucin. Definicin

La distribucin de los frmacos permite su acceso a los rganos en los que debeactuar, los rganos que los van a eliminar y adems, condiciona las concentraciones

que alcanzan en cada tejido. La distribucin est en el centro de todos los procesos

farmacocinticos.

A la droga disuelta en el agua del plasma se la denomina droga libre a diferenciade la droga unida a protenas o clulas sanguneas. La droga libre en plasma pasa a

lquido intersticial y luego, pasa o no a las clulas, pudiendo acumularse en algunas

de ellas. El pasaje al lquido intersticial se efecta a travs de poros, pero en algunos

tejidos existen barreras de caractersticas especiales (SNC, placenta, testculos). Cabe

destacar que la droga libre es la responsable de generar los efectos

teraputicos.

Se distinguen dos fases en el proceso de distribucin. Una fase inicial en dondeesta involucrado el gasto cardiaco y el flujo sanguneo regional. El corazn, hgado,

riones, encfalo y otros rganos con riego vascular abundante reciben gran parte

del frmaco en los primeros minutos despus de absorberse. Una vez que se

alcanza el equilibrio en las concentraciones del frmaco en los principales rganos,

comienza la segunda fase de la distribucin que se encuentra limitada por el flujo

sanguneo e incluye una mayor fraccin de masa corporal.

Distribucin de frmacos

El frmaco disuelto en la sangre pasa de los capilares a los tejidos a favor delgradiente de concentracin. Este pasaje de la droga depende de las caractersticas

del frmaco (tamao de la molcula, liposolubilidad y grado de ionizacin), de su

grado de unin a las protenas plasmticas, del flujo sanguneo del rgano, de la luz

capilar y de las caractersticas del endotelio capilar.

Un frmaco muy liposoluble acceder ms fcilmente a los rganos muy irrigados,como el cerebro, el corazn, el hgado o los riones, ms despacio en el msculo e

ingresar con mayor lentitud a la grasa y otros tejidos poco irrigados, como las

vlvulas cardacas.

Cuando la concentracin plasmtica disminuye, el frmaco pasa de nuevo de lostejidos a los capilares a favor del gradiente de concentracin.

Unin a protenas

Cuando una droga entra al compartimiento plasmtico, interacciona con lasprotenas plasmticas. La unin droga-protena puede ser lbil y reversible (lamayor parte de las drogas) o irreversible (agentes alquilantes). Existen fenmenosde competicin entre 2 drogas que se unen a la misma protena, teniendodiferentes consecuencias clnicas.

La fraccin de droga unida a protena es muy variable, pudiendo ser desde casinula hasta prcticamente el 100% segn la droga y su concentracin. Generalmente,el porcentaje de unin a protena tiene importancia clnica cuando es mayor del80%.

Existen protenas especficas para algunas drogas que son sustancias propias delorganismo (por ejemplo, transcortina para los glucocorticoides, transferrina para elhierro).

Las drogas cidas y neutras se unen fundamentalmente a la albmina.

Las drogas bsicas se unen a la albmina, a las 1-glicoprotenas cidas y a otrasprotenas; la unin a las glicoprotenas es de alta afinidad pero de menor capacidadque la unin a albmina. Debido a la alta afinidad por las 1-glicoprotenas cidas,una droga bsica puede saturarlas a concentraciones muy bajas (incluso,subteraputicas) y, a concentraciones ms altas, se encuentra la mayor parte de ladroga unida a albmina (debido a su mayor capacidad).

Unin a protenas

Albumina

Glicoprotena Acida

Bsicas

Protenas

Acidas

Unin a protenas

Del total de las molculas de la droga, la fraccin plasmtica que se une a laprotena depende de la concentracin plasmtica de la droga, el numero y su

afinidad por los sitios de unin de las protenas plasmticas.

La unin de un frmaco a las protenas plasmticas limita su concentracin en lostejidos y en el sitio de accin ya que solamente la droga libre puede estar en

equilibrio en ambos lados de la membranas plasmticas. La unin a protenas

limita la filtracin glomerular. Sin embrago, no se encuentra limitada la secrecin

tubular renal ni la biotransformacin de las drogas.

Distribucin de frmacos

La mayora de los frmacos tienen la capacidad de fijarse a determinados tejidos enlos que alcanzan concentraciones ms altas que en el resto del organismo, aunque

estn poco irrigados, como es el caso la acumulacin de los frmacos liposolubles

en la grasa, las tetraciclinas en el hueso o la griseofulvina en la piel. Otros tejidos

donde se pueden acumular las drogas pueden ser el tejido conectivo, dientes,

lquidos oftlmicos, musculo estriado, corazn.

Un frmaco acumulado en un tejido particular puede generar un deposito oreservorio que prolonga su accin en ese tejido o un sitio distante cuando es

llevado a travs de la circulacin.

Redistribucin

Suponiendo que se administra un frmaco muy liposoluble por vaintravenosa a un individuo en reposo, la droga, en primer lugar, sediluir en la sangre e ir distribuyndose, pero no llega rpidamentea un estado estacionario porque

- inicialmente, alcanza mayores niveles en los rganos con mayorflujo sanguneo absoluto (por ejemplo: cerebro, rin, pulmn) queen los de menor flujo (por ejemplo: celular subcutneo).- a medida que pasa el tiempo, tender a aproximarse a un estadoestacionario pasando desde los tejidos mencionados al plasma y, delplasma, a otros tejidos. A este proceso se lo llama redistribucin.

La redistribucin de una droga puede significar el fin de su efectoteraputico (por ejemplo: Tiopental). El concepto de redistribucines aplicable, tambin, a drogas administradas por va bucal (porejemplo: benzodiazepinas.

Biotransformacin de drogas

Se denomina biotransformacin o metabolismo a la modificacin de unamolcula por medio de una reaccin qumica catalizada por enzimas.

Las caractersticas lipoflicas que facilitan el pasaje de los frmacos a travs de lasmembranas plasmticas y su posterior acceso al sitio de accin, obstaculiza sueliminacin del organismo. La excrecin de la droga intacta (sin modificaciones) porva renal interviene poco en la eliminacin de la mayora de los medicamentosporque al ser lipoflico son filtrados por el glomrulo y reabsorbido a nivel tubular.Por eso mismo, la biotransformacin de los frmacos en metabolitos inactivos ymas hidroflicos para poder ser eliminados del cuerpo.

La mayor parte de los frmacos se metabolizan en el organismo humano ametabolitos, que pueden ser activos o inactivos. La velocidad con que se metabolizacada frmaco, la variedad de sus metabolitos y su concentracin dependen delpatrn metablico genticamente establecido en cada individuo y de la influenciade numerosos factores fisiolgicos, patolgicos y iatrognicos. De hecho, lasdiferencias en el metabolismo de los frmacos es el factor que ms contribuye aque dosis iguales den lugar a niveles plasmticos distintos en diferentes individuos.

Biotransformacin de drogas

Las principales reacciones de biotransformacin de drogas se clasifican segn sean defuncionalizacin (Fase I) o de biosntesis (Fase II). Las reacciones de fase I introducen o exponen ungrupo funcional del frmaco original, generando la perdida de la actividad farmacolgica. Lasreacciones de fase II culminan con la formacin de un enlace covalente entre un grupo funcional en elcompuesto original y el cido glucurnido, sulfatos, aminocidos o acetato generando compuestosaltamente polares, inactivos y que son excretados rpidamente por orina y heces.

Reacciones de Fase 1 (No Sintticas)

Oxidorreduccin Hidrlisis

Reacciones de Fase 2 (Sintticas)

Conjugacin con cido Glucurnido Conjugacin con Glicina Conjugacin con cido Actico

El hgado es el rgano ms importante de biotransformacin de frmacos. La mayor parte de losfrmacos que se eliminan por biotransformacin, son metabolizados en este rgano. El rin es un

rgano importante para la biotransformacin de drogas peptdicas (interferones, gonadotrofinas,

insulina, etc.), para la activacin metablica de la vitamina D y en la inactivacin o activacin

metablicas de frmacos. La mucosa intestinal, el pulmn, la piel, las bacterias intestinales, las

neuronas, son otros sitios importantes para la biotransformacin de ciertas drogas.

Biotransformacin de drogas

Generalmente, las reacciones de biotransformacin generan metabolitos inactivosmas polares, que son fcilmente excretables del organismo. Sin embargo, enocasiones se generan metabolitos con una actividad biolgica mas potente o conpropiedades toxicas.

Los metabolitos son ms polares, ms hidrosolubles y menos liposolubles que ladroga original, facilitando la eliminacin de estos metabolitos del cuerpo.Frecuentemente, los metabolitos son inactivos o mucho menos activos que la drogaoriginal.

Las prodrogas son drogas inactivas que pueden activarse y sus metabolitos ser losactivos. Las prodrogas se caracterizan por ser inactivas si se aplican localmente o InVitro, si no est presente el sistema enzimtico activador. Esto se conoce comoactivacin metablica o bioactivacin. El hgado, la mucosa intestinal y el plasmason sitios importantes de activacin de prodrogas.

Un metabolito de una droga puede ser menos efectivo pero ms txico que ladroga madre (la induccin enzimtica puede resultar en un aumento de la toxicidadde la droga). Ejemplo: el pretratamiento con Fenobarbital aumenta la conversin deMeperidina (opiceo) en Normeperidina, menos activa y ms txica.

Biotransformacin de drogas

Metabolismo Microsomal

El metabolismo microsomal de drogas incluye los procesos catalizados por lasmonooxigenasas de funcin mixta y la UDP-glucuroniltransferasa. Estas enzimas selocalizan en la fraccin microsmica, que corresponde a las membranas queconforman el retculo endoplsmico liso: por lo tanto, para llegar hasta estasmembranas e interactuar con el sistema de monooxigenasas, los frmacos debenser lipoflicos.

Su funcin fisiolgica es el metabolismo de sustancias xenobiticas y endgenascomo bilirrubina y hormonas. Este sistema es el ms utilizado en el metabolismo defrmacos, tanto por la variedad de reacciones oxidativas a que da lugar como por elnmero de frmacos que lo utilizan.

Aproximadamente, el 60% de los frmacos son metabolizados a travs de estesistema enzimtico.

Las enzimas que intervienen son oxigenasas que se encuentran adosadas a laestructura membranosa del retculo. Utilizan una molcula de O2, pero sloemplean un tomo para la oxidacin del sustrato (por ello se denominanmonooxigenasas), mientras que el otro se reduce para formar agua (por ello sedesignan oxidasas mixtas).

Citocromos P-450

Con el trmino citocromo P-450 se denomina a un grupo de hemoprotenas queforman un complejo que absorbe la luz a 450 NM cuando se combinan conmonxido de carbono. Las diversas formas de citocromo P-450 se encuentranampliamente representadas en la naturaleza.

En su mayor parte son monooxigenasas. Se han clasificado en familias, subfamiliasy formas individuales de acuerdo a su homologa secuencial.

La mayora de los procesos metablicos de los frmacos utilizan slo unas pocasformas de citocromo P-450. CYP3A4 es la ms importante (50%), seguida por CYP2D6 (20%), CYP2C9 y CYP2C19 (15%). El metabolismo restante es debido a CYP2E1CYP2A6, CYP1A2 y otras enzimas del citocromo P450.

Todas estas enzimas son inducibles excepto CYP2D6. Es til conocer la formarequerida por un determinado frmaco para prever la influencia de otroscompuestos sobre su metabolismo. Por ejemplo, si una droga es metabolizada porCYP3A4, su metabolismo puede ser incrementado por barbitricos y dexametasonae inhibido por macrlidos, anticipando de este modo la existencia de interaccionescon repercusin clnica.

Biotransformacin de drogas

Induccin enzimtica: es el aumento de la concentracin de las enzimasbiotransformadoras, lo cual incrementa la velocidad de reaccin enzimtica. El

aumento de concentracin puede ser debido al aumento de la sntesis o a la

disminucin de la degradacin de las enzimas.

Represin enzimtica: Es la disminucin de la velocidad de reaccin enzimticadebido a la disminucin de la concentracin de enzima.

Estimulacin enzimtica: La estimulacin enzimtica es el incremento de lavelocidad de reaccin enzimtica sin aumentar la concentracin enzimtica.

Inhibicin enzimtica: es la consecuencia de la inhibicin efectuada por losfrmacos sobre la actividad enzimtica.

Biotransformacin de drogas Inductores e inhibidores enzimticos

A continuacin se listan las sustancias inductoras e inhibidoras del citocromo P-450

Excrecin de frmacos. Conceptos

La excrecin es uno de los mecanismos por los que se eliminan del organismo losfrmacos y sus metabolitos (excrecin renal y biliar) sin que se modifique mas que

su estructura qumica.

Los frmacos o sus metabolitos son eliminados del organismo mediante dosmecanismos fundamentales: eliminacin heptica (el frmaco es metabolizado en

el hgado y excretado por las vas biliares) y excrecin renal (los medicamentos

pueden ser retirados de la circulacin por filtracin glomerular o secrecin tubular

activa o reabsorcin tubular pasiva).

Los frmacos se eliminan del organismo, ya sea en forma inalterada (molculas de lafraccin libre) o modificados como metabolitos inactivos o activos. Los rganos

eliminan con mayor eficiencia los compuestos polares (hidroflicos) que aquellas

sustancias no polares con mayor liposolubilidad. Por lo tanto, los frmacos

liposolubles no se eliminan con rapidez hasta ser metabolizados a compuestos mas

polares.

Los frmacos se excretan, por orden decreciente de importancia, por la va urinaria,va biliar-entrica, sudor, saliva, leche y epitelios descamados.

Excrecin renal de drogas

La es la va ms importante de excrecin de los frmacos, siendoparticularmente relevante cuando se eliminan en forma exclusiva por esta

va, en forma inalterada (molculas de la fraccin libre) o como metabolitos

activos.

El nefrn es el principal sistema de excrecin de las drogas. La excrecin esel resultado de la combinacin de los procesos de ultrafiltracin,

reabsorcin y secrecin tubular. Adems, se llevan a cabo procesos

metablicos y de acumulacin.

Filtracin glomerular - Glomrulo Renal

En el glomrulo se produce la ultrafiltracin del plasma. La filtracinglomerular se produce en los capilares del glomrulo renal, que poseenabundantes poros intercelulares por donde pasan todas las molculas,excepto las de gran tamao y las unidas a las protenas plasmticas. Comoconsecuencia, la filtracin aumenta cuando disminuye la unin de losfrmacos a las protenas plasmticas.

El glomrulo renal solamente filtra las molculas de droga libre en plasma,sin que se produzca disociacin del complejo droga-protena. Como elpeso molecular de la mayora de las drogas es inferior a 6.000 Kd, eltamao molecular no constituye una barrera para la filtracin.

Cuando una droga se excreta por filtracin glomerular en forma exclusiva,su clearance renal no es disminuido por la administracin concomitante debloqueantes competitivos de la secrecin tubular.

Secrecin tubular

La secrecin tubular es el pasaje de la droga desde el plasma ala luz tubular, a travs del epitelio del tbulo.

La secrecin tubular puede ser activa o pasiva. El transporteactivo utiliza protenas transportadoras de sustancias

endgenas. Hay un sistema de transporte activo para aniones

orgnicos (penicilina, probenecid, salicilatos o cido rico) que

pueden competir entre s y otro para cationes orgnicos que

compiten igualmente entre s. La secrecin pasiva se realiza en

la parte ms proximal del tbulo renal a favor de un gradiente

de concentracin. El segmento 2 del tbulo proximal es el

principal sitio de secrecin tubular.

Reabsorcin tubular

Se habla de reabsorcin cuando una droga biodisponible pasa a uncompartimiento de excrecin (tbulo renal, colon) y es nuevamente

absorbida desde l. Una molcula reabsorbida puede o no volver a la

circulacin sistmica.

La reabsorcin tubular se produce principalmente por difusin simplecuando la reabsorcin de agua en el tbulo proximal aumenta la

concentracin de frmaco en su luz, invirtiendo el gradiente de

concentracin. La reabsorcin tubular es pH dependiente.

La reabsorcin pasiva depende de la liposolubilidad del frmaco y, por lotanto, del pH de la orina que condiciona el grado de ionizacin. La

alcalinizacin de la orina aumenta la eliminacin de cidos dbiles, como

barbitricos o salicilatos, mientras que la acidificacin de la orina favorece

la eliminacin de bases dbiles, como las anfetaminas o quinidina.

PH urinario y excrecin de drogas

La mayor parte de los frmacos se reabsorbe por difusin simple.

Tanto el tbulo proximal como el distal tienen la capacidad de modificar elpH urinario; como consecuencia, pueden variar la fraccin no ionizada, lareabsorcin y la excrecin de las drogas.

Si se alcaliniza la orina, aumenta la excrecin de cidos (por ejemplo: barbitricos,salicilatos), porque aumenta su fraccin ionizada, por lo que disminuye sureabsorcin tubular y se incrementa la droga eliminada.

Si se acidifica la orina, disminuye la reabsorcin de bases (por ejemplo: anfetaminas,cocana) ya que incrementa la fraccin ionizada y su consecuente eliminacin.

La efectividad de las modificaciones del pH urinario en el tratamiento delas intoxicaciones medicamentosas depende del pKa y la liposolubilidad dela droga.

Excrecin renal de drogas

A nivel del tbulo renal pueden desarrollarse dos procesos adicionales de excrecin de frmacos: acumulacin y

biotransformacin de drogas.

La cantidad final de frmaco excretado se puede calcular como:

FE= (FG+FST) (FRT+FAT+FBT)

FE= frmaco excretado

FG= frmaco filtrado

FST= frmaco secretado por el tbulo proximal

FRT= frmaco reabsorbido

FAT= frmaco acumulado en las clulas tubulares

FBT= frmaco retenido y degradado por las clulas tubulares

Gracias por su atencin!!

E-mail: farmacocatedra3@gmail.com