Gastroenterología, y Nutrición Pediátricas Ciudad de … · Kaplan et al, AmJGastroenterol 2007:...
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Jornadas Nacionales del Centenario de la Sociedad Argentina de Pediatría
Gastroenterología, Hepatología y Nutrición PediátricasCiudad de Mendoza 24 al 26 de marzo de 2011
Mesa Redonda: Enfermedad inflamatoria intestinalViernes 25 de marzo – 17:00 a 18:30 hs
El hígado en las Enfermedades Inflamatorias Intestinales
Dra. Silvia MoriseDra. Silvia Morise
GastroenterologGastroenterologíía y Hepatologa y Hepatologíía Infantila InfantilHospital A. Posadas Hospital A. Posadas Hospital D. MercanteHospital D. Mercante
Enfermedad Inflamatoria Intestinal
manifestaciones extraintestinales
estomatitis aftoideeritema nudosoartralgiascompromiso hepático
más frecuentemente
25% diagnóstico
30 % evolución
Dotson, Hyams et al JPGN 2010;51: 140–145)
Compromiso HepCompromiso Hepáático tico en en
Enfermedad Inflamatoria IntestinaEnfermedad Inflamatoria Intestinall
Thomas 1873
(Asociación de úlceras colónicas y enfermedad hepática)
Thomas CH. Trans Pathol Soc Phil 1873; 4: 87-88
Colangitis esclerosante primaria Grandes ductosPequeños ductoscirrosis biliarcolangiocarcinoma
CU
EC
GranulomasAbcesosAmiloidosisLitiasis
Hepatitis autoinmuneSíndrome de superposición
Síndrome de Budd-ChiariEsteatosis
CU
EC
Saich, Chapman World J Gastroenterol 2008 January 21
Colangitis esclerosante primaria (CEP)
enfermedad crónica colestásica causa desconocidainflamación y fibrosis obliterante progresiva
conductos biliares IH EH o ambos
ProgresiProgresióón n LentaLentaasintomasintomááticatica
cirrosis biliarcirrosis biliarinsuficiencia hepinsuficiencia hepááticaticacolangiocarcinomacolangiocarcinoma
En la infancia múltiples hallazgos autoinmunestítulos elevados de autoanticuerpos
(ANA, ASMA, p‐ANCA)elevada inmunoglobulina G (IgG)
hepatitis de interfase + daño ductal
Colangitisautoinmune
Mieli ‐Vergani G .et al Current Opinion in Gastroenterology 2010
Incidencia
En la población generalde US y en UK: 0.9 casos/ 100.000 habitantes/ año
En niños 0.15 casos/ 100000/ año (20 % que en adultos)
- Síndrome de superposición 10%
2% de la indicación de TxH en US entre 1988-2008
Chapman, et al HEPATOLOGY, Vol. 51, No. 2, 2010
Kaplan et al, AmJGastroenterol 2007: 102- 1042-1049
En Hospital A. Posadas
Actualmente en seguimiento 25 pacientes con EII
y 16 pacientes con CEP 9/16 55%55% son O10/16 el 62.5% tienen EII
8 CU2 CI
6 Síndrome de superposiciónninguno requirió colectomíani trasplante
2 debutaron con hipertensión portal y HDA
Colitis ulcerosa 3 veces + CEP
40 ‐ 81% CEP
No relación entre severidad CEP y EII
Actividad CEP independiente de actividad de EII
Puede preceder en años a la aparición de EII
Dotson,.J,Hyams, J et al JPGN 2010Mieli ‐Vergani G .et al Current Opinion in Gastroenterology 2010
EIICUCI
CEP2‐4 %EII
- factores de diferenciación de linfocitos TIL-7 e IL-15
-Quimioquinas -CCL25 yCCL28
permeabilidad del espacio paracelular aumentada regulación de las uniones estrechas es defectuosa
Abrahamc C. et al NEJM 2009;361:2066-78
Mecanismos de defensa: - secreción de glucoproteinas
(mucus)- péptidos antimicrobianos
defensinas (cél. de Paneth)lisozima, lactoperoxidasa
- IgA secretoria es local inducida por citoquinas(TGFβ, IL-5, IL-6 e IL-10)
- células dendríticas- Linfocitos CD4
- citoquinas proinflamatoriasIL1a, IL1b, IL15TNFα, IL6
- citoquinas antiinflamatoriasTGFβ, IL-10
Intestinosano sano enfermo
EQUILIBRIO
Patogénesis
Hay evidencia que demuestra que la EII es el resultado de unarespuesta inflamatoria inadecuada a los microbios intestinalesen pacientes genéticamente susceptibles
composición celular única
células de Kupffer + células natural killer (NK)órgano con características especiales de respuesta inmune innata
constantemente expuestos a microbios y sus productos de degradaciónproductos (tóxicos) del medio ambiente antígenos alimentarios
rol fundamental en la inducción y mantenimiento de la tolerancia inmune
enfermedades sistémicas
enfermedades inflamatorias crónicas
Vena porta
Hígado
World J Hepatol 2011 January 27; 3(1): 1-7Jochen Mattner;
En la CEP están implicados múltiples mecanismos Inmunopatogénicosantígeno leucocitario humano (HLA)
complejas asociaciones > susceptibilidadcélulas inmunes inespecíficas + citoquinas proinflamatorias
Varios pasos:1- activación de colangiocitos por bacterias x translocación bacteriana
y citoquinas proinflamatorias2- liberación aberrante de quimioquinas
por células de Kupffer (gradiente)3- reclutamiento de células T
en los espacios porta 4- presentación antigénica y activación
de linfocitos Tlesiones fibrosas obliterantes - fibrosis periductal - inflamación crónica - atrofia isquémica del epitelio biliar
O`Mahony, et al Semin LiverDis. 2006Feb;26(1)
ductopenia estenosis obstructiva
cirrosis biliar secundaria
ácidos biliares excretados con deficiente formación de micelasInducen apoptosis y necrosis
de colangiocitos Aron J, Semin Immunopathol (2009) 31:383–397
CEH
Jeong-Hoon Lee, et al. Hepatology Research 2011; 41: 79–86
Células estrelladas hepáticas (CEH)juegan un papel importante en:regulación inmune regulación del flujo sanguíneo sinusoidalsíntesis de la matriz extracelularproducción de varios factores de crecimiento
CEH son activadas por el interferón γ (IFN-γ)producen citoquinas pro-inflamatorias
y antiinflamatorias Por lo tanto, para la inflamación hepática
fibrosis
CEH regulan B7-H1y apoptosis de las células T mediada por B7-H1
Modulan respuesta de células T
CEH
familiares de 1º de CEP > riesgo (83%)familiares de 1º de CEP sin EII > riesgo de CU (10 veces más)
(susceptibilidad genética compartida)
• susceptibilidad genética
Satsangi J , Grootscholten C , Holt H et al. Gut 1996 ; 38 : 738 – 41
Entre padres e hijos con EII concordantes para tipo de EII 75.3%para extensión de enfermedad 63.6%manifestaciones extraintestinales 70.1%
La edad media de inicio en los hijos fue significativamente menor (en 10 años)
Entre hermanos con EII concordantes para el tipo de EII 81,6%para extensión de enfermedad 76%manifestaciones extraintestinales 83,8%
• En hermanos de los afectados riesgo de 1,5%
Abrahamc C. et al NEJM 2009;361:2066-78
• En familiares de primer grado de pacientes con CEP el riesgo de 0,7%Casi 100 veces más posibilidades que la población general
Haplotipos de HLA involucrados:
Saich, Chapman World J Gastroenterol 2008 January 21
variables genéticas con rol protector HLADR11
variables genéticas mayor susceptibilidad Niños: HLA DRB1*13Adultos: HLA DR3 y DR6
HLA-Bw4 y C2
desequilibrio de microsatélites D6S265 y CCR5-D32 función disminuida en CEP del CFTR (rol protector)
(DR13)
Wiencke et al Tissue Antigens 2007Karlsen et al J Hepatol 2007
HLA-B8 60% en CEP vs 25% en pacientes controlHLA-B8 se encontró en el 57% de CEP + CU
HLA-B12 en sólo el 7% de CEP+CUHLA-B12 en CEP 8% vs 30% en controles
CHAPMAN, et al ,Gut, 1983
ictericiahepatomegaliaesplenomegalia
hipertensión portalhemorragia digestiva
colangiopatía obstructiva ascitis
Manifestaciones Clínicas
LaboratorioLaboratorio normal normal o con ligero aumento GGT y FALbilirrubina suele ser normal obstrucciones severashemograma hiperesplenismo leucopenia
trombocitopenia en enfermedad hepática avanzada hipoalbuminemia
RIN prolongado
20% asintomática
Ocasionalmente
Ecografía
sospecha
Colangiografía Relevancia diagnóstica
Visualización vía biliar intra y extrahepática
Resonancia magnética nuclear
Irregularidades estenosis dilataciones ausencia
> 95% compromiso vía biliar intra y extra hepática 30-40 % vía biliar sólo intra hepática
Muy raro sólo compromiso extra hepático
HEPATOLOGY, Vol. 51, No. 2, 2010
SENSIBILIDAD ESPECIFICIDAD81%81%diagnóstica
Endoscópica CPGE
Diagnóstica y
terapéutica
estenosis
Anatomía PatológicaLa biopsia hepática de realizarse debe rutina para identificar tipo y estadio
úúnico medio diagnnico medio diagnóóstico CEP de Pequestico CEP de Pequeñños Conductosos Conductos
Edema y fibrosis concéntrica ductos biliares interlobulares
principal característica
inflamaciinflamacióónnedemaedema
infiltrado leucocitario mixto infiltrado leucocitario mixto predominante linfocitariopredominante linfocitario
fibrosis espacio portafibrosis espacio portaseptos Pseptos P--PPductopeniaductopenia
proliferaciproliferacióón ductularn ductular
Anatomía Patológica
Einar Björnsson,Current Gastroenterology Reports 2009, 11:37–41
pruebas de función hepática colestásicahistológicas típicas de colangitis esclerosante primaria
• 30% asintomáticos•15% del total de CEP•+ en pediatría• en la evolución colangiografía patológicamejor pronóstico Sobrevida sin transplante 25 años
• Si requiere trasplante de hígado recurrencia• Colangiocarcinoma, no en pacientes con CEP pequeños conductossin progresión a CEP de grandes conductos
Colangitis de pequeños conductos
colangiografía normal
• ác. Ursodesoxicólico: 20 mg/ Kg/ díadisminuye la inflamación del parénquima menos eficaz en el control de la enfermedad del conducto biliar no retrasa la aparición de complicaciones como las estricturas no modifica - la evolución de la enfermedad
- el tiempo al trasplante- la sobrevida
• En síndrome de superposición o CAI + meprednisona y azatioprina
Tratamiento
• Otras alternativas vancomicina 50 mg/Kg/d x 3 mesesoral prolongada en CEP con EII normalizan ALT , GGT y VSGdesaparición de síntomas clínicosnegativización de anticuerpos
recaída con la suspensión 30%Davies et al .JPGN 47:61–67, 2008
Osteodistrofia hepática x colestasis crónica
medición periódica de los niveles séricos de calciomagnesiofósforoVitamina D PTH
suplementación Calcio y vitaminaD
Bisfosfonato controversial
monitoreo de la densidad mineral rutinaria en los niños con PSC
Chapman, et al HEPATOLOGY, Vol. 51, No. 2, 2010
• es heterogénea• progresiva• alrededor del 30% muere enfermedad hepática terminal
colangiocarcinoma• 10% son remitidos para TxH
La mediana de supervivencia, desde el diagnóstico es de alrededor de 12 años
20% requiere trasplante entre los 7 y 19 años desde el diagnóstico
EvoluciEvolucióón n de la CEPde la CEP
> riesgo de recidiva POST-TRASPLANTE enfermedad por citomegalovirus 3 meses postrasplanteinjertos de donantes vivos relacionados y marginalespacientes con < 30 años
< riesgo de recidivacolectomía pre-/peri-TxH en pacientes con EII
Elena Toscanoa,Gastrenterología y Hepatología 2009
Aliment Pharmacol Ther 2005; 22: 775–782
Enzimas hepáticas alteradas13%Hepatotoxicidad10%mediana de tratamiento de 85 días GGT marcador precoz de hepatotoxicidad
Vernier-Massouille et al Gut. 2007;56:1404–1409
Hiperplasia nodular regenerativaHipertensión portal no cirrótica
Inflamm Bowel Dis 2011;17:479–484
¿Cuál es la evolución de la EII en pacientes con TxH por CEP?
32 pacientes seguimiento de 8.7 añosTodos pre-TOH videocolonoscopía y biopsias múltiples
En el post-TOH vigilancia colónica (colonoscopías con biopsias c/ 12 m)
26 EII pretrasplante (colitis ulcerosa 25, Crohn 1)12 enfermedad activa2 displasia moderada2 fallecieron post-trasplante inmediato
24 restantes con EII16 enfermedad colónica quiescente post-TxH
4 mejoraron la sintomatología8 pacientes eran sintomáticos pre-TxH
alivio transitorio posttrasplante agravamiento de síntomas a los 5.7±2.8 post-TOH.
3 pacientes desarrollaron displasia severa o cáncer
Villamil A, Acta Gastroenterol Latinoam 2008;38:252-259
¿Requiere estricta vigilancia de displasia colónica todo paciente con TxH por CEP portador de EII?
controversias ¿cuál es mejor manera?
más adecuadoEn adultos realización de colonoscopías de control con toma de
múltiples biopsias en forma periódica
En niños la AASLD no recomienda vigilancia sistemáticadado que la evolución de la EII no fueInfluenciado por la presencia de CEP
Velayos et.al Gastroenterology 2006;130:1941-1949Villamil A, Acta Gastroenterol Latinoam 2008;38:252-259
poder predictivo de transformación maligna de la presencia de pseudopólipos inflamatorios
Chapman, et al HEPATOLOGY, Vol. 51, No. 2, 2010
TRABAJO MULTIDISCIPLINARIO
MULTICÉNTRICO
Mejor conocimiento de estas entidades
Mejor evolución de nuestros pacientes
Muchas gracias…