Guardianes de la Paz del SISTEMA INMUNOLÓGICO

Las Células T Reguladoras, recién probada su existencia, contienen las defensas del cuerpo de un ataque contra sí mismo. Manipulaciones de estas células pudieran ofrecer nuevos tratamientos para condiciones que abarcan desde la diabetes al rechazo de transplantes.

By Zoltan Fehervari and Shimon Sakaguchi

“Horror autotoxicus”Hace un siglo, el visionario bacteriólogo Paul Ehrlich dispuso este término para describir un ataque del Sistema Inmunológico contra los propios tejidos de una persona. Ehrlich pensó que esta Autoinmunidad – otro término acuñado por él – era biológicamente posible de alguna manera aun pendiente por comprobar, pero la comunidad médica malinterpreto esta idea tan contradictoria, prefiriendo creer que la autoinmunidad debía de ser inherentemente imposible. Después de todo, ¿Que equivocado giro de la evolución podría permitir siquiera la oportunidad del horrendo acto de construir por sí mismo una autodestrucción? Lentamente, sin embargo, un número de misteriosas enfermedades empezaron a ser reconocidas como ejemplos del “Horror Autotóxico” – entre ellas la esclerosis múltiple, la diabetes insulino-dependiente (forma que comúnmente aparece en la juventud) y la artritis reumatoide. Los investigadores aprendieron, también, que estas enfermedades usualmente surgían de las acciones traidoras de los leucocitos conocidos como Linfocitos T CD4+ (Nombrados así porque maduran en el Timo y expresan una molécula llamada CD4). Versiones normales de estas células sirven como oficiales de las fuerzas armadas del Sistema Inmunológico, responsables de desatar las tropas de combate del Sistema contra los microorganismos causantes de Enfermedades. Pero algunas veces, las células se vuelven en contra de los propios componentes del cuerpo. Ehrlich estaba en lo correcto de otra manera también. Trabajos recientes han identificado las células que aparentemente existen específicamente para bloquear el comportamiento inmunológico aberrante. Llamadas Linfocitos T Reguladores, son una subpoblación de los LT CD4+, y ellos son vitales para el mantenimiento de la armonía entre el Sistema

Inmunológico y su Hospedero. Cada vez más, los inmunólogos se están dando cuenta de que estas células hacen mucho más que sofocar la autoinmunidad; ellas también influyen en las respuestas del Sistema Inmunológico a los agentes infecciosos, cáncer, transplantes de órganos y el embarazo. Nosotros, y otros, estamos trabajando para entender exactamente como estas notables células conllevan sus responsabilidades y porque a veces funcionan imperfectamente. Los hallazgos podría revelar formas de regular los reguladores y así deprimir o potenciar la actividad inmunológica según la necesidad y, en ese caso, lograr mejores tratamientos para los principales retos médicos de hoy.

Defensas ImperfectasAsí como los inmunólogos en los tiempos de Ehrlich, muchas personas hoy en día se consternarían al saber que no importa cuán sanos pudieran estar, sus cuerpos albergan células inmunológicas potencialmente destructivas y completamente capaces de desencadenar una enfermedad autoinmune. Es más, esta espada inmunológica de Damocles puede ser fácilmente demostrada. Si un ratón, por ejemplo, es inyectado con proteínas de su propio Sistema Nervioso Central, junto con un adyuvante (un estimulo inmunológico generalizado), sucede una destructiva reacción inmunológica. Tanto como en la Esclerosis Múltiple, los LT lanzan un ataque contra el cerebro y la medula espinal del animal. Y variando la fuente de la auto-proteína inyectada, los investigadores pueden provocar otras enfermedades autoinmunes en los animales de laboratorio- Lo cual indica que las potencialmente dañinas células inmunológicas

pueden generar auto-ataques en una amplia variedad de tejidos. El riesgo parecer mantenerse real en humanos, también, porque las células inmunológicas autoreactivas pueden ser capturadas cómodamente desde la sangre de una persona sana. En

un tubo de ensayo, estas reaccionan fuertemente contra muestras de tejidos de la misma persona. Dadas tales demostraciones de tan claro e inminente peligro, los investigadores naturalmente se preguntan cómo es que la mayoría de animales y humanos son imperturbables por una enfermedad autoinmune. Visto de otra forma, quieren saber cómo es que el sistema inmunológico distingue amenazas,

como los microbios, de los tejidos de la propia persona. Se ha encontrado que para conseguir auto-tolerancia –la habilidad de abstenerse de atacar los órganos propios – el Sistema Inmunológico enlista numerosos salvavidas. La primera defensa, al menos donde conciernen los LT, ocurre en el timo, el cual se encuentra discretamente en frente del corazón. En el timo, las células T inmaduras sufren una estricta “educación” en la cual ellas son reprogramadas para no reaccionar rotundamente (y por lo tanto dañinamente) contra ningún tejido corporal propio. Las células desobedientes son destruidas. Ningún sistema es perfecto, sin embargo, y de hecho un pequeño número de LT auto-agresivas se escapan a través. Escapando en el torrente sanguíneo y entre los vasos linfáticos, ellos crean el sistema potencial para desencadenar una enfermedad autoinmune.

Revisión/Reguladores Inmunológicos

Los vasos sanguíneos y linfáticos son donde una segunda línea de defensa entra en juego. Esta capa de protección contra la autoinmunidad tiene varias facetas. Cierto tejidos, incluyendo aquellos como el Cerebro y la Médula Espinal , están ocultas de las patrullas del Sistema Inmunológico simplemente por tener pocos vasos sanguíneos y linfáticos que penetren profundamente dentro del tejido. Su aislamiento, sin embargo, no es absoluto, y a veces, como cuando el tejido es lesionado, las células inmunológicas auto-reactivas pueden encontrar un camino para introducirse. Otros modos adicionales de protección son más proactivos. Las células inmunológicas que vayan mostrando un interés inapropiado por los tejidos del propio cuerpo pueden ser etiquetadas como blancos para ser destruidas o dejarse inactivar por otros componentes del Sistema Inmunológico. Entre las células inmunológicas que

llevan estos roles proactivos, las células T reguladoras podrían muy bien ser las más cruciales. La mayoría, si no es que todas, aprenden sus rol “adulto” en el timo, igual que otras células T, entonces siguen avanzando y persisten a través del cuerpo como una subpoblación de células T especializada.

Descubriendo a los Guardianes de la PazConclusiones indirectas de la existencia de las células T reguladoras datan sorpresivamente de hace mucho tiempo atrás. En 1969 Yasuaki Nishizuka y Teruyo Sakakura, trabajando en el Centro de Investigación de Cáncer “Aichi”, en Nagoya, Japón, demostraron que removiendo el timo de ratones hembras recién nacidas presentaban un curioso acontecimiento: los animales perdían sus ovarios. Al principio se pensó que el Timo debía secretad alguna especie de hormona necesaria para la supervivencia de los ovarios desarrollados. Después, sin embargo, resulto ser que células del Sistema Inmunológico habían invadido los ovarios. La destrucción ovárica fue por lo tanto una enfermedad autoinmune, la cual había sido desencadenada

presumiblemente por la perdida en los animales de un proceso regulatorio preventivo. Si el ratón era inoculado con Células T Normales, la enfermedad autoinmune era inhibida. Los LT, entonces, podían contenerse a veces a ellas mismas de alguna manera. A principios de los 70’s John Penhale, de la Universidad de Edimburgo hizo observaciones análogas en ratas adultas, y Richard Gershon de la Universidad de Yale se convirtió en el primero en proponer la existencia de una población de Linfocitos T capaz de atenuar las respuestas inmunes, incluyendo aquellas autoagresivas. Estos miembros hipotéticos del Sistema Inmunológico, fueron bautizados como LT supresores. Por aquel entonces, ningún investigador fue capaz realmente de encontrar alguna o determinar la acción molecular por la cual alguna Célula del

Sistema Inmunológico podía contener a alguna otra. Consecuentemente, el concepto de LT supresor languideció entre las tendencias prevalentes en la Inmunología.A pesar del ambiente negativo, algunos investigadores persistieron en el intento de identificar células T con la habilidad de prevenir enfermedades autoinmunes. La esperanza básica fue descubrir una característica molecular delatora en la superficie de aquellas células – un “marcador” con el cual los LT supresores pudieran ser distinguidos de otras células. Comenzando la mitad de los 80’s, varios candidatos a marcadores fueron explorados. En 1995, uno de nosotros (Sakaguchi) finalmente demostró que una molécula denominada CD25 era un marcador confiable. Cuando, en estudios con ratones, el removió células T CD4+ que expresaran esta molécula, órganos como la Tiroides, Estomago, Gónadas, Páncreas y Glándulas Salivales cayeron bajo un ataque autoinmune

caracterizado por inflamación dramática: leucocitos se aglutinaron en los órganos, dañándolos. En un importante experimento confirmatorio, las poblaciones de LT obtenidas de un ratón normal fueron depletadas de sus Células CD4+ CD25+, las cuales evidentemente conformaban solo una pequeña proporción (al menos 10%) del total de Linfocitos T. Después, los LT restantes fueron transferidos a un ratón genéticamente modificado para carecer de un sistema inmunológico propio. Esta maniobra causo una enfermedad autoimnune. Y mientras más completa fue la depleción en los animales donadores, más severo fue el espectro de la enfermedad contraída en los dondadores --- Con una depleción detallada a menudo se demostraba fatal. Reintroduciendo los LT CD4+ CD25+, aun en pequeños números, confería inmunidad normal y protegía a los animales de estos desórdenes. Experimentos conducidos completamente en tubos de ensayo también produjeron evidencia confirmatoria valiosa. Quizá para absolver a las “células T supresoras” de cualquier estigma persistente, los inmunólogos deberían empezar a llamar a estos Células T Reguladoras CD25+o simplemente L T-regs.

¿Cómo funcionan los L T-regs?A la fecha, la forma precisa en que los L T-regs reprimen la actividad autoinmune ha permanecido en el misterio, convirtiendo su función en un continuo tema de intensa investigación. Las células parecen ser capaces de suprimir una amplia variedad de células del Sistema Inmunológico, impidiendo la multiplicación de esta así como también sus

otras actividades, como la secreción de señales químicas intercelulares. (citoquinas) Y los investigadores tienden a coincidir que los T-regs son activados por un contacto directo célula-a-célula. Más allá de, el panorama es bastante turbio

[Ver los recuadros en las dos siguientes páginas]

Recientemente, sin embargo, en nuestro laboratorio en la Universidad de Kyoto e, independientemente, el grupo de Alexander Rudensky de la Universidad de Washington y el grupo de Fred Ramsdells de CellTech R&D en Bothell, Wash, hemos encontrado una pista fresca sobre cómo se desenvuelven y funcionan los T-regs. Las células contienen una gran cantidad de una molécula intracelular denominada Foxp3. De hecho, el beneficio es mayor del que haya sido reportado para cualquier otra característica molecular de los T-regs.

Foxp3 es un factor de transcripción: una molécula que regula la actividad de genes específicos, lo que significa que controla la producción celular de la proteína que codifica cada codón. Y debido a que las proteínas son las principales moléculas trabajadoras en las células, la producción alterada de una o más de ellas puede afectar el cómo funcione una célula. En el caso de Foxp3, los cambios que induce en la actividad genética aparentemente actiam desarrollando una célula T en T-reg. Efectivamente, introduciendo artificialmente Foxp3 dentro de cualquier otro LT indiferenciado provoca una reporgramación, por la cual las células adquieren todas las

habilidades supresoras de una célula T-regs plenamente desarrollada y producida en el Timo.Un tipo de ratón, llamado la “Cepa Curfy” (Scurfy Strain), apenas descubierto por los investigadores, ha sido encontrado con una sola forma mutante inactiva de la proteína Foxp3,

junto con una ausencia total de T-regs. La consecuencia es que el Sistema Inmunológico se vuelve errático, con inflamación masiva en numerosos órganos, llevando al animal a una muerte temprana.

Por supuesto, los investigadores estudian T-regs en animales como el ratón para que el conocimiento obtenido pueda ser aplicado en humanos. Y que evidencia hay de que los T-regs sean importantes en humanos – o que siquiera existan del todo en nosotros? Resulta ser que la particularidad molecular más característica de los L T-reg en roedores es también exclusivo de un subtipo de LT en humanos. En los humanos, como en los roedores, estas células exhiben la molécula CD25 y tienen un alto contenido de Foxp3. En adición, las células son inmunosupresoras, al menos en un tubo de ensayo.Quizá las más poderosas indicaciones de que ellos son vitales para la salud humana provengan de una rara anormalidad genética llamada IPEX (Síndrome de Inmunodesregulación, Poliendocrinopatía y Enteropatía Ligado a X) Surgiendo de mutaciones en un gen del Cromosoma X, la IPEX afecta niños varones, quienes a diferencia de las mujeres heredan solo un cromosoma X y por esta razón no tienen oportunidad de heredar una segunda, normal copia de tal gen, el cual codificaría una versión saludable de la proteína afectada. En hombres, la mutación resulta en una enfermedad autoinmune que afecta múltiples órganos, incluyendo la Tiroides y (como sucede en la diabetes insulino-dependiente) el Páncreas, y también Inflamación Intestinal Crónica (Enfermedad

Inflamatoria de Bowel) y una alergia incontrolable (alergia a alimentos y severa inflamación cutánea), todo lo que puede ser entendido como varias manifestaciones de una hipereatividad de un Sistema Inmunológico no restringido por L T-reg. La muerte aparece en la infancia o poco después, por múltiples causas desde una diabetes autoinmune hasta una diarrea severa. El defecto genético especifico subyacente al IPEX ha sido recientemente demostrado

como una mutación en nada menos que la proteína Foxp3. IPEX es por tanto la contraparte humana de la Enf. del Ratón “Curfy”

Más allá de la Auto-ToleranciaLa evidencia, entonces, indica que los L T-reg previenen enfermedades autoinmunes en humanos. Pero las células también parecen servir en la salud de otras maneras, incluyendo la participación (en formas sorprendentes) en la respuesta a los microbios.

A lo largo de los 90’s Fiona Powrie y sus colegas en el Instituto DNAX de Investigación en Palo Alto, California,

experimentaron con transferencias de poblaciones de LT depletados de T-reg en ratones modificados genéticamente para carecer de Sistema Inmunológico propio. En un set de estudios, la transferencia indujo una severa, a menudo fatal, forma de Enfermedad Inflamatoria de Bowel. Pero la actividad inmunológica aberrante no estaba dirigida primariamente al tejido intestinal en si. Los intestinos de los roedores, como los de los humanos, son el hogar de una vasta población bacteriana, típicamente más de un trillón por cada gramo de tejido intestinal. Aunque si bien estas bacterias son

extranjeras, ellas están usualmente lejos de ser dañinas; de hecho, promueven la digestión de alimentos e incluso desplazan bacterias peligrosas, como la salmonella, que podría de otra forma intentar colonizar los intestinos. Normalmente el Sistema Inmunológico tolera la presencia de esta útil población. Pero en el ratón de Powrie, fue atacada. Y haciendo ello, las células inmunológicas trasplantadas causaron daños colaterales en el intestino donador. Aunque la transferencia de T-reg no causo ningún problema.

De hecho, si los T-reg hubiesen sido transferidos junto con los otros LT, ellas hubieren prevenido la Enfermedad de Bowel que de otra forma habría sucedido. Después de todo, el Sistema Inmunológico parece estar en un equilibrio delicado, preparado para asaltar las bacterias del intestino y estar bajo chequeo solo por los T-reg.

Un mecanismo similar, igual de sensible, podría afectar las respuestas inmunológicas hacia extranjeros perjudiciales. Por un lado, los T-reg pueden dar rienda a una respuesta exagerada. Por el otro, esta misma podría preservar a un invasor de ser totalmente destruido, permitiéndole persistir y potencialmente levantarse de nuevo. Por ejemplo, algunos hallazgos sugieren que el fracaso eliminando el estomago de una bacteria Helicobacter pylori ahora conocida como causante de Úlceras Gástricas, surge de desarmar el armamento del Sistema Inmunológico por medio de los T-reg.

Un trabajo de David Sacks y sus colegas del Instituto Nacional de Salud han revelado mayor complejidad aún. Esto implica que dejando unos cuantos sobrevivientes entre los organismos

invasores puede no ser una mala idea por completo. Los investigadores infectaron un ratón con un parasito

aparentemente inocuo. Aun cuando el Sistema Inmunológico estuviera completamente intacto, se permitió que un pequeño número de parásitos se mantuvieran vivos, después de lo cual una reinfección desencadeno una pronto y eficiente respuesta. Si el Sistema hubiese estado depletado de sus T-regs, aun así, el parásito hubiera sido completamente purgado, pero la reinfección hubiera sido abarcada con ineficiencia, como si el ratón nunca antes se hubiera encontrado con tal invasor. Por lo tanto, los T-reg parecen contribuir al mantenimiento de la memoria inmunológica, un proceso que es crucial para la inmunidad para infecciones repetidas y sobre el cual subyace también el éxito de la vacunación.

Hallazgos recientes, también, de un rol de los T-reg protegiendo embarazos. Cada embarazo inevitablemente conlleva un reto para las defensas inmunológicas de la Madre. Porque el feto hereda la mitad de sus genes de el padre, y es genéticamente una mitad distinto de su madre y así es en esencia un órgano trasplantado. Dentro del trofoblasto, el tejido placentario que sujeta al feto a la pared uterina, un numero de mecanismos otorgan al feto algo de seguridad contra lo que podría ser un reacción de rechazo de trasplante. El trofoblasto no solo presenta una barrera física para los posibles atacantes en la sangre de la madre sino que también produce moléculas inmunosupresoras.

El Sistema Inmunológico de la madre parece sufrir cambios también. Reportes de mujeres en las cuales una enfermedad autoinmune como Esclerosis Múltiple debutando durante el embarazo proveen de evidencia anecdótica de que los L T-reg se vuelven más activos. Algunos experimentos recientes ofrecen más soporte directo. En la Universidad de Cambridge, Alexander Betz y sus colegas han demostrado que durante el embarazo en ratones, los T-regs maternos se expanden en número. Por el contrario, un estado experimental inducido de ausencia de T-reg conduce a un rechazo fetal caracterizado por una infiltración masiva de células inmunológicas al otro lado de la barrera materno-fetal. Es tentador especular que en algunas mujeres la actividad insuficiente de los L T-reg podría sustentar las recurrencias de aborto espontaneo.

Reclutando los Reguladores

En los T-reg, la naturaleza claramente ha creado maneras potenciales de controlar las respuestas inmunes. Interviniendo en este control podríamos crear T-reg con un poder

potencialmente terapéutico contra un amplio rango de desordenes médicos. Es aun demasiado pronto para esperar ver aplicaciones en los consultorios médicos, pero la información disponible sugiere que descubriendo las Células T-reg en sí, o quizá medicamentos que incrementen o decremente su actividad, se podrían proveer tratamientos novedosos para una variedad de condiciones. De hecho, algunas pruebas en humanos están en desarrollo.

La más obvia aplicación podría involucrar potenciar la actividad de los T-reg para luchar contra enfermedades autoinmunes, y terapias farmacológicas están siendo exploradas en pacientes con Esclerosis Múltiple y Psoriasis, entre otras condiciones. Estimulando la actividad de los T-reg podría también ser útil en el tratamiento de alergias. La facilidad con que los T-reg pueden controlar respuestas inmunes al menos sugiere que las terapias basadas en T-ref

podrían brindar particulares promesas para la prenvención del rechazo a trasplante de órganos. El ideal podrías ser para receptores de trasplante para tolerar injertos tan bien como si se tratará de sus propios tejidos. También ideal sería una tolerancia que duré como un estado permanente, sin la necesidad

ZOLTAN FEHERVARI y SHIMON SAKAGUCHI comenzarón a colaborar en 2002, cuando Fehervari tomo una plaza postdoctoral en el laboratorio de Saka-guchi en el Instituto Frontier Medical Sciences de la Universidad de Kyoto en Japón. Fehervari es ahora un investigador asociado en el departamento de Patología de la Universidad de Cambridge, donde obtuvo un Ph.D en Inmunología. Sakaguchi es professor y miembro del departamento de Patología Experimental en Kyoto. El empezó su investigación acerca de las Células T Reguladoras a mediados de los 90’s y las ha estudiado desde entonces.

por drogas inmunosupresoras, las cuales pueden tener algunos efectos colaterales. El tipo opuesto de terapia basada en T-reg podría ser una depleción selectiva de T-reg para contar inmunosupresión no deseada y, consecuentemente, para fortalecer las respuestas inmunes benéficas. En la práctica, una depleción parcial sería preferible que una completa, porque eso debería significar menos riesgo de inducir una enfermedad autoinmune. Lo mejor de todo sería poder remover únicamente aquellas T-reg que estén específicamente bloqueando una respuesta inmunológica útil. La depleción estratégica debe ser especialmente ventajosa contra enfermedades infecciosas en las cuales el Sistema Inmunológico, por si mismo, tiende a combatir inadecuadamente –quizás tuberculosis o incluso el SIDA.

En adición, la reducción de T-reg podría ser ventajosa para luchar contra el cáncer. Mucha evidencia sugiere que las células inmunológicas circulantes se mantienen como centinelas buscando aberraciones moleculares que ocurren cuando una célula se vuelve

cancerosa. Hasta la situación en que las T-reg impiden tal vigilancia pues pueden inadvertidamente ayudar a que un cáncer se arraigue y crezca. En efecto, algunos canceres parecen fomentar dicha ayuda: secretan señales moleculares capaces de atraer L T-reg y de convertir células No T-reg en T-reg. Otros hallazgos sugiere, por ejemplo, que pacientes con cáncer tienen un numero anormalmente alto de T-reg activas en su sangre y en los tumores mismos. Muchas de las investigaciones de hoy podrían convertirse en manipulaciones del papel de los T.reg en el Cáncer.

Retos TécnicosAlgunos iinvestigadores han encontrado estimulante desarrollar medicamentos capaces de depletar o expander las

poblaciones de T-reg dentro del cuerpo del paciente. Para ser más útiles, estas drogas deberían actuar en subpoblaciones de T-reg que tengan un rol en un desorden particular, sin embargo, los científicos aún no saben menudo a que T-regs apuntar precisamente.

Ideando terapias basadas en la administración de T-reg solas solo dificulta las cosas. Uno de los mayores obstáculos es la necesidad de obtener suficientes células. Anqué si bien, los investigadores han encontrado que los L T-reg pueden operar a una abundancia relativamente baja para las células que están suprimiendo, el control de una enfermedad autoinmune humana probablemente requeriría diez millones de T-regs. Adquirir tal cantidad de estas relativamente raras células de la circulación de una persona debe ser imposible. En concordancia, algunas técnicas para expandir su número fuera del cuerpo se han precisado imperativas.Afortunadamente , también parece que esta cantidad en juego podría ganar. Alrededor del mundo, demasiados grupos de investigación han reportado que las células con acciones inmunosupresoras pueden ser generadas en relativamente grandes cantidades a partir de tratar LT ordinarios con un muy bien definido “coktail” de señales bioquímicas. Si las células engendradas, células Tr1 terminadas, permanecerán idénticas a las T-regs sigue siendo indefinido, pero está más allá de discusión que estas células son enormemente inmunosupresoras.Ahora que se sabe que Foxp3 es una molécula clave controlando el desarrollo y funcionamiento de los T-reg, los investigadores quizá podrían también ser capaces de reproducir enormes números de células regulatorias usando bastante técnicas estándares de laboratorio para transferir el gen Foxp3 dentro del tipo celular más prevalente, y por tanto más fácil de obtener. Nosotros y otros estamos persiguiendo esta propuesta intencional y también estamos tratando de identificar los eventos moleculares que se encienden durante la producción de Foxp3 durante el desarrollo de los T-reg.

Este conocimiento permitirá a los investigadores farmacéuticos elaborar medicamentos específicos para ese

propósito, así que el procesamiento de células fuera del cuerpo para infundirlas luego, no será del todo necesario.Para pacientes de trasplante de órganos, otra forma de obtener T-regs útiles esta bajo consideración. El proceso podría involucrar remover T-regs de un receptor de trasplantes prospectos y culturizándolas con células del órgano del donador de forma que provoque que las T-regs sean más capaces de suprimir el rechazo, multiplicándose. En roedores, T-regs generadas en esta forma han trabajado bien. Uno de nosotros (Sakaguchi) ha demostrado, por ejemplo, que la inyección de una simple dosis de estas T-regs al tiempo de un injerto de piel resulta en la aceptación permanente del injerto, aun cuando la piel trasplantada típicamente es fuertemente rechazada. Mientras tanto el tratamiento deja el resto del Sistema Inmunológico Intacto y listo para aplacar invasores microbianos. La abundante investigación en T-reg sugiere que tal propuesta puede hacerse realidad para los humanos y que podría ser utilizada para proteger nuevos transplantes en receptores hasta que los medicamentos para producir el mismo beneficio más simplemente, estén disponibles y desarrollados.Durante la pasada década, el entendimiento de los investigadores sobre el Sistema Inmunológico y como gobierna sus propias acciones ha cambiado profusamente. En particular, ahora se reconoce que aunque el sistema permite que circulen Células T potencialmente autodestructibles, también despliega Células T capaces de controlarlas. El conocimiento de cómo se desarrollan y como realizan sus notables actividades inmunosupresoras será la llave para

reclutarlas en contra de desordenes fatales. Permitiendo la destrucción de lo no propio mientras previenen la destrucción

de lo propio, los Linfocitos T-reguladores quizá han probado ser los guardianes de la paz inmunológicos.

MÁS PARA EXPLORARNaturally Arising CD4+ Regulatory T Cells for Immunologic Self-Tolerance and Negative Control of Immune Responses. Shimon Sakaguchi in Annual Review of Immunology, Vol. 22, pages 531–562; 2004.Regulatory T-Cell Therapy: Is It Ready for the Clinic? J. A. Bluestone in Nature Reviews Immunology, Vol. 5, No. 4, pages 343–349; April 2005.Regulatory T Cells, Tumour Immunity and Immunotherapy. Weiping Zou in Nature Reviews Immunology, Vol. 6, No. 4, pages 295–307; April 2006.T Lymphocytes: Regulatory. Zoltan Fehervari and Shimon Sakaguchi in Encyclopedia of Life Sciences. Wiley InterScience, 2006. Available at www.els.net