Fue detectada por primera vez en Argentina carbapenemasa ......de densidades de inóculos mayores...

Ministerio de Salud

2007 - Año de la Seguridad Vial

Secretaría de Políticas, Regulación y Relaciones Sanitarias ADMINISTRACION NACIONAL DE LABORATORIOS E INSTITUTOS DE SALUD “DR. CARLOS G. MALBRAN” Instituto Nacional de Enfermedades Infecciosas

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Alerta Epidemiológico Ciudad Autónoma de Buenos Aires, 13 de Marzo de 2007

Fue detectada por primera vez en Argentina carbapenemasa KPC en Klebsiella pneumoniae y Citrobacter freundii. Las cepas pertenecieron a un

mismo paciente (Htal. cod. 37, Ciudad Autónoma de Bs. As.)

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► I n f o r m e d e R e s u l t a d o s

A. Klebsiella pneumoniae 76468146 I B. Citrobacter freundii 76468146 II Motivo de derivación: Resistencia a carbapenemes (A) Resistencia poblacional a carbapenemes (B) Pac: sexo femenino Enf. de base: transplantada. Sitio aislamiento: A y B: herida quirúrgica Número interno de conservación: A. M9171 L20P77 // B. M9169 L20P78

1) Sensibilidad por difusión/dilución Sensibilidad por dilución (en agar) CLSI, M7-A7, M100-S17, 2007.

Sensibilidad por difusión CLSI M2-A9, M100-S17, 2007.

Los halos solo se informan con fines didácticos. Se muestra también los resultados de las pruebas fenotipicas de Salmonella M9190 (1), transconjugante del C. freundii 764686146 II, obtenida in vitro. Las condiciones de selección para lo obtención de este transconjugante se presentan en el ítem 3 de este informe.

M9171/Kpn M9169/Cfr M9190/Sal1Ampicilina R RN R Amoxi/clavulanico (AMC) R RN R Ticarcilina R R R Piperacilina R R R Pip/Tazobactam R R R Cefoperazona R R R Cefop/ sulbactam R R R Cefalotina R RN R Aztreonam (AZT) R R R Cefuroxima R R R

Conjugación

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M9171/Kpn M9169/Cfr M9190/Sal1Cefpodoxima (POD) R R R Cefpodox/Clav ∆ 0 mm ∆ 0 mm ∆ +8 mm

POSITIVO Cefotaxima (CTX) 12 mm R 12 mm R 14 mm R CTX/Clav ∆ +4 mm ∆ -2 mm ∆ +3 mm Ceftacidima (CAZ) 6 mm R 10 mm R 15 mm I→R2 CAZ/Clav ∆ +9 mm ∆ +1 mm ∆ +4 mm

POSITIVO Cefepima (FEP) 13 mm R 19 mm S→R2 18mm S→R2 FEP/Clav ∆ +2 mm ∆ +2 mm ∆ +2 mm

Ertapenem (ERT) 6 mm R 16 mm S→R2 18 mm S→R2 Imipenem (IMP) 7 mm R 19 mm Sd→R2 21 mm Sd→R1 CIM 32 µg/ml R CIM 2 µg/ml S→R2 Meropenem (MER) 6 mm R 19 mm Sd→R2 21 mm Sd→R2

CIM 64 µg/ml R CIM 1 µg/ml S→R2 Cefoxitina 8 mm 9 mm 18 mm S→R2 Gentamicina S S S Amicacina S S S Ciprofloxacina R Sd S Ac. Nalidixico R R S Cotrimoxazol R R S Cloranfenicol R S S Tetraciclina (TET) 17, 17 mm S3 S S Minociclina (MIN) 12, 14 mm R/I3 S S

(TETS MINR inusual3) Tigeciclina S4 S4 S4

RN: Resistencia Natural Sd: sensibilidad disminuida a carbapenemes en enterobacterias (carbapenem < 21 mm y > 16 mm; excepto tribu Protteae) 1. Salmonella M9190 transconjugante de C. freundii M9169/Cfr 2. Se informa R por carbapenemasa (enzima con actividad de carbapenemasa, BLEE y cefamicinasa) 3. Perfil inusual requiere pruebas referenciales antes de asegurar R a MINO. En estudio (CIM) 4. Punto de corte según FDA

Conjugación

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2) Pruebas complementarias M9171/Kpn M9169/Cfr M9190/Sal12.1 Act. enzimática

(Hodge y Masuda)5,6

IMIPENEM POSITIVO POSITIVO POSITIVO

MEROPENEM POSITIVO POSITIVO POSITIVO

ERTAPENEM POSITIVO POSITIVO POSITIVO

CEFOXITINA POSITIVO POSITIVO (RN) POSITIVO

2.2 Búsqueda de MBL7 Negativo Negativo Negativo

2.3 Búsqueda de BLEE:

Sinergia CTX-CAC-CAZ8 POSITIVO Negativo POSITIVO

Sinergia IMP-CAZ9 Negativo Negativo Negativo

2.4 Otras sinergias Carbapenem -TAZ10 Negativo Negativo Negativo (27 mm c.a.c)

Carbapenem –AMC Negativo POSITIVO POSITIVO (distancias ajustadas según ATB original)

Carbapenem – Borónico11 POSITIVO POSITIVO POSITIVO (Acido 3-amino-fenil borónico, 300µg)

2.5 CIM 12 i. imipenem 32 µg/ml (R) 2 µg/ml (S→R*) NR

ii. imp / EDTA (0.4mM) 32 µg/ml 2 µg/ml

iii. imp / CLA (4 µg/ml) 32 µg/ml 0.25 µg/ml

∆ 0 (Neg.) ∆ -3dils (ó 1/8) POSITIVO

iv. meropenem 64 µg/ml (R) 1 µg/ml (S→R*) NR

v. mer / EDTA (0.4mM) 32 µg/ml 1 µg/ml

vi. mer / CLA (4 µg/ml) 32 µg/ml 0.12 µg/ml

∆ -1 (Neg.) ∆ -3dils (ó 1/8) POSITIVO

Conjugación

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Nota: Un descenso de 3 o mas diluciones entre la CIM a carbapenem + inhibidor vs. CIM del carbapenem solo, se interpreta como ensayo positivo. O lo que es lo mismo, un cociente CIMcarbapenem+inh / CIMcarbapenem > 1/8 se interpreta positivo.

2) Pruebas complementarias (cont.)

M9171/Kpn M9169/Cfr M9190/Sal1 2.6 Act. enzimática (Masuda) en presencia de inhibidores13

IMP+ Ac. Boronico NR NR Positivo

IMP+ Clavulanico NR NR Negativo

FOX+ Ac. Boronico NR NR Positivo

FOX+ Clavulanico NR NR Negativo

3) Caracterizacion molecular del fenotipo carbapenemes R

M9171/Kpn M9169/Cfr M9190/Sal1a) IEF14

AmpC --- 9.0 --- BLEE 5.4 --- --- BLEE+ CARBasa 7.2 7.2 7.2 b) PCR

blaPER 15 POSITIVO Negativo Negativo

blaampC16 Negativo POSITIVO Negativo

Grupo CIT (RN)

blaKPC17

POSITIVO POSITIVO POSITIVO

c) Conjugacion biparental14

Transferencia de blaKPC POSITIVO POSITIVO No Corresponde

Conjugación

Conjugación

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Citas Metodos: 5. Metodo de Hodge y cols. 6 Método de Masuda y cols. J. Antibiotics (Tokyo) 29:662; 1976 7. Doble Disco EDTA/SMA. Lee y cols. J. Clin. Microbiol 41,4623;2003 8. CLSI, 2007 9. Pasterán y cols. XVII Congreso Latinoamericano de Microb. X Congreso Argentino de Microb., 2004 10. Protocolo de trabajo Red WHONET-Argentina año 2007. X Taller WHONET, 2006 11. Discos Boronico. Yagi T. y cols J. Clin. Microbiol. 43:2551;2005 12. Sensibilidad por dilución (en agar) CLSI, M7-A7, M100-S17, 2007. Concentraciones finales de inhibidores 13. Servicio Antimicrobianos no publicado: concentraciones finales: Acido 3-amino boronico (300 µg/ml), Ac. cluvalinico (100 µg/ml) 14. Melano R. y cols. J Antimicrob Chemother. 52(1):36-42, 2003 15. Multpliex Perez-Perez y cols .JCM 40:2153, 2002. Grupo CIT incluye: LAT-1 to LAT-4, CMY-2 to CMY-7, BIL-1 y AmpC cromosomica de C. freundii 16. Servicio Antimicrobianos, no publicado (F: 5- AAG AAG GAA TAT CGT TGA TG-3; R AGA TGA TTT TCA GAC CCT TA-3) 17. Condiciones experimentales. Cepa Aceptora Salmonella M1744 (Ampicilina S). Medio sólido, 35C. Selección: 50 µg/ml ampicilina en medio selectivo y diferencial SS

C O N C L U S I O N E S

Klebsiella pneumoniae 9171: KPC + PER-2 Citrobacter freundii 9169: KPC + ampC derreprimido Salmonella Transconjugante -TC- (de Cfr) 9190: KPC Se confirmó la presencia de carbapenemasa en las dos cepas remitidas. Fueron identificadas

a nivel molecular como enzimas de la familia KPC (Klebsiella pneumoniae Carbapenemase).

Estos aislamientos constituyen el primer evento de detección de KPC en la Argentina.

Las enzimas del tipo KPC (4 variantes alélicas, denominadas KPC-1, etc), detectadas

originalmente en Kpn en 2001 en USA, poseen actividad hidrolÍtica sobre penicilinas,

cefalosporinas (espectro reducido y extendido), cefamicinas (por ejemplo cefoxitina -ver mas

adelante-) y carbapenemes (AAC 45:1151,2001; JAC 51:711, 2003; AAC 48:4793-4799,2004,

GeneBank Acc. AY700571 y AAC 49:4760,2005). Presentan inhibición por inhibidores

clásicos de ß-lactamasa como clavulánico, tazobactam, no así sulbactam que puede ser

hidrolizado por KPC (AAC 49:4760;2005). Por este perfil hidrolítico y de inhibición, la familia

KPC fue propuesta para integrar el grupo 2f de la clasificación de Bush, Jacoby y Medeiros

(Yigit H. y cols. AAC 45:1151; 2001).

La resistencia fenotípica a carbapenemes conferida por esta enzima KPC resultó variable en

las cepas remitidas, observándose alta resistencia en el aislamiento de Klebsiella pneumoniae

(CIM IMP 32µg/ml) y valores de sensibilidad en el C. freundii (CIM IMP 2µg/ml). Este

fenómeno de variabilidad e los niveles de resistencia a carbapenemes ya ha sido observado...

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...con anterioridad (IJAA 29:201;2007; AAC 51:800;2007; JAC dkl1541;2007; CID 43:26;2006;

DMID 56:367;2006; AAC 49:4423;2005; AAC 49:776;2005; CID 39:55;2004; AAC

48:4438;2004; AAC 47:1297;2003; JAC 51:711;2003 ).

Criterio de informe: Ambos aislados remitidos son informados como resistentes a carbapenemes independientemente de los resultados fenotípicos obtenidos. Esto se

debe a dos motivos de marcada trascendencia microbiológica y clínica:

1) Se ha demostrado marcado efecto inoculo en la determinación de la CIM a carbapenemes

(excepto ertapenem), con la posibilidad de alcanzar valores de franca resistencia en presencia

de densidades de inóculos mayores (AAC 49: 3018;2005) y b) se ha reportado la falla de tratamiento in vivo utilizando carbapenemes (imipenem y posteriormente meropenem) en

infección urinaria recurrente producida por E. coli portadora de KPC-3 (en combinación con

BLEE). Dicho aislamiento presentaba valores de sensibilidad a carbapenemes (CIM 3.0 µg/ml,

Sensible según CLSI) (Escherichia coli: development of carbapenem resistance during

therapy. T Hong y cols, Clin. Infect. Dis. 40:84; 2005).

Medidas de control de infecciones: la enzima KPC resultó transferible en alta frecuencia

(10-4 a 10-6), en los ensayos de conjugación de Klebsiella M9171y C. freundii M9169. Dada

esta alta capacidad de diseminación de las KPC (vertical y horizontal) se sugieren extremar

las medidas de detección y control de infecciones paras evitar su diseminación en la

Institución e inter-hospitalaria (EID 12:1613;2006; JAC 56:125; 2005; CID 39:55; 2005).

Fenotipia de Kpn M9171: La detección fenotípica de la resistencia a carbapenemes en

Klebsiella pneumoniae M9171 no presentó dificultades debido a la franca resistencia. Si bien

las enzimas de la familia KPC presentan inhibición por inhibidores clásicos de ß-lactamasas

(mas potente por tazobactam que por clavulánico (IC50 CLA:1.5 µM y TAZ:0.18 µM), AAC

47:3881; 2003), no se observó sinergia con ninguno de los dos inhibidores e IMP/MER/ERT

en las pruebas fenotípicas. Incluso a cortas distancias no se observó sinergias con IMP-AMC-

MER. La presencia concomitante de fenómenos de permeabilidad permitiría explicar la

ausencia de efecto huevo IMP-AMC (o descenso de la CIM en presencia de este inhibidor),

como también los altos niveles de resistencia a carbapenemes observados.

El aislamiento presentó además un perfil de BLEE tipo ceftacidimasa (CAZ 6 mm, CTX 12

mm, FEP 13 mm y huevo positivo CAZ-AMC-CTX a 27 mm centro a centro-c.a.c) que no se...

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...explica por la sola presencia de la KPC, ya que esta enzima, si bien tiene actividad de BLEE

y es inhibible por CLAV/TAZ, afecta ambas cefalosporinas de 3ra. generación (C3G) de manera pareja (Salmonella 9190 transconjugante KPC+: CAZ 15 mm, CTX 14 mm, FEP 18

mm). La búsqueda de otras BLEEs (por PCR), reveló la coexistencia de la ß-lactamasa tipo

PER-2, concordante con el fenotipo observado.

Fenotipia de Cfr M9169: Por el contrario, C. freundii M9169 presentó zonas de inhibición de

IMP/MER/ERT (IMP y MER 19 mm, ERTA 16 mm) que dificultan la sospecha de

carbapenemasa ya que se encontraron por encima del punto de corte del CLSI pero por debajo del punto de corte propuesto para resistencia poblacional a carbapenemes (< 21mm). Esta, la resistencia poblacional a carbapenemes, fue la única señal de alarma inicial en el antibiograma ya que no se observaron sinergias con tazobactam y carbapenemes según esquema estratégicos de discos (27 mm centro a centro, Protocolo

X Taller WHONET, 2006). La realización de sinergias confirmatorias con AMC y

carbapenemes a una menor distancia, mostraron resultados positivos para AMC-MER, AMC-

ERT y AMC-IMP (la sinergia mas débil) -Ver fotos-.

En cuanto a las cefalosporinas de espectro extendido (CEE) en Cfr M9169, si bien el

aislamiento mostró un perfil de resistencia pareja y moderada a C3G (CAZ 10 mm, CTX 12

mm y FEP 19 mm, POD 6 mm) coincidente con el perfil hidrolítico de la KPC, no se observó

restauración de la actividad de ninguna CEE por el agregado de clavulánico (CAC 11mm,

CTC 12mm, FEC 20mm, POC 6mm y “huevo” CAZ-AMC-CTX negativo a 27 mm c.a.c.). Esto

se debió a la presencia concomitante de ampC derreprimido, tal como se visualizara en el

IEF.

Resistencia a FOX: Este es el punto más controversial debido a carencia de información al

respecto. Las dos cepas clínicas Kpn M9171 y Cfr M9169 y su transconjugante (TC) Sal

M9190 presentaron actividad enzimática sobre FOX (el ampC propio de especie,

cromosómico, de Cfr M9169 se espera que interfiera en el ensayo). No se observaron bandas

en el IEF compatibles con enzimas tipo ampC en Kpn 9171 y Salmo TC M9190. Tampoco se

encontraron enzimas del tipo AmpC por PCR con múltiples cebadores en Kpn 9171 y Salmo

TC M9190, lo que dejaría únicamente a la KPC como responsable de la actividad enzimática

a FOX.

Las enzimas de la familia KPC presentan en su estructura aminoacidica una asparagina en

posición 132 que generaría espacio en el sitio activo para acomodar cefamicinas.

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Solo recientemente se ha reportado para KPC-3, actividad enzimática sobre FOX (AAC:49;

4760,2005). El análisis de lo publicado para toda la familia KPC, permite observar una

elevación (no necesariamente resistencia fenotípica) de la CIM a FOX también en cepas

productoras de KPC-1 y KPC-2.

Sorpresivamente, observamos en el antibiograma de las 3 cepas (Cfr M9169, Kpn M9171 y Salmonella TC M9190, “huevo” entre carbapenemes, FOX y discos de 3-amino-fenil-borónico -BOR- (inhibidor de ampC) (ver fotos), aunque en los ensayos

microbiológicos, la resistencia enzimática a FOX e IMP fue inhibida por CLA y no por BOR.

Considerando que ya se ha reportado inhibición competitiva por BOR de otras ß-lactamasas

de clase A como TEM-, CTX-M- (Jodi M. Thomson, AAC. Accepts, online Enero 2007), los

derivados de boronico podrían también actuar como inhibidor competitivo de KPC en las

pruebas de difusión.

De la misma forma, en el Servicio Antimicrobianos hemos observado “huevo” IMP-BOR en

cepas de Serratia marcescens productoras de Sme-1b (M3989).

SEÑALES DE ALARMA

El análisis del perfil puro de KPC en Salmonella 9190 (obtenida por conjugación biparental

de Cfr) permitió identificar las siguientes señales de alarma:

1) Resistencia poblacional a carbapenemes (IMP y MER 21 mm, ERT 18 mm) (R pobl.

<21mm). Si bien en principio esta resistencia poblacional es muy “bordeline”, en el caso

particular se Salmonella, las cepas salvajes presentas zonas de inhibición a imipenem

considerablemente mas grandes que el resto de las enterobacterias (26-34 mm), por lo que

IMP de 21 mm es notoriamente una obvia resistencia poblacional. La literatura reciente indica

que en presencia de mecanismo puro, los 3 carbapenemes se ven afectados en magnitud

similar (AAC 50:3098, 2006) aunque se han reportado excepciones (AAC 51:763, 2007).

El compromiso de todos los carbapenemes de manera “borderline” pero en niveles

semejantes todos ellos, es diferencial y altamente sugerente de resistencia enzimática a

carbapenemes en Argentina. Este fenotipo es claramente distinto del observado en cepas

productoras de CTXM-2, que se pueden acompañar de un compromiso heterogéneo sobre

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carbapenemes (mayor resistencia a ertapenem que meropenem; imipenem generalmente no

afectado).

El método de difusión, como ha sido reportado previamente, presentó mejor desempeño que

la CIM para la sospecha de KPC (como se observa visiblemente en Cfr M9169)

(AAC49:3018;2005).

2) Ausente “huevo” IMP-TAZ-MER a 27 mm c.a.c. (resultados variables en repeticiones de

Salmo TC 9190). La búsqueda de sinergias sobre carbapenemes para enzimas del tipo KPC, requiere el uso de AMC y distancias mas cortas al del antibiograma consensuado. 3) La confirmación obligada de 1) y 2) con IMP-AMC-MER revela la presencia de una

moderada sinergia MER/IMP/ERT y AMC a una distancia ajustada según halos del

antibiograma original (r1 + r2 + 5 mm) (r=radio).

4) BLEE inusual para la epidemiología de Argentina: perfil de resistencia moderada y

pareja a C3G (CAZ 15 mm, CTX 14 mm), con mayor resistencia a AZT (10 mm) que a CAZ,

valores de aparente sensibilidad a FEP (19 mm) e inhibición por acido clavulánico (huevo

positivo CAZ-AMC-CTX a 27 mm c.a.c). Se acompaña de alta resistencia a POD (6 mm).

5) Potente actividad enzimática a carbapenemes y cefamicinas: en métodos sencillos

como el Hodge (ver foto) se manifiesta de manera vigorosa. Si bien Salmonella 9190 presentó

resistencia enzimática a FOX, el halo observado para esta droga fue dentro de la categoría de

sensibilidad del CLSI (18 mm), por lo que no se convirtió per sé en señal de alarma.

6) Sinergia FOX-BOR, carbapenemes-BOR, C3G-BOR. La inhibición enzimática por ácido

borónico (el utilizado en ATB es el acido 3-amino-fenil- boronico) se convierte en un buen

marcador indicativo de carbapenemasa 2f. Recordemos que originalmente los derivados de

ac. borónico fueron diseñados para la inhibición especifica de ampC plasmidicos. Esta es una

propiedad adicional del BOR, no descripta previamente sobre 2f.

Finalmente los resultados del transconjugante de Kpn M9171 (Salmonella M9204, no

mostrados), presenta similares señales de alarma a las mencionadas para Salmonella M9190

(transconjugante de Cfr).

Esto hallazgos insinúan la alta posibilidad de la transferencia en el ámbito clínico de blaKPC y

el consecuente riesgo epidemiológico de la eventual diseminación de esta eficaz ß-lactamasa

(carbapenemasa).

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TRANSFERENCIA METODOLOGICA:

La RESISTENCIA POBLACIONAL (o franca resistencia) resultó la mejor herramienta en el

antibiograma de origen (día 1) para sospecha de KPC. Frente a este hallazgo, sugerimos

REALIZAR VARIOS MÉTODOS CONFIRMATORIOS EN FORMA SIMULTANEA: ensayos

microbiológicos a carbapenemes, sinergia carbapenemes con AMC a distancia ajustada

según radios y sinergias carbapenemes y FOX con BORONICO, también a distancia ajustada.

El día 2, priorizar los resultados de los ensayos microbiológicos (marcada actividad enzimática

indica actividad de carbapenemasa) y la presencia de sinergia carbapenemes-borónico

(remarcamos una vez mas que puede no tratarse de ampC plasmídico sino de una actividad

inhibitoria adicional del 3-amino-fenil-borónico sobre enzimas Clase A -2f).

Tabla: Señales de Alarma para KPC en función de los días para las especies detectadas en

Argentina.

CONFIRMACIONES: Algunos mecanismos distintos de KPC pueden dar fenotipo y señales de alarma semejante al de la enzima KPC: la sumatoria de ampC

plasmídico/cromosómico derreprimido mas impermeabilidad puede también afectar

carbapenemes de manera “bordeline” (resistencia poblacional) o con franca resistencia (Lee

ATB Señal de Alarma Kpn

KPC+PER

Cfr

KPC+ampC

Salmo TC

KPC

R CARBAPENEMES ALTO NIVEL POBLACIONAL POBLACIONAL

IMP-TAZ-MER (27 mm c.a.c) NEGATIVO NEGATIVO NEGATIVO/DUDOSO

R FOX (<18 mm) POSITIVO RN NEGATIVO

BLEE INUSUAL No Detectada INUSUAL

1er día

MBL (EDTA/SMA) NEGATIVO NEGATIVO NEGATIVO

IMP-BOR-MER POSITIVO POSITIVO POSITIVO

MICROBIOL: Hodge a IMP POSITIVO POSITIVO POSITIVO 2do día

IMP-AMC-MER distancias ajustadas NEGATIVO POSITIVO POSITIVO

Masuda a IMP POSITIVO POSITIVO POSITIVO 3er dia

Masuda IMP + clav 100µg/ml NEGATIVO NEGATIVO NEGATIVO

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K., Livermore D. y cols., IJAA 29(2):201-6, 2007). El ampc plasmídico/cromosómico

derreprimido también puede presentar sinergias carbapenem-BOR.

Dos estrategias nos permiten diferenciar KPC del combo ampc+impermeabilidad: a) las ß-

lactamasas de clase C (ampC), a diferencia de KPC, presentan débiles o nulas actividades

enzimáticas por métodos microbiológicos sobre IMP/MER aunque pueden presentarse

excepciones (IJAA 29:201-6, 2007), mientras que en las KPC, esta actividad enzimática sobre

carbapenemes es en extremo poderosa (ver fotos). Y b) La repetición del método de Masuda

pero agregando 100 µg/ml de clavulánico, concentración final, al extracto enzimático (e

incubación a 37C por 15 minutos antes de la impregnación de discos) se traduce en inhibición

de la actividad enzimática de KPC pero no de ampC.

Se encuentra a Vtra. disposición la bibliografía utilizada en el presente informe.

Anexo Fotos: Pag.13: Qué priorizar en el ATB original (dia 1) y en las pruebas confirmatorias (dia 2) Pag.14: Sinergias carbapenemes con ac. clavulánico Pag.15: Pruebas microbiológicas (método de Hodge) Pag.16: Sinergias con boronico

Fernando G. Pasterán Bioquímico- UBA

M.N. 7944

[email protected]

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F O T O S

1) Salmonella transconjugante (TC) 9190: sinergias entre imipenem, meropenem, ertapenem y clavulánico

Cfr M9169 presentó sinergias similares

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2) C. freundii M9169 y Salmonella transconjugante (TC) M9190: Método de Hodge

El método de Masuda (obtención del extracto enzimático con Zirconio) presentó desempeño semejante.

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3) C. freundii M9169 y Salmonella TC M9190: Sinergias entre imipenem, cefoxitina, ceftacidima, cefotaxima y ácido 3-amino-fenil-boronico (BOR, 300µg)

Servicio Antimicrobianos INEI – ANLIS “Dr. Carlos. G. Malbran”

Tel/Fax: (5411) 4303 2812

Diagnostico Referencial: Fernando Pasterán, Melina Rapoport, Maria Daniela Borgnia, Luis Otaegui, Leonor Guerriero y Marcelo Galas.

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