Genes supresores tumorales

Insensibilidad a la inhibición del crecimiento y evasión de la

senescencia: Genes supresores tumorales

Equipo #1

Aldama de Ávila Alfonso

Alonso López Martin R.

Avalos Romero Mariel J.

Avendaño Quiñonez Zenia A.

Ávila Domínguez Miguel

Insensibilidad a las señales inhibidoras de crecimiento

Mientras los oncogenescodifican proteínas quepromueven el crecimientocelular, los productos delos genes supresorestumorales frenan laproliferación celular.

Alfonso Aldama de Ávila

Ret

ino

bla

sto

ma

Los dos alelos normales del locus RB deben inactivarse para que se desarrolle el retinoblastoma.

En casos familiares, los niños heredan unacopia defectuosa del gen RB. Elretinoblastoma se desarrolla cuando el genRB normal se pierde en los retinoblastoscomo consecuencia de una mutaciónsomática.

En casos esporádicos, se pierden los dos alelos RB por mutación somática de uno de los retinoblastos.


Patogenia del retinoblastoma


Gen RB Y ciclo celular


RB Secuestran e impiden la función de E2F.

Recluta proteínas de remodelamiento de cromatina e impide que se unan factores de transcripción.

Las señales del factor de crecimiento provocan la expresión deciclina D y la activación de complejos ciclina D-CDK4/6. Estoscomplejos fosforilan la RB, con lo que esta proteína se inactiva yse libera E2F para incluir a genes diana.

Esta situación cambia en presencia de señales mitógenas.


Su mutación produce:

Se encuentra en : Enfermedad de Li-Fraumeni

<50 años17p13.1

Gen: Tp53Proteína: p53

Mutación presente:

>50% de tumores

Los posibles componentes tumorales del SLF son: cáncer de mama, melanoma, tumores gonadales de las célulasgerminales, carcinomas de pulmón, páncreas y próstata,además de sarcomas de tejidos blandos, tumores del cerebro, osteosarcoma, leucemia y carcinoma adrenocortical.Alonso López Martin Rafael

Alonso López Martin Rafael

Aprox. 80% de las mutaciones suceden en el dominio de unión al DNA de la proteína.

Daños en DNA

Telomeros acortados

Hipoxia

+ CO2

-O2


Aprox. 80% de las mutaciones suceden en el dominio de unión al DNA de la proteína.

Los efectos de las mutaciones varían:

Inactivación completa Inactivación incompleta

Mutación en Células Somáticas

Herencia

Represión de p53


Quiescencia

Senescencia

Apoptosis


p53 Activa genes:

Que detienen el ciclo celular Que ocasionan apoptosis


p53MDM2

Vida ½ X20 min

Célula Normal Célula Anormal

Daño

Reparación


p53

RNA mi

Ciclinas, genes antiapoptoticos como BCL2

Fam. mir34


ATM• Mutada de la Ataxia-Telangiectasia

ATR• relacionada con la Ataxia-Telangiectasia Rad3

Fosforilan

• p53

Proteínas de reparación del DNA

…• Esto conlleva a una pausa en el ciclo celular y estimulación de vías

de reparación

Proteínas cinasas


Célula normal (p53 normal)

Radiación ionizanteCarcinógenosMutágenos

Célula con mutaciones o

pérdida de p53

Célula normal (p53 normal)

Hipoxia

Daño del DNA Daño del DNA Daño del DNA

P53 se activa y se une al DNA

Genes dependientes de p53no activados

P53 (y/o RB) se activa y se une al DNA

Células normales Apoptosis

No hay detención del ciclo celular

No hay reparación del DNA, no hay senescencia

Células mutantes

Expansión y mutaciones adicionales

(-MDM2)

(+MDM2)

Quiescencia, Senescencia (cambios epigenéticos)

ApoptosisTumor maligno

Detención en G1

Reparación exitosaFallo en la reparación

Mir34 transcriptos y procesados

Efectos dependientes e independientes de la

transcripción en las dianas

P21(inhibidor de

CDK)

G4DD45 (reparador del DNA)

Inhibe la traducción de genes

promotores del crecimiento (es

decir, MYC, CDK4)

Inhibe la traducción de genes

antiapoptósicos(BCL-2)

(Gen de Apoptosis)

BAX

+c


Quimioterapia

Radioterapia


• p53 Ubicuo.

• p63 Especificidad tisular, esencial para la diferenciación de epitelios escamosos estratificados, se expresan en diferentes isoformas.

• p73 Especificidad tisular intensos efectos proapoptósicos después de la lesión del DNA inducida por agentes quimiterápicos. Se expresan en diferentes isoformas.


Genes de la poliposis adenomatosadel colon (APC)

Los genes de la APC representan una clase degenes supresores tumorales cuya funciónprincipal es la regulación negativa de señalesque promueven el crecimiento.

Mariel J. Avalos Romero

Mutaciones de los loci APC (5q21)

Poliposis adenomatosa familiar

Individuos nacidos con un alelomutante desarrollan miles depólipos adenomatosos en el colondurante la adolescencia o la terceradécada de la vida.

Uno o más de estos pólipos sufretransformación maligna, dandolugar a una cáncer de colon, perodeben perderse ambas copias delgen APC.


Pérdida de APC

70-80 % de carcinomas colorrectalesno familiares y de adenomas esporádicos.

Muestran pérdida homocigótica del gen APC.

Lo que implica firmemente a la pérdida de APC en la patogenia de los tumores de colon.


Señales WNT

Control del destino celular, adhesión celular y polaridad.

Autorrenovación de las células madre hematopoyéticas.

Señaliza a través de una familia de receptores de superficie celular: Frizzled (FRZ).

Estimula varias vías, de las cuales la central implica β-cateninay APC.

En su ausencia, APC degrada la β-catenina, para evitar su acumulación en el citoplasma.


Vía de la APC/β-catenina


Importancia de la vía APC/β-cateninaen la oncogenia

• Los tumores de colon que tienen genes APC normales albergan mutaciones de β-catenina que impiden su destrucción por APC, permitiendo que la proteína mutante se acumule en el núcleo.

• La desregulación de esta vía, no está limitada a cáncer de colon; las mutaciones del gen β-cateninaestán presentes en más del 50% de los hepatoblastomas y aprox. 20% de los carcinomas hepatocelulares.


β-catenina unida a E-cadherina


Gen E-cadherina


Expresión reducida en la superficie celular, se aprecia en muchos tipos de cáncer, como esófago, colon, mama, ovario y próstata.

Mutaciones en la línea germinal predisponen al carcinoma gástrico familiar, y la mutación con disminución de expresión se presenta en una proporción variable de cánceres gástricos de tipo difuso.

La expresión puede estar reducida como un efecto secundario a mutaciones del gen β-catenina.

Puede estar regulada negativamente por represores de la transcripción, como SNAIL, que se han implicado en la transición de epitelial a mesenquimatoso y en las metástasis.

Otros genes que funcionan como supresores tumorales


INK4a/ARF

• También llamado el locus del gen CDKN2A.


CDK1 p16/

INK4a

Bloquea la fosforilación de RB mediada por ciclina D/CDK2 y mantiene en su lugar el punto

de control RB.

p14/ARF

Activa la vía p53 al inhibir a MDM2 e impedir la destrucción de p53.

Ambos funcionan como supresores tumorales y , por ello, la mutación o el silenciamiento impacta en vías RB y/o p53.

p16


Crucial para la inducción de la senescencia.

Mutaciones detectadas en tumores de vejiga, cabeza, cuello, leucemias linfoblásticas agudas y colangiocarcinomas.

En algunos tumores, como el cáncer cervical, p16/INK4a frecuentemente esta silenciado por la hipermetilacióndel gen, sin la presencia de una mutación.

Otros CDK1

• Frecuentemente están mutados, o silenciados, en muchos tumores malignos humanos:

Melanomas familiares.

Adenocarcinomas pancréaticosesporádicos.

Carcinomas epidermoides del esófago.


Via TGF-β

Inhibidor de la proliferación

Serina-treonina cinasa

EpitelialesEndotelialesHemapoyéticas

La union del receptor TGF- β a su ligando da

lugar a señales intracelulares que

aumenta la expresión de genes inhibidores

del crecimiento, como los de CDK

Las mutaciones que afectan al receptor TGF- β o las señales SMAD están inactivadas en el 100% de los canceres pancreáticos y en mas del 80%de

los carcinomas de colon.

SMAD2SMAD4

Avendaño Q. Zenia A.

PTEN

Es una fosfatasa asociada a la

membrana, codificada por un gen del cromosoma

10q23.

Supresor Tumoral

Sirve como freno en la vía promotora de la supervivencia y el crecimiento

PI3K/AKT.


Neurofibromina contiene un

dominio activador GTPasa que regula la transducción de

la señal a través de proteínas RAS

RAS transmite señales

promotoras del crecimiento.

GDP (inactivos)GTP (activos)

NF1Gen supresor de

tumores que codifica la

neurofibromina


Las personas que heredan un alelo mutante del gen NF1 desarrollan nuerofibromas

benignos .2do Gen Progresan a una

Neoplasia Maligna.

NF2

Las mutaciones del gen NF2 en la línea germinal predisponen al desarrollo de neurofibromatosis tipo 2.

Desarrollan schwanomas benignos bilaterales del nervio acústico.

El producto del gen NF2, Merlina se relaciona con la familia ERM (Ezrina, radixina, y mioesina).

No se conoce el mecanismo por el cual la merlina conduce a carcinogenia

la merlina es un miembro clave de la vía supresora tumoral Salvador-Wars-Hippo (SWH).


VHL (Von Hippel Lindau)

las mutaciones de la línea germinal del gen VHL, del cromosoma

3p se asocian con canceres de células renales, angiomas

retinianos.

La proteína VHL es parte de un complejo

ubicuitina ligasa.

En presencia de oxigeno, HIFa es

hidroxilado y se une a la proteína

VHL, conduciendo la ubicuitinacion y

degradación.


WT1

Localizado en el cromosoma 11p13, se asocia con el tumor de Wilms.

La proteina WT1 es un activador de la transcripcion de genes implicados en la

diferenciacion renal y gonadal.

Aunque WT1 es un supresor tumoral en el tumor de Wilms, tambien se ha desmotrado

una sobreexpresion en leucemias y carcinomas de mama.


Patched (PTCH)

PTCH 1 Y PTCH 2 son genes supresores tumorales que codifican una membrana celular (PATCHED).

La via Hedgehog/PATCHED regula varios genes, incluyendo TGF-B y PDGFRA y PDGFRB.

Se relaciona con el Sx de Gorlin

Las mutaciones PTCH están presentes en un 20-50% de los casos esporádicos de carcinoma de células basales. Aprox. ½ de la mutaciones son del tipo causado por exposición UV.


Genes supresores tumorales

Documents

Transcript of Genes supresores tumorales