Gestione delle epilessie

nella donna

Egidio Salaris

Diagnostica Neurologica Oristano

• “ha molti caratteri che l’ avvicinano al selvaggio, al fanciullo, e quindi al criminale: irosità, vendetta, gelosia, vanità”, e che “nella mente e nel corpo, la donna è un uomo arrestato nel suo sviluppo”.

La donna delinquente, la prostituta e la donna normale.

Cesare Lombroso

CERVELLO MASCHILE E FEMMINILE

Cos’è la Medicina di Genere?

L’Organizzazione Mondiale della Sanità

(OMS) definisce il “genere” come il

risultato di criteri costruiti su parametri

sociali circa il comportamento, le azioni

e i ruoli attribuiti ad un sesso e come

elemento portante per la promozione

della salute.

Versione 6 maggio 2019

Dati epidemiologici epilessia

Neurosteroidi sessuali

Estrogeni : Effetto proconvulsivante

Progesterone : Effetto anticonvulsivante

Androgeni : Effetto variabile

EPILESSIA

Neurosteroidi Estrogeni ( Estradiolo - Estriolo – Estrone)

• Effetto lento sui recettori intracellulari ER-a e ER-b

• l’effetto principale, rapido, eccitatorio, si esercita sui recettori al Glutammato , NMDA ma anche non NMDA.

• Gli estrogeni esplicano parte della loro azione eccitatoriaanche tramite un recettore metabotropico detto GPR30, che attiva una proteina Gq.

• soppressione della inibizione GABA-ergica in esposizione prolungata (si ridurrebbe attività del GAD )

• Alterazione della morfologia cerebrale, con incremento della densità delle spine dendritiche.

Neurosteroidi Progestinici (3α-5α-THP - GANAXOLONE )

• l’effetto principale, rapido, è dovuto alla presenza

dell’enzima 5-a reduttasi che è in grado di convertire il P

in 3α-5α-THP all’interno del cervello con incremento della

inibizione GABA-ergica (incrementa la conduttanza al

cloro indotta dal GABA, dose dipendente).

• Supposto meccanismo presinaptico di riduzione del rilascio dei neurotrasmettitori.

• rimodulazione della subunità alfa-4 del recettore

GABA-A «progesterone withdrawal, a model for

catamenial epilepsy». GANAXOLONE

• Effetto lento sui recettori intracellulari.

Exacerbation of seizures

During different phases of

The menstrual cycle

Relatively high

Psychiatric

comorbidity

Women

with

Epilepsy

Catamenial

Epilepsy

Pregnancy

and

lactation

Reproductive

And sexual

dysfunction

Hormones

and

contraception

Menopause

and

Bone health

Mental

health

Seizure and

menstrual diary

assessment

AED impact on

Menstrual cycle

Involvementof cytocromes

In AED metabolism and

Hormone metasbolism

OCP dosage and

AED dosage

Increased incidence of

PCOS with AEDs

Sexual desire, pleasure,

orgasm affected

by AED

Teratogenity with AEDsBreastfedding advice

whilst on AEDs

Worsening of seizures

During menopause

AEDs affecting bone

mineral density and

predisposing to

osteoporosis and fractures

Psychotropic and AED

interactions

Psychotropics

affecting seizures

threshold

Epilessia catameniale

Catamenial epilepsy is defined as a pattern of seizures that changes in severity during particular phases of the menstrual cycle, wherein estrogens are proconvulsant, increasing the neuronal excitability; and progesterone is anticonvulsant, enhancing GABA-mediated inhibition.

International Journal of Women’s Health

Circa 1 donna con Epilessia su tre

Figure 1. Relationship between ovarian hormones and seizure susceptibility during the menstrual cycle.

Herzog distingueva TRE PATTERN di

esacerbazione delle crisi catameniali correlate alla

più alta frequenza delle crisi durante le specifiche

fasi del ciclo mestruale:

• PERIMESTRUALE

• PERIOVULATORIO

• PATTERN DA INADEGUATA FASE LUTEALE.

Epilessia catameniale

Ciclo mestruale normale

Ciclo mestruale con fase luteinica inadeguata

39,8%

33,9%

47,1%

National Institutes of Health (NIH

Associazione :

TLE sin con pattern catameniale con sindrome dell’ovaio policistico.

TLE dx con pattern non catameniale con ipogonadismo ipogonadotropo

Terapia della EC – misure preliminari

• Diario delle crisi per tre cicli completi.

• Verificare la compliance farmacologica, compreso ildosaggio ematico dei AEDs.

• Ottimizzare la terapia antiepilettica di base.

• Indagare per una sindrome dell’ovaio policistico.

• Misurare i livelli sierici del progesterone al 22° giornodel ciclo.

Terapia della EC Terapie non ormonali:

• CLOBAZAM CPS 10 mg: 10 mg - 20 mg/die nel

periodo perimestruale, per non più di 10 giorni.

• ACETAZOLAMIDE 250-500 mg/die nel periodo

perimestruale per 10 giorni

• Valutare incremento posologico del farmaco di base

(30%) nella seconda metà del ciclo, e ridurre

nuovamente la dose dopo le mestruazioni

Terapia della EC Terapie ormonali:

Supplemento terapeutico ciclico con

progesterone durante la fase luteale, con

graduale riduzione perimestruale.

Se progesterone premestruale è basso si può integrare con una terapia intermittente per os nella

seconda metà del ciclo (giorni 16-26):

diidroprogesterone 10 mg x 2.

NIH Progesterone Trial Treatment

Potenziali effetti avversi del progesterone naturale in cps

includono, sedazione, depressione, astenia, acne, perdita

di peso, costipazione e spotting

Disfunzione riproduttiva e sessuale

Nelle donne con Epilessia 29-35% di ciclianovulatori vs. 8% di controlli sani.

Circa 45% di donne con disordini del CMpresenta una PCO vs. 20% di pazienti senzadisordini mestruali e vs. 4-6% di donne sane.

Disfunzioni dell’asse Ipotalamo-Ipofisi-Gonadisi osservano sia in caso di EGI che di E. focale.

Si è riscontrato nelle donne con Epilessia unridotto tasso di fertilità, che si ritienecorrelato ad anormalità negli ormoniriproduttivi.È ritenuto importante il rapporto diinterconnessione tra la regione temporo-mesiale (amigdala) e l’ipotalamo.

Disfunzione riproduttiva e sessuale

(limbic cortex-amygdala)Seyzures

Ipotalamic preoptic areaDysfunction of GnRH cells

IpophysisAbnormal release of

FSH and LH

Ovary

Hypogonadotropic

Hypogonadism

Anovulatory cycles

Effetto degli ormoni riproduttivi sulla terapia antiepilettica

Alti livelli di estrogeni circolanti nella fase luteale

potrebbero teoricamente indurre isoenzimi

epatici utilizzati per il metabolismo del AEDs,

in particolare per la glucuronidazione, e quindi

ridurre il livello del AEDs circolante nella fase

premestruale (VPA - LTG).

Effetto dei farmaci antiepilettici sugli ormoni riproduttivi

• Induzione del metabolismo epatico e diminuzione delle concentrazioni di ormoni riproduttivi. Inducono anche la produzione di globulina legante gli ormoni sessuali, che riduce le concentrazioni di ormoni riproduttivi liberi nel siero.

• Basse concentrazioni totali di testosterone e indici di androgeni liberi negli uomini con epilessia che assumono CBZ o OXC.

• Alcuni AEDs alterano direttamente la produzione ormonale. Ad esempio VPA induce la sintesi di androgeni nelle ovaie. Questo farmaco è associato ad un aumento delle concentrazioni di testosterone, anovulazione e sindrome dell'ovaio policistico.

Contraccezione

I contraccettivi più utilizzati sono le formulazioni contraccettive

orali combinate (COC) contenenti un estrogeno e un

composto progestinico.

La farmacocinetica dei AEDs e dei contraccettivi ormonali può

interagire in modo bidirezionale, aumentando

potenzialmente il tasso di eliminazione di entrambi i farmaci.

AEDs che non inducono enzimi non influenzano il

metabolismo ormonale contraccettivo e possono essere

somministrati senza rischio di insufficienza contraccettiva.

AEDs con un potenziale di induzione degli enzimi epatici

possono accelerare il metabolismo epatico dei

contraccettivi orali combinati e di altri contraccettivi

ormonali.

I contraccettivi orali combinati possono aumentare

l'eliminazione dei AEDs che sono metabolizzati dalla

glucuronidazione.

Il metabolismo della lamotrigina viene accelerato di circa

il 50% dal trattamento con COC.

Anche la clearance dell'acido valproico e oxcarbazepina

aumenta con i COC.

Queste informazioni si applicano ad altre forme ormonali di

controllo delle nascite, tra cui l'anello vaginale e il cerotto.

Contraccezione

Table 1.Effects of hormonal contraception and new antiepileptyc drugs on each othyer

Interazioni tra gli steroidi ed i

farmaci antiepilettici

PB, PHT, CBZ, PRI,FLB, OXC

Aumentano il

metabolismo degli

steroidi

LTG, TPM Aumentano il

metabolismo degli

steroidi

solo a dosi elevate

ETS, GBP, LEV, PGB,TGB, GVG, ZNS

Non interazioni

LTG, OXC, VPA* Il loro metabolismo è

indotto dagli steroidi* Effetto ipotetico

22.10.2019

22.10.2019

05.11.2019

Altre soluzioni di contraccezione

• POP

• Lo IUD di levonorgestrel

• Medrossiprogesterone acetato intramuscolare

Contraceptive methods not affected by

EIAEDs

Epilessia in gravidanza

Rischiomalformativo

fetale

Aumento di frequenza

crisi

• - La gravidanza non sembra influenzare in maniera

sostanziale la frequenza delle crisi

• - Un eventuale peggioramento della frequenza critica

spesso dipende dalla assunzione irregolare della

terapia legata in genere al timore degli effetti teratogeni

dei FAE

• - Le crisi epilettiche, specie le convulsive

primariamente o secondariamente generalizzate, sono

potenzialmente pericolose per la salute materna e

fetale (aborto spontaneo, ipossia fetale, acidosi e morte

intrauterina del feto)

• Vi è consenso nel ritenere che i rischi di crisi materne

non controllate in gravidanza superino i rischi

teratogeni dei FAE

Effetti della gravidanza sulla Epilessia

Comportamento dell’Epilessia in gravidanza

Frequenza delle crisi in gravidanza:

AUMENTA 17-24 %

INVARIATA 53-66%

DIMINUISCE 7-23%

Effetti della gravidanza sulla cinetica dei

AEDs

Alterations in antiepileptic drug metabolism in pregnant

women with epilepsy

Increased volume of

distribution or serum albumin

reduction – reduction in

highly protein-bound total

antiepileptic drug

concentrations (phenitoin

and valproate)

Nausea and vomiting-

reduced antiepileptic drug

absorption

Induction of hepatic oxidising

and conjugating enzymes-

reduction of antiepileptic

drug concentrations (LTG,

VPA, ZNS and active moiety

of OXC)

Increased renal blood flow-

reduced concentrations of

GBP, VGB, LEV, ZNS

Table 2.Changes in the serum concentrations of new antiepileptyc drugs during pregnancy

- Durante la gravidanza nella maggior parte dei casi la concentrazione dei

AEDs diminuisce progressivamente per ritornare ai valori pregravidici

dopo il parto, e l’entità della riduzione varia in rapporto al tipo di farmaco.

- La frequenza dei controlli dei livelli plasmatici dipende dalle

condizioni cliniche e dal tipo di AEDs. - Nel caso dei vecchi AEDs è

sufficiente controllo trimestrale delle concentrazioni plasmatiche

- Nell’ambito dei nuovi AEDs, LTG, LEV e il monoidrossiderivato della

OXC potrebbero essere utili controlli mensili.

- E’ sconsigliata la modifica della posologia dei FAE in assenza di variazioni

del quadro clinico o di una già nota “concentrazione individuale ottimale

di riferimento.

Alcune sintesi LICE

- L’incidenza di complicanze della gravidanza nelle

donne con E è sovrapponibile a quella della

popolazione generale.

• E’ consigliato il parto per via naturale ad

eccezione delle pz con crisi frequenti nelle quali è

consigliato il parto con TC elettivo.

- Non vi sono controindicazioni all’analgesia

epidurale.

• Durante la fase del travaglio e del parto la terapia antiepilettica deve essere regolarmente assunta.

Alcune sintesi LICE 2

Effetti della Epilessia e dei AEDs sulla salute fetale

malformazioni congenite

MCM sono riportate nella popolazione generale con tassi che variano tra l'1,6% e il 3,2% e sono simili nelle donne con epilessia che non ricevono AEDs.Le percentuali medie di MCM tra tutte le esposizioni AEDs variano tra il 3,1% e il 9%, circa da 2 a 3 volte più elevate rispetto alla popolazione generale.

Le anomalie minori l'ipertelerorismo oculare, la micrognazia, la sindattilia e la polidattilia colpiscono dal 6% al 20% dei bambini nati da donne con epilessia, circa 2,5 volte il tasso della popolazione generale.

- Le MCM si sviluppano entro le prime 8-10 settimane di

gestazione, epoca in cui in genere la donna viene a

conoscenza dell’avvenuto concepimento. Qualsiasi modifica

terapeutica pertanto effettuata in tale epoca oltre ad essere

potenzialmente pericolosa per la salute materna e fetale

sarebbe anche inutile.

- La terapia antiepilettica dovrebbe essere ottimizzata

prima del concepimento utilizzando il AED più efficace, in

monoterapia se possibile, alla dose minima efficace.

Sintesi

Per il valproato, oltre al rischio teratogeno (tra le diverse anomalie segnalate, di particolare rilievo l’aumento del rischio di spina bifida e altri difetti del tubo neurale), è stato inoltre descritto un aumento del rischio di sviluppare nel corso dei primi anni di vita deficit cognitivi (particolarmente dopo esposizione prenatale a dosi ≥1.000 mg/die), autismo, disturbi dello spettro autistico e disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD).

VPA Spina bifida 6-9% (dose dip.) schisi orale 1,2% - Disturbi cognitivi e dello spettro autistico (10 volte rischio st.). PEG

PHT 3-7 % MCM – Sindrome fetale da Idantoina – Disturbi cognitivi - PEG

CBZ 2-2,5% MCM Spina bifida 80% meno rispetto a VPA - PEG

PB 3-7% MCM - Malformazioni cardiache – schisi orali 4% - Dist. cognitivi

TPM Schisi orali 1,4 % (10 volte rischio st.), ipospadia – Nati basso peso

LTG - CBZ- PHT Schisi orali 0,5 %

OXC, GBP, ZNS Non studi precisi, ma dati molto bassi – ZNS Nati basso peso

Possibili malformazioni per farmaco

ACIDO FOLICO

Dopo il parto

Riportare i livelli terapeutici a quelli precedenti il concepimento per evitare tossicità da sovradosaggio.

Per LTG aggiustamento dose dopo tre giorni dal parto e ritorno alla dose precedente o poco superiore entro 10-21 giorni.

Anche LEV e OXC si riducono significativamente in gravidanza.

Allattamento

- Si ritiene che i vantaggi dell'allattamento al seno

superino i potenziali rischi di esposizione del neonato ai

FAE

- AEDs passano la barriera mammaria in misura

inversamente proporzionale al legame con le proteine

plasmatiche e in funzione della quota libera (LEV GBP)

- Si raccomanda osservazione del neonato, controllo

delle concentrazioni plasmatiche in caso di comparsa di

sedazione o irritabilità; se le concentrazioni fossero

elevate si può consigliare l’allattamento misto

Menopausa

- Menopausa precoce è frequente nelle

donne con E. temporale e irregolarità del ciclo

mestruale.

- Gli effetti della menopausa sulle crisi non

sono sempre prevedibili e queste possono

aumentare, ridursi o restare invariate.

- La terapia estrogenica sostitutiva

incrementa il rischio di crisi epilettiche.

- Il rischio di osteoporosi è aumentato di 2-3

volte nelle persone con epilessia, anche in

relazione all’uso di alcuni farmaci.

Cambio dei livelli di estrogeni e progesterone prima, durante e dopo la

menopausa

Disfunzioni sessuali nelle donne con Epilessia

«La scienza ha

promesso la felicità?

Non credo. Ha

promesso la verità, e

la questione è sapere

se con la verità si farà

mai la felicità.»

Émile Zola