GENÉTICA DEL CÁNCER

• El cáncer es tanto una enfermedad como la etapa final de cualquier organismo multicelular. Puede considerarse como un proceso evolutivo natural.

• Son el resultado de una serie de mutaciones somáticas y en ciertos casos de un predisposición hereditaria.

• El cáncer es la consecuencia de una proliferación incontrolada de células con anomalías en su material genético. Las células aberrantes que escapan a los mecanismos que tiene el organismo para evitar la enfermedad, no son eliminadas por apoptosis y perpetúan las anomalías en su descendencia.

TIPOS DE CÁNCER

• CARCINOMA: Es el tumor maligno que se origina en la capa que recubre (células epiteliales) los órganos.

• SARCOMA: Se trata de un tumor maligno que se origina en los tejidos conectivos, tales como los cartílagos, la grasa, los músculos o los huesos.

• LEUCEMIA: Popularmente conocido como cáncer de la sangre

• LINFOMA: Se denomina así al cáncer del sistema linfático.

• El objetivo de la genética del cáncer es comprender la vía mutacional y selectiva de múltiples pasos que permitió que una célula somática normal originara una población de células cancerosas proliferantes e invasoras.

• Las células se encuentran bajo una presión selectiva potente para evolucionar a células tumorales

• La evolución de una célula somática normal en un tumor maligno ocurre durante toda la vida de una persona y tiene que comenzar de nuevo con cada nuevo individuo.

• Para que una célula normal se convierta en un tumor maligno, se requiere que seis defensas independientes sean incapacitadas por mutaciones.

• Genes que son blanco de estas mutaciones:

• Oncogenes: genes cuya actividad normal promueve la proliferación celular. Las mutaciones de ganancia de función en células tumorales crean formas que muestran actividad excesiva inapropiada. Las versiones no mutantes se denominan con propiedad protooncogenes

• Genes supresores de tumor (ST): Los productos de los genes ST inhiben acontecimientos que conducen al cáncer. Las versiones mutantes en las células del cáncer perdieron su función.

ONCOGENES

• Descubiertos cuando ciertos canceres de animales eran causados por virus

• Algunos virus tenían genomas DNA complicados pero otros eran retrovirus de transformación aguda con genomas RNA simples.• Genoma de retrovirus estándar posee tres unidades de

transcripción: • Gag: proteínas de codificación interna• Pol: codificación de polimerasa• Env: codificación de proteínas de envoltura

• El descubrimiento de que las propiedades transformantes de los retrovirus que se transforman en forma aguda se debía por completo a que poseían un gen extra, el oncogen.

• Algún tiempo después los investigadores descubrieron que los oncogenes virales eran copias de genes celulares normales, los protooncogenes, que se incorporaron de manera accidental a las partículas retrovirales.

• Los protooncogenes son genes incluidos en el genoma humano que regulan el crecimiento y la diferenciación celular. Sus proteínas se expresan en diferentes momentos del ciclo y son imprescindibles para su regulación

• Determinados cambios estructurales y/o funcionales en los protooncogenes contribuyen a la malignización de la estirpe celular, convirtiéndolos en oncogenes. Estos oncogenes originarán proteínas con expresión/función alterada que favorecerán el crecimiento y/o la invasividad tumoral.

ACTIVACIÓN DE LOS PROTOONCOGENES

• Comprende una ganancia de función que puede ser cualitativa o cuantitativa• Activación por amplificación: las células eucariotas están

formadas por un genoma diploide, es decir, tienen dos copias de cada gen. En determinadas circunstancias una de las copias puede multiplicarse miles de veces, aumentando su tasa de expresión, dando lugar a la amplificación del gen. Es uno de los mecanismos más habitualmente implicados en la carcinogénesis

• Activación por mutación de punto: sustitución de un par de bases por otro par en una secuencia de DNA, por ejemplo G:C por A:T.

• Activación por translocación: Cuando una parte de un cromosoma se liga a otro. El resultado es un híbrido de cromosoma, detectable en el cariotipo. Esto da lugar a una alteración en la transcripción del DNA.

GENES SUPRESORES DE TUMOR

• Genes que controlan el ciclo celular evitando el crecimiento excesivo

• Cuando se produce una mutación en estos genes, sus proteínas no se expresan o dan lugar a proteínas no funcionantes, lo que favorece la aparición del proceso de carcinogénesis, ya que no existe un control de la proliferación celular.

• Para que estos genes supresores adquieran su capacidad oncogénica, necesitan sufrir mutaciones independientes en ambos alelos.

• Como consecuencia, el crecimiento celular queda sin regulación, produciéndose una proliferación descontrolada que puede conducir a la formación de tumores. Es decir, la alteración se manifiesta con carácter recesivo

• También puede ser heredada esta alteración en la línea germinal, lo que explicaría el carácter hereditario de determinados tumores, cuya frecuencia es elevada en una misma familia. En este caso, uno de los alelos ya se hereda alterado, por lo que sólo se necesita una mutación en el otro alelo, para que se manifieste la enfermedad.

EJEMPLOS DE GENES ST

• GEN DEL RETINOBLASTOMA: • Primer gen en el que se descubrió su relación con el

cáncer.• Codifica una proteína nuclear, pRB, cuya función es la de

bloquear el ciclo celular ante una lesión del DNA. pRB se une al factor de transcripción E2F, impidiendo la progresión del ciclo celular

• Si se produce una mutación en el gen RB se favorecerá la proliferación incontrolada de la célula.

• GEN P53:• La función del P53 en estado normal es la de regulación del

ciclo celular ante un daño del DNA, por lo que se le ha denominado "guardián del genoma“.

• La alteración de la proteína P53 produce inestabilidad genómica, siendo las células incapaces de evitar la proliferación o activar la apoptosis, cuando está comprometida la integridad del ADN, de manera que son capaces de acumular las mutaciones para completar la carcinogénesis.

• GENES DE SUCEPTIBILIDAD DE DESARROLLAR CÁNCER DE MAMA Y OVARIO:• BRCA-1: Se conocen hasta 63 mutaciones germinales que

conllevan un riesgo elevado de padecer cáncer de mama y también de ovario, sobre todo en relación con edad precoz (45%) y con historia familiar (90% de los casos).

• BRCA-2: Presenta mutaciones en el 40% de los cánceres de mama de aparición precoz.

• GEN DEL TUMOR DE WILMS:

Existen 2 tipos:• WT-1: se asocia a aniridia, retraso mental y anomalías

genitourinarias. El gen responsable se encuentra en el cromosoma 11p13 y presenta mutaciones en sus dos alelos.

• WT-2: presenta anomalías en el cromosoma 11p15 y da lugar al llamado síndrome de Becwith-Weidemann.

• POLIPOSIS COLÓNICA ADENOMATOSA• El gen responsable es el APC, que

se encuentra situado en el cromosoma 5q21. Presenta mutaciones, como deleciones, sustituciones de aminoácidos y pérdidas de heterocigocidad. Este gen se expresa en distintos tejidos, pero sólo produce tumores de colon. Se utiliza como marcador de riesgo para cáncer de colon familiar.