Futuro luts
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{
FARMACOLOGIA EN LUTS: UN ACERCAMIENTO AL FUTURO
PROF DR LOPEZ LAUR JDCATEDRA CLINICA UROLOGICA FCM UNCUYO2014
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QUE SON LOS LUTS ? FISIOPATOLOGIA FARMACOLOGIA (HIGHLIGTH) NUEVAS CONCEPCIONES
FARMACOLOGICAS
ESQUEMA
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HAY UNA DEFINICION DE HBP ?
La ausencia de una definición unificada, en las cuales pueda ser definida la especificidad y sensibilidad ha sido el mayor problema con la HBP.
Este es el principal problema que todavía requiere ser resuelto
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FISIOPATOLOGIA
COMPLEJO ANDROGENO/ESTROGENO
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DHT y RA
Testosterona
DHT
5a-R
RA (Inactivo)
RA con DHT Ligand (Dimeros)
RA activado entra en núcleo y se une a DNA
Elemento respondedor al
andrógeno (ARE)
Expresión de Genes
Hsp 90
Hsp 70
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DHT-complejo del receptor del andrógeno
Factores de crecmiento
Desequilibrio
DHT
T
5AR (1 y 2)
DHT sérico Testosterona sérica (T)
Célula prostática
Crecimiento celularincrementado
Muerte celular
Regulación del crecimiento celular mediante el andrógeno en la próstata
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DHT es dos veces más potente que la testosterona:LaDHT exógena mantiene el peso de la próstata a aproximadamente la mitad de la dosis de testosterona en ratas castradas
Wright A, et al. 1999
Concentración de andrógeno prostático (ng/g)
Pes
o de
la p
róst
ata
(mg)
10 252015
DHT
Testosterona
50
300
250
200
150
100
50
0
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La próstata concentra el andrógeno al convertir la testosterona en DHT más
potente
Testosterona sérica (ng/dl)
Con
cent
raci
ones
de
T P
rost
átic
o o
de
DH
T
(ng/
g)
2001000 500300
Incluso a un nivel bajo de testosterona sérica, la conversión a DHT mantiene la concentración
intraprostática del andrógeno
DHT
Testosterona
Wright A, et al. 1999
400
30
25
20
15
10
5
0
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UROTELIO
EXPRESA NOCICEPTORES Y RECEPTORES MECANICOS
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SENSORES MEDIADOS POR RECEPTORES M3
CELULAS INTERSTICIALES Y LAMINA PROPRIA
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FACTORES DE CRECIMIENTO-FLUJO MICCIONAL. SISTEMA RhO QUINASA(SISTEMA ACTINA/MIOSINA Y Ca++)
DETRUSOR Y MUSCULO PROSTATICO
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RECEPTORES ALFA Y CANALES DE RECEPTORES TRANSITORIOS (RECEPTORES DE ESTIRAMIENTO E IRRITACION QUIMICA)
NEUROTRANSMISORES-VIA NEURAL
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UROTELIO Y FIBRAS SENSITIVAS
RECEPTORES CANABINOIDES Y ATP/PURINERGICOS
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RELACIONADOS CON PROGRESION- LIBERACION DE CITOQUINAS.
OXIDO NITRICO/INFLAMACION Y FACTORES METABOLICOS
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Metabolic imbalance and prostate cancer progression .Int J Mol Epidemiol Genet 2010;1(4):248-271
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AVANCES SEGÚN TARGETS
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ANTIANDROGENOS/AGONISTAS LHRH
1. DEJAN NIVELES DE To INTERMEDIOS2. MEJORAN 4 PTOS EN IPSS3. > FLUJO MAXIMO4. < RPM
HORMONALAging Male 2011;14:53–8.
Eur Urol 64: 610.2013
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La mayoría de los estudios ponen como límite 200cc el PVR y 5 ml el Qmax en criterio de inclusión
Mejor en próstatas <50 gr con síntomas de déficit almacenaje
> respuesta asociados a alfa bloqueantes
ANTIMUSCARINICOS
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Mirabegron y solabegron Dosis de mirabegron (50-100mg/día)
muestran un significativo mejoramiento en IO,frecuencia,urgencia,nicturia volumen miccional a las 12 semanas
Mas sequedad bucal que tolterodine Mejoría en síntomas de almacenamiento Importante mejoría uro dinámica
AGONISTAS BETA 3 ADRENERGICOS
J Urol Suppl 2012;187:756.Eur Urol 2011;60:527–35.
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Efecto relajante musculo liso (prostata,detrusor, uretra)
PDE5-Is pueden actuar en diferentes en mdiferentes vias ,incluyendo : upregulating NO/cGMP activity, downregulating Rho-kinase activity, modulating autonomic nervous system overactivity and bladder and prostate afferent nerves, increasing pelvic blood perfusion, and reducing inflammation
INHIBIDORES DE 5 PD
Neurourol Urodyn 2011;30:292–301.
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![Page 26: Futuro luts](https://reader033.fdocuments.es/reader033/viewer/2022051112/55857d15d8b42aac148b460e/html5/thumbnails/26.jpg)
Inhibidores de COX-2 y 5-lipoxygenase (5-LOX), reducen el peso prostático y la hiperplasia,como también la expresión de COX-2 y 5-LOX y la producción de PGE2 y leukotrieno B4
Permite alcanzar la apoptosis y descienden la expresión de GF
Estudios asociados a finasteride o doxazosina mejora IPSS
ANTI-INFLAMATORIOS
![Page 27: Futuro luts](https://reader033.fdocuments.es/reader033/viewer/2022051112/55857d15d8b42aac148b460e/html5/thumbnails/27.jpg)
La inflamación respuesta : -humoral (citoquinas) -celular (leucocitos, monocitos y macrófagos).
La inflamación es 1 evento autolimitado,
con inicio de citoquinas pro-inflamatorias y liberación de factor de crecimiento y la
angiogénesis seguido por acción anti-inflamatoria mediada por citoquinas.
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Receptores de VIT D 3 en uretra, próstata y detrusor
Elocalcitol, un VDR agonist, puede decrecer la proliferación celular del estroma prostático, aún en presencia de factores de crecimiento e inducir apoptosis sin interferir la señal de RA
También inhibe la RhoA/ROKsignaling y limitan la via COX2/PGE
RECEPTORES ANALOGOS A VIT D3
Prostate 2007;67:234–47J Steroid Biochem Mol Biol
2007;103:689–93..
![Page 29: Futuro luts](https://reader033.fdocuments.es/reader033/viewer/2022051112/55857d15d8b42aac148b460e/html5/thumbnails/29.jpg)
No studies are available in humans due to the hyperthermic effect of these drugs in pilot studies
BLOQUEADORES DE CANALES DE RECEPTORES TRANSITORIOS
![Page 30: Futuro luts](https://reader033.fdocuments.es/reader033/viewer/2022051112/55857d15d8b42aac148b460e/html5/thumbnails/30.jpg)
La eficacia de los extractos de plantas de Cannabis sativa ,fue demostrada en la E.Múltiple en pacientes con LUTS, quienes experimentaron una mejoría en IO,urgencia, fcia y nicturia
CANABINOIDES
![Page 31: Futuro luts](https://reader033.fdocuments.es/reader033/viewer/2022051112/55857d15d8b42aac148b460e/html5/thumbnails/31.jpg)
Incremento del vol.miccional y descenso de la presión del detrusor .
Los intervalos de contracción vesical no se afectaron
Actúa en la sobre-expresión de NGF
INHIBIDORES DE Rho-KINASAS
![Page 32: Futuro luts](https://reader033.fdocuments.es/reader033/viewer/2022051112/55857d15d8b42aac148b460e/html5/thumbnails/32.jpg)
ET 1: potente vasoconstrictor. Actúan a nivel detrusor Inhiben CNI The drug has not been tested in humans
BLOQUEADORES DE RECEPTORES PURINERGICOS Y ENZIMA CONVERTIDORA DE ENDOTELINA
![Page 33: Futuro luts](https://reader033.fdocuments.es/reader033/viewer/2022051112/55857d15d8b42aac148b460e/html5/thumbnails/33.jpg)
Proteínas de composición pro-apoptóticas
NX-1207 Esta droga está en fase 3 de trials clínico
en EE UU Disminuyen la contracción tejido
prostático
INYECCIONES INTRAPROSTATICAS
Investig Drugs 2010; 19:305–10.
![Page 34: Futuro luts](https://reader033.fdocuments.es/reader033/viewer/2022051112/55857d15d8b42aac148b460e/html5/thumbnails/34.jpg)
PRX302 is a prostate-specific antigen (PSA)-activated protoxin produced via a modified proaerolysin, the inactive precursor of a bacterial cytolytic pore-forming protein.
Interestingly, the protoxin requires proteolytic processing by PSA for activation
Experimentada en monos Histología prometedora
INHIBIDORES ACTIVACION PSA
![Page 35: Futuro luts](https://reader033.fdocuments.es/reader033/viewer/2022051112/55857d15d8b42aac148b460e/html5/thumbnails/35.jpg)
Previene la exocitosis de las vesículas de Ach
Acción no permanente porque no produce muerte neuronal
Dosis de 100 U. Faltan estudios a doble ciego Podría reemplazar a los alfa bloqueantes
TOXINA BOTULINICA
![Page 36: Futuro luts](https://reader033.fdocuments.es/reader033/viewer/2022051112/55857d15d8b42aac148b460e/html5/thumbnails/36.jpg)
Nuevos medicamentos en el futuro El tratamiento con un solo fármaco es de
dudosa eficacia Están en duda los alfa bloqueantes Se necesitan mejores estudios
histopatológicos, fisiopatológicos y farmacológicos
CONCLUSIONES