MICROB IOLOGíA

Guía para interpretar con escepticismolas investigaciones sobre el microbioma

Cinco cuestiones clave para no caer en el sensacionalismo científico

WILLlAfv1 p. HANAGE

Los estudios acerca de las comunida­des microbianas del cuerpo hu ma­

no y de su influencia sobre la salud y laenfermedad han pasado de la oscuri dada la omnip resencia. A lo largo del últi­mo lustro, las investigaciones han vin­culado nu est ros colonos microscópicoscon enfermedades tan variopintas comoel autismo, el cáncer o la diabetes.

Todo ese revuelo ha inflamado la imagi­nación del público. «Somos nuestras bacte­rias», llegó a pregonar The NetoYorkTimesen un titular de su blog Well. Algunos ex­pertos se atreven a afirmar que los anti­bióticos están causando una «extinción»masiva del microbioma de nefastas conse­cuencias para la salud humana. Empresasprivadas ofrecen análisis personalizadosdel contenido microbiano de las heces yprometen a los consumidores informaciónesclarecedora, obviando el hecho de queanálisis independientes de la misma mues­tra pueden arrojar diferencias notables. Sehan llegado a proponer trasplantes de he­ces - unos más sensatos que otros- para

tratar afecciones que van de la diabetes alalzhéimer.Yante la proliferación en la redde «instrucciones de uso», se hace paten­te la urgencia de adverti r a los pacientesdesesperados del riesgo que entrañan esosprocedimientos temerarios.

La microbiómica corre el riesgo deperecer ahogada en la ola de sensacio­nalismo que ella misma ha desatado.Jonathan Eisen, microbiólogo y bloguerode la Universidad de California en Davis,otorga premios por «ensalzar las virtudesdel microbioma» y no anda escaso de dig­nos candidatos.

Las disciplinas «ómicas» que la pre­ceden han vacilado a causa de trabajosturbios que han frenado los pro greso s.Los avances técnicos que han permitidocatalogar proteínas, metabolitos, varian­tes genéticas y actividades de genes hangenerado un tor rente de asociaciones en­tre estados moleculares y trastornos de lasalud, pero la ingente labor que suponesu estudio en profundidad ha enfriado elentusiasmo inicial. La mayoría de las co-

nexiones iniciales han devenido falsas o,en el mejor de los casos, más complejas delo que se pensó en un principio.

La historia de la ciencia está plagadade ejemplos de nuevas disciplinas queprometieron una «cornucopia» de fárma­cos y avances médicos que el escepticismoy años de trabajo afanoso se han encarga­do de desmentir, al menos en parte. Cornotales, los criterios para hacer de la cienciadel microbíoma una disciplina fundamen­tada resultan instructivos para cualquierinvestigador. Toda vez que el entusiasmoen torn o al microbioma ha t rascendidoya los círculos académicos, el perjuicioque pueden acarrear los malentendidoscompete a los periodistas , las ent idadesfinanciadoras y el público.

Preguntas críticasPresentamos a continuación cinco pre­guntas que todo aquel que lleve a cabo °valore estudios de esta nueva disciplinadebería formularse para no dejarse llevarpor el sensacionalismo :

Febrero 2015, InvestigacionyCiencia.cs 13

EL EN'l'USIASIUO POR L."-lU I CR Om(n nC,\ se hace visiblemás allá de los círc ulos académicos. Los est udios sobre el micro ­bioma humano han protagoni zado la portada de numerosas publi­caciones no especializadas (incluida Investigación y Ciencia).

eilan hallado los experimentos diferenciasnotables?La caracte rización del microbiorna puedeproducir un catálogo de filos, especieso genes. Gran part e del t rabajo se basaen el análisis del ARNr 168, cuyo ge nancestral no toler a grandes variacionesy por esa razón se encue n tra repart idoa lo largo y ancho del rein o bacteriano.El probl ema rad ica en qu e solo permiteuna clasificación burda. Por eje mplo, losmicrobiom as vincula dos con la obesidadhan sido caracte rizados po r relacionesparticulares entre tilos bact eri anos, queabarcan un asomb roso abanico de diver­sidad. Si ese mism o cri t erio se aplica rapa ra caracte riza r com un ida des anima­les, un aviario de 100 aves y 25 caracolesse ría cons ide rado idéntico a un acuariocon 8 peces y 2 calama res porque amboscontienen cuat ro veces más vertebradosque moluscos. E inclu so dentro de unamisma especie, las distintas cepas sue­len presentar grandes difer encias en sudota ción g énica.

Las técnicas mod ern as ofrecen análisismás refinados: podemos estudiar más ge­nes en una muest ra , 10 cual per mite des­cifrar « redes metabólic as » qu e reve la nlas reacciones bioquímicas qu e lleva acabo un microbioma. Es te tipo de análi­sis identificar ía combinaciones de genes,probablemente de va rias especies de lacom unidad microbiana, que par a bien opara mal influyen en la salud. Pero atri-

14 ¡:-NESTlGACIÓ~ y CIENCIA, febrero 2015

bu ir un resultado a un a entidad particularprobablement e sea d ifícil si las redes noestán caracter izadas.

Tomemos un ejemplo de una cs pc­cie b acter iana. En un trabajo publ icad ocn 2013 en Nature Genetics, NicholasJ. Croucher , de la Escuela de Salud PÚ­bli ca de Harva rd , y sus colabo radoresdemost raron que la vac unac ió n habíaeliminado el 30 por ciento de las cepasde neumococos conocidas en una pobla­ción humana. Pero ello fue posibl e por ­qu e de ante ma no sabían lo que buscar:los ge nes que con st ituyen la diana de lavac una. Nuestra cap acidad para dctcc­tar d iferencias funcionales en genes muyafines no es lo bastant e re fina da comopara ext raer ge nes o red es import antessi no sabernos qué buscam os a priori.Adem ás, los geno mas está n plagados dep is tas verdaderas y falsas, t al es como«proteínas h ipo té ticas » y genes poco onada conocidos, pero que pu eden gene ­rar diferencias im por tantes en lo que lasredes meta bólicas hacen .

Hemos de ser capaces de descub rir di­ferencias funcionales en genes est recha­mente emparentados úni camente a partirele la secuencia. Hasta ese momento, ten ­dremo s que recordar qu e las aparienciasenga ñan y que supues tas semeja nzas pue­den ocultar difer cncias not ables.

¿El estud io rev ela causalidad o m eracorrelación?

Es ta pregunt a surge cuan do di stin tosmicrob iomas pu ed en id ent i fica rse yvincula rse a enfermedades y tras torn os.Enton ces volve mos a la vieja historia delas causas y las correl acio nes. A veces,la presencia de un micr ob iom a asocia­do con u na enfer medad es me ramenteaccidental.

Un artícu lo pub licado en 2012 en Na­tu re por Marcus J. Claesson , del ColegioUniversi tario de Cork, y sus colabo rado­res comparó el microbioma int estin al deancianos res identes en ger iátricos con elde.otro s qu e vivían en domi cilios. Los in­vest igado res hallaron corr elac i ón entreciertos microbiom as y múltiples indica­dores de deb ilid ad. Una vez descartadospos ible s factores dc confusió n, prop usie­ra n una relación causal: la alimentaciónaltera el microbiom a y este a su vez tras­toca la salud. La explicación concuerdacon los datos, pero no se es tudió la cau­salidad inversa, la posibilid ad de que elmal est ado de salud altere el microbiornaintestin al. Las person as de salud precari atienen probablemente un sistema in mu­nitario menos act ivo y diferencias en lad igestión (como el tiempo de tránsito delos alimentos por el estómago y el intes­ti no ), facto res que pu ede n modificar elmicro bioma. Este trabajo no es el ún icoejemplo de este tipo de confusión.

¿Cuál es el mecanismo ?A to dos los cien tíficos se les infunde elcatec ismo de que la corre lación no es cau­salidad. Pero la correlación casi siemp reconlleva algú n t ipo de rela ción causal.Simplemente no sabe mos lo qu e es , yes preciso averigua rlo con experimentosminu ciosos.

En los últimos tres o cuatro años , lasinvest igacio nes han pasado de caracte­rizar una amplia comunidad compuestamayorit ariamente por microorganismosincultivables a identificar elementos fun­cionales , taxones específicos o propieda­des concretas. Ahora es posible diseñarexperimentos para definir las accionesde los componen tes del microbioma, porejemplo, reconstruyendo las comuni da­des sin taxones concretos o midiendo laactividad bioquímica de un microbiomaexperimental en un «chip orgánico».El retorno al enfoque reduccio nista esesencial si queremos averiguar si el mi­crobioma influ ye en la salud human a ysaber de qué modo.

eliasta qué punto reflejan la realidad losexperimentos?Por mucho que el microb ioma pueda te­ner un efecto experimental, no tiene porqué ser una causa imp ortante de los sín­tomas de las personas enfermas.

Numerosos estudios han analizadoel papel del microbioma (flora) intesti­nal en la obesidad y varios han descu­bierto relaciones entre esta comunidadde microorganismos y la ganancia de peso.Pensemos en el trabajo de Ruth E. Ley,de la Universidad Cornell, publicado en2010 en Current Opinion in Gastroente­rology. Para analizar si esta relación erauna causa o una consecuencia, se toma­ron muestras de la flora intestinal deparejas de gemelos en las que uno eraobeso e introdujeron sus micro biotasen rato nes . Los múridos inoculados conel mic robioma «de obeso » adelgazaroncuando se les suministró el microbioma«de delgado», pero solo si seguían unadieta normal o hipocalórica. La alimen­tación por sí sola ejercía un efecto esca­so. Aunque este experimento controladoparece revelar un gran potencial tera­péutico del microbioma, también ponedc manifiesto sus limitaciones: el efec­to dependió de otros factores, en este ca­so, de la dieta.

Los estudios del microbioma suelenbasar se en rat on es sin gérmenes . Estetipo de roedores facilitan sobremanerala int roducción de microbiotas experi­mentales, pero no representan en abso­luto el estado natural, hasta el punto deque suelen sufrir problemas de salud porla carencia de microbio ma. Así pues, esposible que los resultados no predigan larespuesta en los animales con microbio­mas florecientes. El nicho ecológico de losratones y de su microbioma es tambiénbastante distinto del del ser humano, por

10 que los resultados tal vez no sean ex­trapolables.

el.os resultadospodrían tener otra expli­cación?Hay razones de peso para pensar que lasbacterias influyen en nosotros de muy di­versos modos . Pero existen muchas otrasinfluencias -posiblemente más importan­tes->, como la alimentació n en el ejemploanterior. Siempre que un estudio vinculeun microbioma con una enfermedad, 10más sensato es preguntar si se han tenidoen cuenta otros factores condicionantes deesa enfermedad.

El bombo que envuelve el estudio delmicrobioma resulta contraproducente,tanto para la gente que por iniciativa pro­pia podría tomar decisiones precipitadas,como para los científicos, que necesitandiseñar mejores métodos experimentalespara generar hipótesis y evaluar los resulta­dos.Los organismos de financiación no de­berían tolerar que sus prioridades se veantergiversadas por los rumores que rodeanla disciplina, sino examinar los datos conserena objetividad . Los agentes de prensadeberían dejar de exagerar los resultados, ylos periodistas, dejar de creer en ellos a piesjuntillas. Antaño, cuando algo escapaba ala comprensión se achacaba a los espíritus.Hoy debemos resistir la tentación de con­vertir a nuestros inquilinos microbianosen fantasmas modernos.

- Williarn P.HanageEscuelade Salud Pública de Harvard

Boston

Artículooriginal publicado en Nature,vol.512,págs. 247-248, 2014. Traducidoconel permiso

de Macmillan Publishers ltd. ©2014

PARA SABER MÁS i.. .

Obesityandthe human microbiome. R. E. LeyenCurrent Opin;on inGastroenterology. vol. 26.págs. 5-11. 2010.

Gutmicrobiota eomposition correlates withdietandhealth intheelderly. M. J.Claessonetal.enNature.vol.488. págs.178-184.2012.

Probiotics intransition. F. 5hanahanenNutrí­tion Reviews.vol.70 (supl.Il, págs.531-537,2012.

Gutmicrobiota from twinsdiscordant forobesity modulatemetabolisminmice.V. K. Ridaura etal. enScience. vol. 341,pág. 1241214. 2013.

EN NUESTRO ARCHIVO e - .----..--.•~-~­

El ecosistema microbiano humano. JenniferAckerman en!re.agosto de2012.

Nuestrosegundo genoma. Fransico Guarneren!re.diciembrede2012.

Febrero2015. InvestigacionyCiencia.cs 15