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w ww.elsev ier .es / rc reuma

Documento de consenso

Gestin de riesgo para la prescripcin de terapias

biolgicas

Risk management for prescribing biological therapies

Elas Forero , Monique Chalem, Gloria Vsquez, Edwin Jauregui, Luis Fernando Medina,Luis Fernando Pinto Penaranda, John Medina, Yimy Medina, Diego Jaimes,Ana Milena Arbelaez, Aura Mara Domnguez, Andrs Fernndez,Oscar Jair Felipe-Daz, Philippe Chalem, Carlo Vinicio Caballero Uribe,Mara Jos Jannaut, Ixhel Garca, Wilson Bautista, Javier Ramrez Figueroa, Jorge Corts,Jorge Quintero, Nohora Rodrguez y Grupo de Consenso Gestin de Riesgo de TerapiaBiolgica. Asociacin Colombiana de Reumatologa

Introduccin

El concepto de riesgo en salud es relativamente nuevo,surge en el lenguaje epidemiolgico britnico en los inicios delsiglo xx y es definido por la OMS como la probabilidad de unresultado sanitario adverso, o la presencia de un factor queaumenta esa probabilidad. La gestin del riesgo se define, asu vez, como el proceso de identificar, analizar y cuantificarlas probabilidades de prdidas y efectos secundarios que sedesprenden de los actos en salud, as como de las acciones pre-ventivas, correctivas y reductivas correspondientes que debenemprenderse. La gestin del riesgo es un proceso gerencialestructurado que tiene por objetivo identificar los principalesriesgos en salud de la poblacin o del individuo. Los riesgosidentificados son intervenidos mediante estrategias coordina-das que buscan disminuir su ocurrencia.

El Ministerio de Salud Colombiano define medicamentosbiolgicos como aquellos medicamentos derivados de orga-nismos o clulas vivas o sus partes. Se pueden obtener defuentes tales como tejidos o clulas, componentes de lasangre humana o animal (como antitoxinas y otro tipo deanticuerpos, citoquinas, factores de crecimiento, hormonas y

Autor para correspondencia.Correo electrnico: eforero54@hotmail.com (E. Forero).

factores de coagulacin), virus, microorganismos y productosderivados de ellos como las toxinas. Estos productos sonobtenidos con mtodos que comprenden (pero no se limitan acultivo de clulas de origen humano o animal, cultivo y propa-gacin de microorganismos y virus) procesamiento a partir detejidos o fluidos biolgicos humanos o animales, transgnesis,tcnicas de cido desoxirribonucleico (ADN) recombinantey tcnicas de hibridoma. Los medicamentos que resultan deestos 2 ltimos mtodos se denominan biotecnolgicos.

Partiendo del mecanismo de accin de estos medicamentosse esperaba el potencial riesgo del desarrollo de enfermeda-des infecciosas. Con su uso, otros efectos secundarios se hanpodido identificar. Es por esta razn que es imperativo paratodo profesional que prescriba terapia biolgica conocer lospotenciales riesgos de su uso y cmo evitarlos o disminuirlos.Con este documento, la Asociacin Colombiana de Reumato-loga (Asoreuma) propone unificar criterios de prescriptores yprestadores en cuanto a la gestin del riesgo en el uso de laterapia biolgica.

La seleccin adecuada del paciente, el asesoramiento yla educacin a pacientes, cuidadores y personal de la saludson medidas necesarias para el uso exitoso de esta terapiainmunosupresora. Una historia clnica detallada que permita

http://dx.doi.org/10.1016/j.rcreu.2016.02.0040121-8123/ 2016 Asociacin Colombiana de Reumatologa. Publicado por Elsevier Espaa, S.L.U. Todos los derechos reservados.

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dx.doi.org/10.1016/j.rcreu.2016.02.004http://www.elsevier.es/rcreumahttp://crossmark.crossref.org/dialog/?doi=10.1016/j.rcreu.2016.02.004&domain=pdfmailto:eforero54@hotmail.comdx.doi.org/10.1016/j.rcreu.2016.02.004

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detectar las contraindicaciones de esta terapia y el desarrollode guas de seguimiento con su respectiva implementacinson pasos importantes para disminuir el riesgo inherente a laadministracin de los agentes biolgicos1.

El objetivo de estas recomendaciones es proporcionarherramientas a los reumatlogos y otros especialistas con elfin de hacer una adecuada gestin del riesgo derivado de laprescripcin de la terapia biolgica inmunosupresora duranteel tratamiento de las diferentes patologas autoinmunes einflamatorias.

Metodologa

Se cre un grupo de expertos miembros de Asoreuma con invi-tacin a mdicos especialistas en cardiologa, infectologa yneumologa, quienes realizaron un trabajo presencial y virtualen grupos. En una primera reunin se generaron las preguntasde investigacin que iban a desarrollarse en la gua, y ello conel apoyo de metodlogos expertos en medicina basada en laevidencia y desarrollo de guas de atencin.

Una vez definidos los grupos de trabajo y las preguntas deinvestigacin, se desarroll la estrategia de bsqueda por partedel Centro de Evaluacin de Tecnologas de la Universidad CES;la bsqueda cont con la asesora de Asoreuma.

Se realiz una bsqueda sistemtica en Pubmed, CochraneLibrary Plus, EBSCO, HINARI, IMBIOMED, LILACS, MEDLINE,OVID, Taylor & Francis, para cada pregunta clnica de la guacon las palabras clave MeSH (Medical Subject Headings) y DeCS(Descriptores en Ciencias de la Salud). Se incluyeron estudiosepidemiolgicos experimentales y observacionales, sin res-tricciones en cuanto a fecha de publicacin; como lmite deidioma solo se evaluaron artculos publicados en ingls o enespanol. La fecha de finalizacin de la bsqueda fue junio de2013.

Los resultados de la bsqueda fueron enviados a los equi-pos de trabajo de Asoreuma, quienes realizaron 2 reunionesdel grupo nominal de consenso, moderadas por el metod-logo del CES. En la primera reunin se evalu la calidad dela informacin (calidad de la evidencia) y se decidieron lostemas ms controvertidos y de mayor inters para el consenso.Los estudios clnicos identificados por los especialistas de lasdiferentes reas fueron enviados al Centro de Evaluacin deTecnologas de la Universidad CES para evaluar la calidad deforma independiente.

En las reuniones siguientes se resolvieron dudas sobre lacalidad de la evidencia (acuerdo entre los revisores para laseleccin de los estudios), se dio respuesta a las preguntasclnicas y se estableci el grado de las recomendaciones. Larevisin del texto completo del artculo y la extraccin de losdatos fueron realizadas por los grupos de trabajo establecidospreviamente.

La calidad de la evidencia para estudios observaciona-les fue evaluada mediante la declaracin de la iniciativaStrengthening the Reporting of Observational studies in Epidemio-

logy (STROBE), los ensayos clnicos se evaluaron con la escalade Jadad y los metaanlisis mediante la declaracin Pre-ferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses

(PRISMA).

Tabla 1 Modelo de la Agency for Healthcare Research andQuality

Grados de recomendacin

A Existe buena evidencia con base en la investigacin paraapoyar la recomendacin

vB Existe moderada evidencia con base en la investigacin paraapoyar la recomendacinC La recomendacin se basa en la opinin de expertos o en unpanel de consensoX Existe evidencia de riesgo para esta intervencin

Clasificacin de las recomendaciones en funcin de la evidencia disponible

Ia La evidencia cientfica procede a partir de metaanlisis,ensayos clnicos controlados y aleatorizadosIb La evidencia cientfica procede de al menos un ensayo clnicocontrolado y aleatorizadoIIa La evidencia cientfica procede de al menos un estudioprospectivo controlado, bien disenado y sin aleatorizarIIb La evidencia cientfica procede de al menos un estudio casiexperimental, bien disenadoIII La evidencia cientfica procede de estudios descriptivos noexperimentales, bien disenados como estudios comparativos, decorrelacin o de casos y controlesIV La evidencia cientfica procede de documentos u opiniones deexpertos o experiencias clnicas de autoridades de prestigioA Recoge los niveles de evidencia cientfica Ia y IbB Recoge los niveles de evidencia cientfica IIa, IIb, IIIC Recoge el nivel de evidencia IV

Los ensayos clnicos con una calificacin menor de 3 en laescala de Jadad no fueron tenidos en cuenta, as como los art-culos que no informaran adecuadamente sobre la metodologay los resultados de acuerdo con el STROBE y la declaracinPRISMA.

Los niveles de evidencia (NE) y grados de recomendaciones(GR) se expresan de acuerdo con el modelo de la Agency forHealthcare Research and Quality (tabla 1).

La tabla 2 enumera los temas y preguntas establecidos quefueron posteriormente desarrollados por los expertos.

Tuberculosis

1. Cmo realizar el cribado de tuberculosis latente en un

paciente que va a ser tratado con agentes biolgicos?

Recomendacin NE 2B; GR B

A todo paciente a quien se le prescriba terapia biolgica inmu-nosupresora debe realizrsele un cribado para tuberculosislatente con una prueba de tuberculina o interferon- releaseassays (IGRA) y una radiografa del trax. La prueba de tuber-culina (unipuncin 5 U) o IGRA (QuantiFERON-TB Gold In Tubeo TB spot) tienen igual sensibilidad para el cribado2,3. Se con-sidera prueba positiva la induracin 5 mm.

La prueba de tuberculina negativa TST (< 5 mm) se deberepetir entre 1 y 3 semanas, cuando el paciente tenga fac-tores de riesgo para tuberculosis activa, como confinamientoen condiciones de hacinamiento, contacto con pacientes contuberculosis activa o trabajadores de la salud3,4.

Todo paciente al inicio de la terapia biolgica debe teneruna placa de trax. Si el resultado de TST es positivo, la placase debe evaluar con el neumlogo en la bsqueda de tuber-culosis activa. Se deben realizar baciloscopias de esputo para

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Tabla 2 Preguntas del consenso de expertos

rea Tema Preguntas

Enfermedades infecciosas Tuberculosis 1. Cmo realizar el diagnstico de tuberculosis latente en un pacienteque va a ser tratado con terapia biolgica?2. Cul sera el esquema de tratamiento en un paciente que va a sertratado con biolgicos y es diagnosticado con tuberculosis latente?3. Cul sera el medicamento a elegir en un paciente que va a ser tratadocon terapia biolgica y en quien se hace diagnstico de tuberculosislatente y cundo iniciarlo?4. En pacientes que van a iniciar terapia con biolgicos en qu casosdebe repetirse la prueba de tuberculina o IGRA para diagnosticartuberculosis latente?5. En pacientes con tuberculosis latente en tratamiento para la misma yque requieren terapia biolgica cunto tiempo debe esperarse paraevitar reactivacin de tuberculosis, antes iniciar medicamento biolgico?6. En un paciente con antecedente de tuberculosis tratada que va a recibirun biolgico cul es el biolgico a elegir y cundo iniciarlo?7. En un paciente con antecedente de tuberculosis latente o activa tratadaque requiere terapia biolgica cul es la estrategia de seguimiento?

Enfermedades pulmonares 1. Cules son las pruebas que deben hacerse para determinarenfermedad pulmonar antes de iniciar terapia biolgica?2. En un paciente con enfermedad pulmonar intersticial difusa (EPID)secundaria a enfermedad autoinmune se puede utilizar terapiabiolgica?3. Cul es la conducta a seguir en un paciente que desarrolla EPIDdurante el tratamiento con un medicamento biolgico?4. En pacientes con EPOC se puede emplear terapia biolgica?

Histoplasma 1. Vale la pena hacer tamizacin para histoplasmosis en pacientes queson candidatos para terapia biolgica?

Parasitosis 1. Cul es la mejor estrategia para desparasitacin en un paciente que vaa recibir terapia biolgica?

Neoplasias 1. Cul es el riesgo de desarrollo de neoplasia en pacientes que recibenterapia biolgica?2. El uso combinado de DMARDS con terapia biolgica aumenta el riesgode neoplasia?3. Est contraindicado el uso de terapia biolgica en pacientes conantecedente de neoplasia (slidos, hematolgicos, melanoma y piel nomelanoma)?

Enfermedades hepticas ygastrointestinales

1. Cules son las pruebas hepticas de tamizaje previas y con qufrecuencia deben repetirse en pacientes con terapia biolgica?2. Es segura la administracin de terapia biolgica en pacientes conenfermedades hepticas no infecciosas?3. Es segura la administracin de terapia biolgica en pacientes conenfermedad diverticular del colon?4. Es necesario tomar pruebas de tamizacin (TAC abdomen ocolonoscopia) en pacientes que van a ser sometidos a terapia biolgica?

Hepatitis 1. En un paciente que va a recibir un biolgico, cmo se tamiza lapresencia de hepatitis viral crnica?2. En un paciente que va a recibir un biolgico y tiene diagnstico dehepatitis viral crnica cul es la conducta a seguir?

Vacunas 1. Cul es el esquema de vacunacin para un paciente que va a recibirterapia biolgica?2. Qu vacunas estn contraindicadas?

Enfermedad cardiovasculary metablica

Cardiovascular 1. Cules son las pruebas de tamizacin para riesgo cardiovascular enpacientes que van a iniciar terapia biolgica?2. Est indicada la realizacin de ecocardiograma de rutina en pacientescon factores de riesgo cardiovascular previo inicio de terapia biolgica?3. Cul es el riesgo de descompensacin de falla cardiaca en pacientesque reciben terapia biolgica4. Est contraindicado el uso de terapia biolgica en pacientes conenfermedad coronaria conocida (durante el evento agudo?)5. La terapia biolgica es un factor de riesgo o protector para eldesarrollo de enfermedad cardiovascular?6. Con qu frecuencia debe evaluarse el riesgo cardiovascular enpacientes que reciben terapia biolgica?

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Tabla 2 (continuacin)

rea Tema Preguntas

Metabolismo 1. Est indicada la realizacin de perfil lipdico y glucemia de rutina enpacientes que van a iniciar terapia biolgica?2. Cul es el riesgo de desarrollo de diabetes en pacientes que recibenterapia biolgica3. Cul es el riesgo de desarrollo de dislipidemia en pacientes quereciben terapia biolgica?

Enfermedades neurolgicas 1. En pacientes candidatos a recibir terapia biolgica es necesariorealizar cribado (tamizacin) especfico para descartar enfermedaddesmielinizante o polineuropata?2. Cul es el riesgo de desarrollar enfermedad desmielinizante enpacientes que inician terapia biolgica y cul la recomendacin ante elriesgo?3. Cul es el riesgo de desarrollo de polineuropata en pacientes quereciben terapia biolgica y cul la recomendacin ante el riesgo?

Reacciones adversas 1. Qu medidas se deben tomar para prevenir reacciones agudas a laaplicacin de terapia biolgica?2. Cul es la conducta en caso de reacciones adversas menores agudasdurante la infusin?3. Qu conducta tomar en caso de reacciones adversas tardas?

Inmunogenicidad 4. Con evidencia disponible existe alguna recomendacin para evaluarinmunogenicidad con la terapia biolgica?

Cambio de medicamento 5. Cundo y cmo est indicado el cambio del medicamento biolgico?

establecer la presencia de bacilos cido-alcohol resistentes enpacientes con sntomas respiratorios activos57. En pacientescon tuberculina positiva, con sospecha de falso positivo por lascondiciones del paciente, el sitio de la aplicacin o la calidadde la lectura, se indica el uso de los IGRA7,8.

Si la historia de vacunacin para BCG del paciente es menorde 3 anos, utilizar IGRA9,10.

En pacientes con antecedentes de lesin heptica de ori-gen txico o infeccioso, consumo de mltiples frmacos y alto

riesgo de complicaciones, con el uso de isoniazida se reco-miendan los IGRA por tener mayor especificidad11 (figs. 1 y 2).

En pacientes con dificultades para hacerse la tuberculina,por razones geogrficas y de desplazamiento, se pueden utili-zar los IGRA, dado que tienen igual sensibilidad11,12.

Se recomienda el uso de calculadora The Online TST/IGRA(http://tstin3d.com/en/calc.html)13,14 para establecer el riesgo;si este supera el 0,02% anual, se debe considerar tratamientode tuberculosis latente.

Indicacin de terapia biolgica

PPD

Negativa

Repetir 15 das

Negativa

Iniciar terapia

biolgica

Positiva

Rx trax

Positiva: TB

activa?

Rx trax: TB

activa?

Positiva

Tto acortado

supervisado

Completarlo e

iniciar TeBi

Negativo

Tto para TB latente

Iniciar TeBi a las 4

semanas de tto

IGRAS

Positiva

Tratamiento

TB latente

Negativa

PPD -

Iniciar TeBi

PPD

5-10

Iniciar TeBi

Vigilancia

PPD > 10

Tto de

TB

latente

Figura 1

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54 r e v c o l o m b r e u m a t o l . 2 0 1 6;2 3(1):5067

Prueba de

quantiferon

Negativo:

descarta TB

latente

Indeterminado:

Repetir

Positivo:

Tb latente

Figura 2

En caso de no disponer de tuberculina ni de los IGRA, sedebe descartar tuberculosis activa con placa de trax, y si haysntomas, con baciloscopias. Debe hacerse un seguimiento cl-nico y de educacin al paciente, la familia y los cuidadoressobre signos y sntomas que indiquen la posibilidad de unatuberculosis activa13,15,16.

2. Cul sera el esquema de tratamiento en un paciente

que va a ser tratado con biolgicos y es diagnosticado con

tuberculosis latente?

Recomendacin: NE: 1; GR: A

El grupo de trabajo consider que una vez se realice el diagns-tico de tuberculosis latente debe iniciarse tratamiento previoal inicio de los medicamentos biolgicos. Como primera lnease recomienda tratamiento con isoniazida (INH) 5 mg/kg/daen dosis no mayor a 300 mg/da ms piridoxina 50 mg/dadurante 9 meses1720.

En caso de intolerancia a INH se debe suministrar rifam-picina 10 mg/kg/da hasta un mximo 600 mg/da, durante4 meses19,20. Una vez se inicie el tratamiento se debencontrolar las pruebas hepticas peridicamente y direc-cionar al paciente al grupo de seguimiento de casos detuberculosis20.

3. Cul sera el medicamento a elegir en un paciente que

va a ser tratado con terapia biolgica y en quien se hace

diagnstico de tuberculosis latente y cundo iniciarlo?

Recomendacin: NE, 5; GR, D21

En los pacientes con diagnstico de tuberculosis latente sepuede iniciar la terapia biolgica una vez se completen lasprimeras 4 semanas del tratamiento indicado22,23.

No existe evidencia en contra del inicio de alguna de lasterapias biolgicas una vez el paciente haya completado comomnimo un mes de tratamiento para tuberculosis latente yfinalizado el tratamiento acortado supervisado para tubercu-losis activa21,23,24.

4. En pacientes que van a iniciar terapia con biolgicos en

qu casos debe repetirse la prueba de tuberculina o IGRA

para diagnosticar tuberculosis latente?

Recomendacin NE 2b; GR B16.

La prueba de tuberculina inicial que resulte < 5 mm deberepetirse a las 3 semanas cuando el paciente tenga factores

de riesgo para tuberculosis activa, como confinamiento encondiciones de hacinamiento, contacto con pacientes contuberculosis activa, trabajadores de la salud o en estado deinmunosupresin25.

Realizar de nuevo IGRA si el paciente tiene alto gradode inmunosupresin y el resultado no es interpretable o esindeterminado17,26.

Debe repetirse la prueba de IGRA cuando el paciente tengafactores de riesgo como contacto con sujetos con tuberculo-sis activa, es trabajador de la salud o vive en condiciones dehacinamiento26,27.

La tuberculina o los IGRA deben repetirse anualmente enlos pacientes en tratamiento con terapia biolgica que ten-gan las pruebas basales negativas y presenten los factores deriesgo antes descritos27,28.

Si el paciente tiene historia de tratamiento para tuberculo-sis activa o latente completo, previo, no debe hacerse de nuevoestas pruebas27.

5. En pacientes con tuberculosis latente en tratamiento

para la misma y que requieren terapia biolgica cunto

tiempo debe esperarse para evitar reactivacin de la

tuberculosis antes de iniciar medicamento biolgico?

Recomendacin: NE, 5; GR, D

El paciente con tuberculosis latente diagnosticada antes delinicio de medicamento biolgico debe recibir terapia conisoniazida a razn de 5 mg/kg, mximo 300 mg/da, ms pirido-xina 50 mg/da, durante un mes como mnimo antes de iniciarterapia biolgica, con plan de 9 meses de la misma2831.

En el caso de paciente intolerante a isoniazida, la terapiadebe ser con rifampicina 10 mg/kg/da, hasta un mximo de600 mg/da19,20.

6. En un paciente con antecedente de tuberculosis tratada

y que necesita terapia biolgica cul es la molcula a

elegir y cul es el momento de iniciarla?

Recomendacin: NE 4; GR C

En pacientes con antecedente de tuberculosis activa o latenteadecuadamente tratada se puede iniciar terapia biolgica, conseguimiento clnico estricto del paciente22,32.

Los datos de los registros de vigilancia poscomerciali-zacin han mostrado un mayor riesgo de tuberculosis enpacientes que reciben anti-TNF, con un riesgo de 3 a 4 vecesms alto asociado con infliximab y adalimumab que conetanercept33.

7. En un paciente con antecedente de tuberculosis latente o

activa tratada que requiere terapia biolgica cul es la

estrategia de seguimiento?

Recomendacin: NE 5; GR D

En pacientes con antecedente de tuberculosis latente o activaadecuadamente tratada, que requieren terapia biolgica, no esnecesario hacer nuevas pruebas de tuberculina, ni profilaxis1.

El seguimiento clnico del paciente y su educacinsobre sntomas de alerta para tuberculosis activa esfundamental1,3,13.

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Neumologa

1. Cules son las pruebas que deben hacerse para

determinar enfermedad pulmonar antes de iniciar terapia

biolgica?

Recomendacin: NE: 4; GR: C

Todo paciente que se considere candidato a inicio de terapiabiolgica debe tener:

a) Historia clnica completa que incluya antecedentes deexposicin al humo de combustin de biomasa, taba-quismo activo o pasivo, exposicin a humos txicos ocualquier exposicin respiratoria medioambiental o labo-ral de riesgo para el desarrollo de enfermedad pulmonarintersticial34.

b) Examen fsico completo enfocado a deteccin de tos,disnea o cualquier anormalidad a la auscultacinpulmonar34,35.

c) Radiografa de trax en proyecciones posteroanterior ylateral, idealmente, para poderla comparar con la radio-grafa hecha en el momento del diagnstico de laenfermedad36.

d) Si tiene una enfermedad que puede, dentro de sus mani-festaciones, generar enfermedad pulmonar intersticialdifusa (EPID) o la radiografa convencional sugiere alte-raciones, podra realizarse una prueba de capacidad dedifusin de monxido de carbono (DLCO) y tomografaaxial computarizada del trax de alta resolucin (TACAR).Con esta ltima se aumenta la sensibilidad diagnsticahasta en 60% para EPID y permite acercarse al patrnde compromiso intersticial para definir la terapia3638

(fig. 3).

2. En un paciente con enfermedad pulmonar intersticial

difusa secundaria a enfermedad autoinmune puede

emplearse terapia biolgica?

Con la informacin disponible en la literatura no se reco-mienda el uso de terapia biolgica en pacientes conenfermedad pulmonar difusa, dado que estos medicamentospueden exacerbar el compromiso pulmonar39.

Los medicamentos con mecanismo de accin de tipoanti-interleucinas han demostrado exacerbar la enfermedadpulmonar intersticial de base y tambin inducir esta patologaen pacientes sin antecedentes previos40,41.

La mortalidad se incrementa hasta en un 35% en pacientescon enfermedad autoinmune o inflamatoria con enfermedadpulmonar intersticial asociada22,42.

La evidencia es contradictoria con abatacept y no puedenhacerse recomendaciones43.

La terapia con mecanismo de accin anti CD20, especfica-mente rituximab, tambin exacerba la enfermedad pulmonarintersticial. Se han demostrado casos de neumona organi-zada hipoxmica aguda y subaguda, y neumona organizadamacronodular44,45.

Candidato a TeBi

Tos, disnea,

estertores

Rx de trax

Si anormalidad

Tomografa alta

resolucin Difusin de CO

S alteradas

No iniciar biolgico.

Tratar enfermedad pulmonar intersticial segn patrn

radiolgico

Figura 3 Algoritmo propuesto para descartar enfermedad

pulmonar intersticial difusa (EPID) antes de inicio de

terapia biolgica.

3. Cul es la conducta a seguir en un paciente que

desarrolla enfermedad pulmonar intersticial difusa

durante el tratamiento con un medicamento biolgico?

Recomendacin: NE: 4; GR: C

En pacientes que desarrollen enfermedad pulmonar intersti-cial durante el tratamiento con terapia biolgica, la conductadebe ser la suspensin del medicamento y el inicio de la tera-pia apropiada segn corresponda por gravedad46,47.

4. En pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva

crnica se puede emplear terapia biolgica?

Recomendacin: NE: 4; GR: C

En pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crnica(EPOC) se puede emplear terapia biolgica siempre y cuando sedescarte previamente infeccin pulmonar, incluyendo tuber-culosis activa4850.

Existen datos respecto a que abatacept podra incremen-tar el riesgo de infecciones pulmonares, lo cual aumentaralas exacerbaciones; sin embargo, las evidencias existentes nopermiten conclusiones estadsticamente significativas51.

5. Se debe realizar cribado para histoplasmosis en

pacientes candidatos a terapia biolgica?

Recomendacin: NE: 4; GR: C

En pacientes que se encuentren en reas endmicas para His-toplasma capsulatum esta infeccin debe ser sospechada52,53.

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Parasitosis

1. Cul es la mejor estrategia para desparasitacin en un

paciente que va a recibir terapia biolgica?

Recomendacin: NE: 4; GR: C

Para todo paciente en quien se vaya a iniciar terapia biol-gica se recomienda hacer profilaxis con ivermectina a dosisde 200 g/kg/da (una gota por kilogramo) por 2 das, dosis quedebe repetirse 2 semanas despus5456.

Una opcin teraputica cubierta por el Plan Obligatorio deSalud (POS) es albendazol 400 mg/da, por 3 das56.

Malignidad

1. Cul es el riesgo de desarrollo de neoplasias en

pacientes que reciben terapia biolgica?

Recomendacin: NE: 1; GR: A

No hay evidencia de aumento del riesgo de tumores slidos enpacientes con terapia biolgica5759.

2. Existe un mayor riesgo de carcinoma basocelular en

pacientes con el uso de medicamentos anti-TNF?

Recomendacin: NE: 1; GR: A

Actualmente no hay evidencia de aumento significativo delriesgo de linfoma en los pacientes con AR con uso de tera-pia biolgica en comparacin con los pacientes tratados conDMARD y con las cohortes histricas de AR6062.

3. El uso combinado de DMARD con terapia biolgica

aumenta el riesgo de neoplasia?

Recomendacin: NE: 1; GR: A

La evidencia evaluada no mostr que los grupos de terapiacombinada de DMARD con terapia biolgica tengan un mayorriesgo de neoplasia58.

4. Est contraindicado el uso de terapia biolgica en

pacientes con antecedente de neoplasia (tumores slidos,

hematolgicos, melanoma y piel no melanoma)?

Recomendacin: NE: 4, GR: C63.

No se recomienda el uso de terapia biolgica en pacientescon antecedentes de neoplasias linfoproliferativas, excepto elrituximab27.

5. Es factible su utilizacin pasados 5 anos del

diagnstico de la neoplasia y sin evidencias de recidiva27?

Recomendacin: NE: 4; GR: C

En ausencia de datos suficientes sobre el cncer recurrente,los pacientes con un cncer previo o nuevo cncer deben serinformados acerca del posible riesgo de cnceres nuevos orecurrentes durante el tratamiento con anti-TNF o algunos delos DMARD. Se recomienda evaluar con el onclogo los riesgosy beneficios de iniciar terapia biolgica para AR. Es factible su

utilizacin pasados 5 anos del diagnstico de la neoplasia ysin evidencias de recidiva27,57,58,58a.

Enfermedad gastrointestinal y heptica noinfecciosa

1. Cules son las pruebas hepticas de cribado previas y

con qu frecuencia deben repetirse en pacientes con terapia

biolgica?

Recomendacin: NE: 4; GR: C

No hay recomendacin formal de solicitud de pruebas de fun-cin heptica (TGO, TGP, fosfatasa alcalina, GGT) previo alinicio de terapia biolgica. Sin embargo, se han descrito casosde enfermedad heptica inducida por anti-TNF, y por estarazn se recomienda realizar estas pruebas previamente6466.

En todo paciente a quien se va a iniciar terapia se debe des-cartar infeccin pasada o presente por HBV o HCV mediante larealizacin de las siguientes pruebas: HBsAg, HBsAb, HBcAb yanti HCV. Si hay evidencia de infeccin actual por HBV, se deberealizar carga viral27,67.

2. Es segura la administracin de terapia biolgica en

pacientes con enfermedades hepticas no infecciosas?

Recomendacin: NE: 4; GR: C

La evidencia disponible es escasa; existen reportes de casosque no permiten hacer una clara recomendacin de su uso.

La terapia anti-TNF no ha sido evaluada para el tratamientode pacientes con esteatohepatitis no alcohlica (NASH). Sinembargo, hay reportes de pacientes con NASH que han presen-tado rpida normalizacin de pruebas bioqumicas hepticasdurante el tratamiento de AR con adalimumab. Ms estudiosson requeridos para evaluar el papel de los anti-TNF en lospacientes con NASH6870.

Los anti TNF han demostrado seguridad aceptable a cortoplazo, y la hepatotoxicidad puede ocurrir en pacientes suscep-tibles; se debe asegurar el monitoreo regular de los niveles deaminotransferasas en pacientes tratados con estos agentes.

3. Es segura la administracin de terapia biolgica en

pacientes con enfermedad diverticular del colon? En

particular hay un riesgo incrementado de perforacin o

diverticulitis?

Recomendacin NE: 4; GR: C

Durante el tratamiento con medicamentos biolgicos lapresencia de perforacin intestinal es poco comn, pero cons-tituye un efecto adverso serio especialmente en pacientes conAR. El riesgo es mayor en pacientes con tratamiento concomi-tante con AINE o glucocorticoides (GC) (HR: 4,7) y enfermedaddiverticular. Los AINE y los GC han sido asociados con compli-caciones severas de enfermedad diverticular. Dieciocho casosde perforacin gastrointestinal baja han sido documentadosen pacientes con AR tratados con tocilizumab en ensayosclnicos. En los estudios fase iii que evalan la eficacia y laseguridad de tocilizumab se ha encontrado una tasa de per-foracin gastrointestinal de 1,9 por 1.000 pacientes (1,3 para

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anti-TNF, GC: 3,9). La mayora de estos pacientes estaban reci-biendo AINE o GC7173.

No existe contraindicacin para el uso de terapia biol-gica en pacientes con enfermedad diverticular; sin embargo,se sugiere precaucin con su uso74.

4. Es necesario tomar pruebas de tamizacin (TAC

abdomen o colonoscopia) en pacientes que van a ser

sometidos a terapia biolgica?

Recomendacin: NE: 4; GR: C

El riesgo de perforacin diverticular puede ser ligeramentems alto en pacientes tratados con tocilizumab, comparadocon DMARD convencionales o agentes anti-TNF, pero menosque con GC. El mecanismo de accin del antagonismo deIL-6 en la fisiopatologa de la perforacin diverticular sedesconoce72.

Se debe tener precaucin con el uso de medicacininmunosupresora en pacientes con enfermedad diverticularsintomtica. Es importante la realizacin de estudios adicio-nales en pacientes con sntomas gastrointestinales bajos quereciben agentes biolgicos75.

Enfermedad heptica infecciosa

1. En un paciente que va a recibir un biolgico cmo se

tamiza la presencia de hepatitis viral crnica?

Recomendacin: NE: 4; GR: C

En el proceso de cribado inicial se debe solicitar: HBsAg:antgeno de superficie de hepatitis B; anti-HBc: anticuerposanticore; anti-HBs: anticuerpos anti-HBs y anticuerpos totalespara hepatitis C.

Remitir los pacientes con infeccin crnica por hepatitis By hepatitis C a infectologa y hepatologa para iniciar trata-miento.

Los pacientes negativos para el anticuerpo en contradel antgeno de superficie hepatitis B deben ser vacunadossiguiendo el esquema de vacunacin recomendado parala poblacin general, siempre realizndose previo al iniciode la terapia para optimizar la formacin de anticuerposprotectores.

Existen series de casos de pacientes con enferme-dades autoinmunes tratados con terapia biolgica quemuestran que en aquellos con hepatitis B y hepatitis Ccrnica se puede reactivar la enfermedad, posterior a lainmunosupresin7683.

2. En pacientes con hepatitis B o C a quienes se deba

iniciar terapia biolgica cul es el medicamento de

eleccin?

Recomendacin: NE: A; GR: C

Las hepatitis B y C crnica pueden ser comorbilidades seriasen pacientes con enfermedades reumticas. Es frecuente lareactivacin de hepatitis B en pacientes infectados que recibenterapia con anti-TNF o rituximab y a quienes no se les da unaadecuada profilaxis antiviral.

Tabla 3 Recomendaciones para aplicaciones devacunas

Recomendacin Vacunas

Aplicar Vacuna contra neumococoe influenza inactivada(intramuscular, trivalente)

Recomendacin de acuerdocon la poblacin general

Toxoide tetnico, VPH,hepatitis A

Considerar Hepatitis B en pacientes novacunados o no infectadospreviamente

No aplicar (vacunas vivas oatenuadas)

Polio oral, BCG, fiebreamarilla

La terapia antiviral oral puede prevenir la reactivacin delvirus de la hepatitis B y se recomienda para todos los pacien-tes infectados que reciben terapia inmunosupresora de altoriesgo.

Los pacientes con historia de infeccin pasada por hepa-titis B deben ser cuidadosamente evaluados y monitorizadosdurante la terapia, en especial aquellos que reciban medica-mentos depletores de clulas B.

En pacientes con enfermedad reumtica con hepatitis Ccrnica, la terapia biolgica con anti-TNF o rituximab pareceser segura8489.

Vacunacin

1. Qu vacunas deben recomendarse antes del inicio de

un biolgico?

Recomendacin: NE: 4; GR: C

Se recomienda revisar el esquema de vacunacin en pacientescon enfermedad autoinmune y completarlo siguiendo lasrecomendaciones que se aplican para paciente inmunosupri-mido no VIH positivo. Est contraindicado el uso de vacunasvivas o atenuadas (tabla 3). Se siguen las recomendacionesde la Gua de Prctica Clnica para la Vacunacin del Adultoy del Adolescente en Colombia 201290 y el esquema reco-mendado de vacunacin para adultos en Estados Unidos9094.http://www.cdc.gov/vaccines/schedules/downloads/adult/adult-schedule.

Cardiovascular

1. Est indicada la realizacin de perfil lipdico y glucemia

de rutina en pacientes que van a iniciar terapia biolgica?

Recomendacin: NE: 4; GR: C

Se recomienda en general una evaluacin de riesgo cardio-vascular anual a todos los pacientes que cursen con artritisinflamatorias, la cual puede espaciarse a cada 2 anos enpacientes con bajo riesgo; de igual forma, cada vez que sedetermine cambio en el tratamiento incluyendo terapia bio-lgica, este riesgo debe reevaluarse9598.

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http://www.cdc.gov/vaccines/schedules/downloads/adult/adult-schedulehttp://www.cdc.gov/vaccines/schedules/downloads/adult/adult-schedule

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2. Est indicada la realizacin de ecocardiograma de

rutina en pacientes con factores de riesgo cardiovascular

previo al inicio de terapia biolgica?

No hay evidencia suficiente para formular recomendaciones.Las guas publicadas para evaluacin de riesgo cardiovascularno incluyen evaluacin de rutina con ecocardiografa95,99101.

3. En pacientes que reciben terapia biolgica cul es el

riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular

(enfermedad coronaria, enfermedad arterial oclusiva

crnica)?

Recomendacin: NE: 2b; GR: C

El uso de terapia biolgica ha demostrado disminuir el riesgode desarrollar enfermedad cardiovascular. Su uso disminuyeel uso de esteroides y AINE, que son reconocidos factores deriesgo102104.

La inhibicin de TNF-alfa mejorara la funcin endote-lial y disminuira la progresin de la disfuncin endotelial106;al parecer, con base en estudios de cohortes, se ha demos-trado una tendencia hacia la reduccin del riesgo paratodos los eventos, aunque se necesita ms evidencia alrespecto105,107109.

4. Cul es el riesgo de descompensacin de falla cardiaca

en pacientes que reciben terapia biolgica?

Aunque no se ha establecido con precisin el riesgo de de-sarrollo de falla cardiaca con anti-TNF, hay evidencia sufi-ciente que indica que su uso afecta en forma adversa apacientes con falla cardiaca moderada a severa110129.

5. La presencia de diabetes aumenta el riesgo de infeccin

en pacientes a quienes se les inicia terapia biolgica?

La diabetes es un factor de riesgo independiente para infeccinen los pacientes con enfermedad inflamatoria que utilizanterapia inmunomoduladora. Sin embargo, es controversial sise presenta un aumento en el riesgo de infecciones con laadicin de la terapia anti-TNF130135.

6. Cul es el riesgo de desarrollo de dislipidemia

en pacientes que reciben terapia biolgica?

La AR est asociada con un aumento de la morbilidad y lamortalidad cardiovascular, debido no solo a los factores tra-dicionales de riesgo cardiovascular, sino tambin a un estadoinflamatorio crnico. Sin embargo, los valores lipdicos en lospacientes con AR son diferentes a los observados en la pobla-cin general en riesgo de patologas cardiovasculares, dondehay evidencia de una relacin positiva entre la enfermedad ylos altos niveles de colesterol. Los pacientes no tratados conAR activa muestran niveles paradjicamente bajos de lpidoscon relacin a su frecuencia de enfermedad cardiovascular.

Los pacientes con AR que reciben tratamiento con medi-camentos modificadores de la enfermedad, biolgicos ysintticos, experimentan una reduccin en la inflamacin apesar de aumentar los niveles de cLDL. Se produce una reduc-cin en los niveles de la PCR que se correlaciona con aumentos

en la apoA1 y mejoras en la capacidad de flujo de salida decHDL136160.

7. Con qu frecuencia se debe evaluar el riesgo

cardiovascular en pacientes que reciban terapia biolgica?

Recomendacin: NE: 4; GR: C

Se recomienda una evaluacin de riesgo cardiovascular anuala todos los pacientes que cursen con artritis inflamatorias,la cual puede espaciarse a cada 2 anos en pacientes con bajoriesgo; de igual forma, cada vez que se determine el cambio enel tratamiento, incluyendo terapia biolgica, este riesgo debereevaluarse95,112,121,150,161178.

8. Cul es la herramienta ms recomendada para hacer

esta evaluacin?

Las publicaciones sugieren la evaluacin de riesgo cardiovas-cular a partir de la o las herramientas de clculo usadas encada pas; en caso de no existir una recomendacin clara, sesugiere el uso de ndices de riesgo estandarizados, como Scorede Framigham o el ndice SCORE179188.

Inmunogenicidad

1. Con la evidencia disponible existe alguna

recomendacin para evaluar inmunogenicidad con la

terapia biolgica (anticuerpos monoclonales, quimricos)?

No hay evidencia que soporte una recomendacin para eva-luar la presencia de anticuerpos antimedicamento (AMA) enpacientes en tratamiento con terapia biolgica. Sin embargo,se ha descrito la presencia de estos anticuerpos en diferentestipos de terapias. Su frecuencia disminuye con la administra-cin concomitante de inmunomoduladores.

Hasta el momento no existen estudios que hayan evaluadoel costo-efectividad de la terapia guiada por las determinacio-nes de niveles de medicamentos o presencia de anticuerpos,aunque s hay evidencias de la asociacin de estos anti-cuerpos con falla secundaria a este tipo de terapias (NE: 4;GR: C).

La identificacin de AMA es til en pacientes con prdidade efectividad del medicamento; si estos son positivos, posi-blemente no habr respuesta al incremento de la dosis (NE: 4;GR: C)189192.

Neurolgico

1. En pacientes candidatos a recibir terapia biolgica es

necesario realizar cribado (tamizacin) para descartar

enfermedad desmielinizante o polineuropata?

Recomendacin: NE 3; GR B

No se debe dar terapia anti-TNF cuando hay una historiaclara de esclerosis mltiple, y se debe usar con precaucin enpacientes con otras enfermedades desmielinizantes. Se debesuspender la terapia anti TNF en caso de cuadro sugestivo deenfermedad desmielinizante193197.

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Reacciones adversas

1. Qu medidas se deben tomar para prevenir reacciones

agudas a la aplicacin de terapia biolgica?

Recomendacin: NE: 4; GR: C

En lo referente a las medicaciones subcutneas, as como a losanticuerpos monoclonales humanizados o las molculas defusin para aplicacin intravenosa, no se recomienda ningunapremedicacin. En lo referente al infliximab y al rituximab,molculas quimricas, se recomienda premedicacin con glu-cocorticoides, acetaminofn y antihistamnicos198202.

2. Cul es la conducta en caso de reacciones adversas

menores agudas (fiebre, rash, sntomas de resfriado, tales

como malestar general o mialgias)?

Recomendacin: NE: 4; GR: C

Como primera medida se debe interrumpir la medicacin ybrindar tratamiento con antihistamnicos y glucocorticoides.De acuerdo con los sntomas, se pueden administrar anal-gsicos y antipirticos (acetaminofn). Una vez controlada lareaccin adversa, se puede reiniciar la aplicacin. En el casodel rituximab, las reacciones agudas se presentaron ms fre-cuentemente en la primera aplicacin que en las siguientes(29% versus 8%). Por lo tanto, una reaccin adversa agudamenor durante la primera aplicacin del medicamento nonecesariamente contraindica la segunda198,203,204.

Reacciones adversas tardas

1. Qu conducta se tomara en caso de reacciones

adversas tardas?

Recomendacin

Las reacciones en el sitio de inyeccin han sido descritas prin-cipalmente con los compuestos subcutneos; generalmenteson leves o moderadas y no deben, necesariamente, llevar ala descontinuacin del medicamento, ya que con frecuenciase resuelven de manera espontnea durante las aplicacio-nes subsiguientes205. El tratamiento local o sistmico de estaslesiones se har segn el criterio del mdico tratante (NE: 4;GR: C).

Exacerbacin de psoriasis: descontinuar el medicamentoanti-TNF y tratar las lesiones por parte de dermatologa206 (NE:4; GR: C).

El uso de anti-TNF diferente puede ser considerado a juiciodel mdico tratante (NE: 4; GR: C).

Las lesiones psoriasiformes (en general relacionadas conanti-TNF) deben ser evaluadas por dermatologa. De acuerdocon la severidad de las lesiones cutneas y la respuesta altratamiento, se puede considerar continuar el mismo tra-tamiento o reiniciarlo si ha sido suspendido. El uso de unanti-TNF diferente puede ser considerado a juicio del mdicotratante207,208 (NE: 4, GR: C).

En lo referente a las complicaciones cutneas infecciosascomo la tina, la infeccin por herpes simplex y la infec-cin aguda por estafilococo, debe indicarse el tratamiento

especfico y no implican necesariamente la descontinuacindel tratamiento (NE: 4; GR: C)209214.

Guas de administracin

1. Cules son los requisitos mnimos para la

administracin de los medicamentos biolgicos por

primera vez y durante su mantenimiento en relacin a

clnica, paraclnicos y aspectos administrativos en

enfermedades reumticas?

Recomendacin

Los medicamentos de aplicacin intravenosa deben adminis-trarse en centros que cumplan las normas de habilitacin delrespectivo ente regulatorio. El centro de atencin debe contarcon la supervisin de un reumatlogo (NE: 4, GR: C).

Para la aplicacin de los medicamentos biolgicos debentenerse en cuenta las siguientes recomendaciones.

Requisitos para iniciar tratamiento (Guas SER AR).- Descartar embarazo, infeccin (incluida tuberculosis),

cncer, insuficiencia cardiaca, citopenias, enfermedaddesmielinizante u otra comorbilidad relevante.

- Practicar los siguientes exmenes de laboratorio: hemo-grama, perfil heptico, funcin renal, uroanlisis, marca-dores de hepatitis B y C, radiografa de trax, PPD. Antes deiniciar tocilizumab se recomienda realizar perfil lipdico.

- Vacunacin de acuerdo con la recomendacin establecidaen esta gua.

- Desparasitar (NE: 4; GR: C). Durante el tratamiento:

- Monitoreo de aparicin de infecciones, neuritis ptica(enfermedades desmielinizantes), cncer, insuficienciacardiaca.

- Exmenes recomendados para seguimiento: cuadrohemtico, funcin heptica, renal, uroanlisis, marcado-res de inflamacin.

- Recomendaciones higinicas: evitar alimentos crudos ohacer un lavado adecuado de vegetales y frutas (NE: 4;GR: C).

Indicaciones para suspensin:- Infeccin, cncer, enfermedad desmielinizante, neuritis

ptica, citopenia grave. Eventos graves relacionados con elmedicamento, ciruga mayor programada, embarazo (NE:4, GR: C).

2. Cul es el tiempo que debe esperarse para hacer

un cambio de medicamento biolgico?

No existe una recomendacin al respecto. En los registros nose habla de periodos especficos de lavado (wash out)215221.

Ciruga

1. Cundo suspender la terapia biolgica antes de

un procedimiento quirrgico y cundo reiniciarla?

Recomendacin: NE 4; GR C

En pacientes que reciben terapia anti-TNF se debe realizarun balance riesgo-beneficio para suspender el medicamento

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antes de una ciruga mayor programada (riesgo de infeccinvs. riesgo de reactivacin de la enfermedad). El medicamentose debe suspender entre 3 y 5 vidas medias antes del procedi-miento y reiniciarse despus de que el riesgo de infeccin hapasado222226.

b i b l i o g r a f a

1. Reino JG, Loza E, Andreu JL, Balsa A, Batlle E, Canete JD, et al.Consenso SER sobre la gestin de riesgo del tratamiento conterapias biolgicas en pacientes con enfermedadesreumticas. Reumatol Clin. 2011;7:28498.

2. Iannone F, Cantini F, Lapadula G. Diagnosis of latenttuberculosis and prevention of reactivation in rheumaticpatients receiving biologic therapy: Internationalrecommendations. J Rheumatol Suppl. 2014;91:416.

3. Dinnes J, Deeks J, Kunst H, Gibson A, Cummins E, Waugh N,et al. A systematic review of rapid diagnostic tests for thedetection of tuberculosis infection. Health Technol Assess.2007;11:1196.

4. Eurico Fonseca J, Lucas H, Canho H, Duarte R, Jos SantosM, Villar M, et al. Recommendations for the diagnosis andtreatment of latent and active tuberculosis in inflammatoryjoint diseases for candidates for therapy with tumornecrosis factor alpha inhibitors March 2008 update. RevPort Pneumol. 2014;14:27183.

5. Keystone EC, Papp KA, Wobeser W. Challenges in diagnosinglatent tuberculosis infection in patients treated with tumornecrosis factor antagonists. J Rheumatol. 2011;38:123443.

6. Keane J, Bresnihan B. Tuberculosis reactivation duringimmunosuppressive therapy in rheumatic diseases:Diagnostic and therapeutic strategies. Curr Opin Rheumatol.2008;20:4439.

7. Lalvani A, Millington KA. Screening for tuberculosisinfection prior to initiation of anti-TNF therapy. AutoimmunRev. 2008;8:14752.

8. Pollock L, Basu Roy R, Kampmann B. How to use: Interferon(release assays for tuberculosis. Arch Dis Child Educ PractEd. 2013;98:99105.

9. Tissot F, Zanetti G, Francioli P, Zellweger J-P, Zysset F.Influence of bacille Calmette-Gurin vaccination on size oftuberculin skin test reaction: To what size? Clin Infect Dis.2005;40:2117.

10. Diel R, Ernst M, Dscher G, Visuri-Karbe L, Greinert U,Niemann S, et al. Avoiding the effect of BCG vaccination indetecting Mycobacterium tuberculosis infection with a bloodtest. Eur Respir J. 2006;28:1623.

11. Efthimiou P, Sood S. QuantiFERON. T.B. Gold Test: The newstandard for screening of latent tuberculosis in patientswith rheumatoid arthritis? Ann Rheum Dis. 2007;66:276.

12. Bartalesi F, Vicidomini S, Goletti D, Fiorelli C, Fiori G,Melchiorre D, et al. QuantiFERON-TB Gold and the TST areboth useful for latent tuberculosis infection screening inautoimmune diseases. Eur Respir J. 2009;33:58693.

13. Dixon WG, Hyrich KL, Watson KD, Lunt M, Galloway J,Ustianowski A, et al. Drug-specific risk of tuberculosis inpatients with rheumatoid arthritis treated with anti-TNFtherapy: Results from the British Society for RheumatologyBiologics Register (BSRBR). Ann Rheum Dis. 2010;69:5228.

14. Menzies D, Gardiner G, Farhat M, Greenaway C, Pai M.Thinking in three dimensions: A web-based algorithm to aidthe interpretation of tuberculin skin test results. Int J TubercLung Dis. 2008;12:498505.

15. Kleinert S, Tony H-P, Krueger K, Detert J, Mielke F, RockwitzK, et al. Screening for latent tuberculosis infection:

Performance of tuberculin skin test and interferon- releaseassays under real-life conditions. Ann Rheum Dis.2012;71:17915.

16. Gmez Reino J, Loza E, Andreu JL, Balsa A, Batlle E, CaneteJD, et al. Consensus statement of the Spanish Society ofRheumatology on risk management of biologic therapy inrheumatic patients. Reumatol Clin. 7(5):284-98 [consultado 1Oct 2014]. Disponible en:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21925444.

17. Carmona L, Gmez-Reino JJ, Rodrguez-Valverde V, MonteroD, Pascual-Gmez E, Mola EM, et al. Effectiveness ofrecommendations to prevent reactivation of latenttuberculosis infection in patients treated with tumornecrosis factor antagonists. Arthritis Rheum.2005;52:176672.

18. Furst DE, Cush J, Kaufmann S, Siegel J, Kurth R. Preliminaryguidelines for diagnosing and treating tuberculosis inpatients with rheumatoid arthritis in immunosuppressivetrials or being treated with biological agents. Ann RheumDis. 2002;61 Suppl 2:ii623.

19. Ena J, Valls V. Short-course therapy with rifampin plusisoniazid, compared with standard therapy with isoniazid,for latent tuberculosis infection: A meta-analysis. Clin InfectDis. 2005;40:6706.

20. Lobue P, Menzies D. Treatment of latent tuberculosisinfection: An update. Respirology. 2010;15:60322.

21. Tornero Molina J, Sanmart Sala R, Rodrguez Valverde V,Martn Mola E, Marenco de la Fuente JL, Gonzlez lvaro I,et al. Update of the Consensus Statement of the SpanishSociety of Rheumatology on the management of biologictherapies in rheumatoid arthritis. Reumatol Clin.2014;6:2336.

22. Dixon WG, Hyrich KL, Watson KD, Lunt M, Symmons DPM.Influence of anti-TNF therapy on mortality in patients withrheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease:Results from the British Society for Rheumatology BiologicsRegister. Ann Rheum Dis. 2010;69:108691.

23. Mariette X, Salmon D. French guidelines for diagnosis andtreating latent and active tuberculosis in patients with RAtreated with TNF blockers. Ann Rheum Dis. 2003;62:791.

24. Souto A, Maneiro JR, Salgado E, Carmona L, Gmez-Reino JJ.Risk of tuberculosis in patients with chronicimmune-mediated inflammatory diseases treated withbiologics and tofacitinib: A systematic review andmeta-analysis of randomized controlled trials and long-termextension studies. Rheumatology (Oxford). 2014;53:187285.

25. Fonseca JE, Lucas H, Canho H, Duarte R, Santos MJ, Villar M.Recomendaces para diagnstico e tratamento datuberculose latente e activa nas doencas inflamatriasarticulares candidatas a tratamento com frmacosinibidores do factor de necrose tumoral alfa. Rev PortPneumol (English Edition). 2006;12(5):60313.

26. Mazurek GH, Jereb J, Lobue P, Iademarco MF, Metchock B,Vernon A. Guidelines for using the QuantiFERON-TB Goldtest for detecting Mycobacterium tuberculosis infection, UnitedStates. MMWR Recomm Rep. 2005;54(RR-15):4955.

27. Singh JA, Furst DE, Bharat A, Curtis JR, Kavanaugh AF,Kremer JM, et al. update of the 2008 American College ofRheumatology recommendations for the use ofdisease-modifying antirheumatic drugs and biologic agentsin the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res(Hoboken). 2012;64:62539.

28. Gmez-Reino JJ, Carmona L, Angel Descalzo M. Risk oftuberculosis in patients treated with tumor necrosis factorantagonists due to incomplete prevention of reactivation oflatent infection. Arthritis Rheum. 2007;57:75661.

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