Guía tema 5.

Universidad Arturo Michelena

Facultad de Ciencias de la Salud

Escuela de Patología Médica

INMUNOLOGÍA

GUÍA DE ESTUDIO

CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNE.

LINFOCITOS

Profesor:

Lcdo. Davide Mobili Rocaro

BIOANALISTA/MICROBIÓLOGO

Profesor: Davide Mobili Rocaro

LINFOCITOS

Son las células centrales del sistema inmunológico su función es actuar en la inmunidad

adaptativa y poseen atributos inmunitarios de diversidad, especificidad, memoria y

reconocimiento de lo propio y lo extraño.

Maduración de linfocitos:

Proceso por el que los progenitores derivados de la Médula ósea se transforman en

linfocitos maduros que pueblan los tejidos linfoides periféricos.

Fases:

1.- Precursor: M.O → CMP

2.- Fases Iniciales: elevada actividad mitótica: aumento marcado del Nº de células.

3.- Recombinación y expresión de los genes del receptor para el Ag

Expresión de los genes:

La expresión de los genes que codifican el receptor para el antígeno constituye la

característica fundamental de todos los acontecimientos madurativos. Existen similitudes

básicas en los procesos en los cuales las células B y T adquieren la capacidad de expresar

los genes del receptor.

Adquisición de la competencia funcional:

Implica la expresión de diversas moléculas Intracelulares y de la superficie celular que

participan en el proceso de activación y en la función efectora de los linfocitos.


Competencia funcional del Linfocito B:

Se corresponde con el estadío de maduración en el que se coexpresan receptores IgM e

IgD. Función de esta célula: secretar Acs.

Competencia funcional de Linfocito T:

Se desarrollan distintas subpoblaciones de linfocitos T:

1.- Linfocito TCD4+ restringidas por MHC de clase II: Productor de citoquinas

2.- Linfocito TCD8+ restringidas por MHC de clase I: Lisis celular

MADURACIÓN DE LINFOCITOS T

TIMO: principal sitio de maduración de los Linfocitos T

CMP: hígado fetal y MO que siembran el TIMO


1.- Pretimocitos: (DN) Seno subcapsular y Corteza externa. No expresan TCR, CD4 ni CD8

2.- Timocitos: (DP) Corteza. Expresan TCR, CD4 y CD8.

3.- Timocitos maduros: Corteza a médula y abandonan a través de vasos linfáticos o venas


Selección tímica:

1. Selección positiva: Se seleccionan los linfocitos inmaduros cuya especificidad de los

receptores que se producirán, sí son de utilidad. Garantiza la preservación de los

precursores de células T cuyos receptores se unen con baja avidez a las MHC.

2. Selección negativa: Proceso en el que se eliminan los linfocitos en desarrollo cuyos

receptores para el Ag se unen con gran avidez a autoantígenos presentes en los órganos

linfoides primarios. Se induce activamente por medio de señales generadas por el receptor

para el Ag en los linfocitos inmaduros (Apoptosis).


Expresión de moléculas intracelulares y de superficie celular

MADURACIÓN DE LINFOCITOS B:

Ocurre primero en el embrión y continúa toda la vida. Saco vitelino - hígado fetal – M.O.


Principal acontecimiento: Reordenamiento y expresión de genes de Ig

1.- Pro-B: no produce Ig, presenta CD10 y CD19

2.- Pre-B: cadena pesada μ citoplasmática-cadena ligera constitutiva: Receptor de células

Pre-B

3.-Linf B inmaduro: expresa IgM

4.- Linf B maduro: Expresa IgM e IgD

Maduración y selección clonal de Linfocitos B IgM e IgD: Ocurre en respuesta a Ags

extraños en los tejidos linfoides periféricos: producen Ig secretadas (Ig E, IgA e IgG) y en <

cantidad unidas a membrana (IgM, IgD).


RECEPTORES TCR Y BCR

Dreyer y Bennett, 1965 postularon: Cada cadena del receptor está codificada al menos por

2 genes: uno variable y el otro constante. Ambas cadenas se unen a nivel del ADN o del

ARN mensajero para originar proteínas de Ig funcionales (Receptores).

Las cadenas son codificadas por genes (α, β, γ y δ) que se forman mediante recombinación

somática de un Nº limitado de segmentos génicos heredados:

V, J y C→ Cadena α y γ

V, D, J y C→ Cadena β y δ

Recombinación somática: Proceso mediante el cual se crean genes funcionales que

codifican al receptor para el Ag. Un conjunto limitado de secuencias de ADN heredadas, o

de la línea germinal, inicialmente separadas unas de otras, se ponen en contacto mediante

procesos enzimáticos. Este proceso es mediado por recombinasa V(D)J.

Ubicación:

1.- Células B inmaduras de MO y

2.- Células T en desarrollo del Timo.


Organización de los genes de la Ig y el TCR:

Los genes que codifican las cadenas α, β y γ del TCR se encuentran en tres loci

independientes. El locus de la cadena δ del TCR se encuentran dentro del locus de la

cadena α del TCR. Los locus TCR β y TCR δ también contiene segmentos D, al igual que el

locus de la cadena pesada de la Ig.

La organización en la línea germinal de los LOCI genéticos del TCR y de Ig (BCR) son

esencialmente similares. Se relacionan con el momento de la expresión del gen RAG1 y

RAG2:

1.- En el estadío pro-T : recombinaciones del locus de cadena β.

2.- En timocito doble – al timocito doble +: expresión de CD4 y CD8

3.- En timocito doble +: expresión de cadena α β del TCR.

4.- Ensamblaje de TCR , CD3 y cadenas


ESTRUCTURA DEL RECEPTOR DE LA CÉLULA Tαβ

Cada cadena α y β consta de

- Un dominio variable(V)

- Un dominio constante(C)

- Región transmembrana.

- Región citoplásmica corta

RECEPTOR DE LINF T CD4+ y LINF TCD8+ restringidos por el MHC:

1.- Está formado por un heterodímero de 2 cadenas polipeptídicas transmembrana,

denominadas α y β, unidas covalentemnte entre sí mediante un puente disulfuro.

2.- Una pequeña subpoblación de células T, está compuesta de cadenas γ y δ.


PROTEÍNA CD3

Consta de:

1.- Regiones extracelulares N-terminales: contiene 1 dominio único de tipo Ig.

2.- Residuo transmembrana: contiene 1 residuo de ácido aspártico cargado – que se une a

los residuos + del TCR.

3.- Dominio citoplásmico: tiene una longitud de 44-81 aa (1 dominio ITAMS)

PROTEÍNA CD3 Y ζ

Funciones:

1.- Relacionan el reconocimiento del Ag por el TCR con los fenómenos bioquímicos que

conducen a la activación funcional de linfocito T.

2.- El acontecimiento más temprano que ocurre en los linf T después del reconocimiento

del Ag es la fosforilación de residuos de tirosina de los ITAM en las colas citoplásmicas de

las proteínas CD3 y ζ.


TCR:

CDR: REGIONES DETERMINANTES DE LA COMPLEMENTARIDAD O HIPERVARIABLE.

Corresponde a regiones V de las cadenas α y β del TCR que contiene tramos cortos de

secuencias en los que se concentra la variabilidad entre los diferentes TCR.

3 CDR de la cadena α y β forman parte del TCR que reconoce específicamente los

complejos péptido- molécula del MHC.

“La variabilidad de secuencia de los TCR se concentra en la región CDR3

Complejo TCR - Proteína CD3 Y ζ 1.-SE ASOCIAN DE FORMA NO COVALENTE

2.-EL TCR Reconoce el Ag.

3.-La proteína CD3 y ζ asociadas transducen las señales que dan lugar a la activación de la

célula T.


Receptor T γδ

Características:

1.- Menos del 5% de todas las células T expresan esta forma de TCR.

2.- No están restringidos por el MHC.

3.- No expresan CD4 o CD8.

4.- Tienen como función la secreción de citoquinas y la lisis de células diana.

5.- Sólo cerca del 10% de las células T intraepiteliales Intestinales del ser humano lo

expresan.

Receptor BCR

Es un Receptor expresado en las células B. Consta de:

- 2 cadenas pesadas idénticas (55-70kD)

- 2 cadenas ligeras idénticas (aprox 24kD).

Contienen:

Regiones variables(V) amino terminales y

Regiones constantes ( C) carboxi terminales.

Cada cadena ligera está unida covalentemente a una cadena pesada por un puente

disulfuro. Las 2 cadenas pesadas están unidas entre sí mediante puentes disulfuro. Todas

las cadenas tienen un dominio globular denominado Dominio de la Inmunoglobulina (110

aa de longitud).

IgM e IgD de membrana: poseen colas citoplásmicas cortas formadas por 3 aa: lisina,

valina y lisina.

Igα e Igβ: son 2 moléculas que están unidas entre sí mediante puentes disulfuro y que se

expresan en las células B asociadas de forma no covalente a la Ig de membrana.


Funciones del BCR:

1.- Contiene 2 sitios de unión al Ag (por las 2 cadenas pesadas y las 2 cadenas ligeras)

2.- Los dominios de la región constante son independientes del sitio de unión al Ag y no

participan en el Reconocimiento antigénico.

3.- Las regiones constantes de la cadena pesada interaccionan con otras moléculas y

células efectoras del sistema inmunitario por lo que media la mayoría de las funciones

biológicas de los Acs.

Segmentos hipervariables:

Corresponde a 3 cortos segmentos localizados en la Región V de las cadenas pesadas y

ligeras que presentan diferencias de secuencias de aa (10 aa aprox).

Función:

Unión de la moléculas de Ac al Ag principalmente en las regiones hipervariables VL y VH.


En la MO, sólo un 8 % de de las células pre-B llegan a la madurez y logran salir como

linfocitos B maduros e inmunocompetentes.


El entrecruzamiento de las Ig de membrana aproxima varios ITAM que se encuentran en

las colas citoplásmicas de Igα e Igβ que activa subsiguientes acontecimientos de

señalización.


MOLÉCULAS ACCESORIAS DEL LINFOCITO

Son proteínas integrales de membrana, diferentes de las proteínas del complejo TCR, que

desempeñan un papel fundamental en el reconocimiento del Ag.

Moléculas accesorias del Linfocito T

1.- Se unen específicamente a otras moléculas (ligandos) presentes en la superficie de otras

células, como APC, células del endotelio vascular y en la matriz extracelular

2.-Son no polimorfas e invariables.

3.-Transducen al interior de la célula T señales bioquímicas importantes en la regulación de

las respuestas funcionales.

4.- Facilitan la identificación de linfocitos T en lesiones patológicas.

CD4 y CD8:

Son correceptores implicados en la activación de Células T restringidas por el MHC.

1.- Garantizan que las células T CD4+ reconozcan y respondan a los Ags peptídicos

asociados a moléculas de Clase II y las células T CD8+ respondan a péptidos asociados a

moléculas de Clase I.

2.- Participan en los acontecimientos tempranos de transducción de señales.

3.- Favorecen la adhesión de células T restringidas por el MHC o células diana que expresan

complejos péptido-molécula del MHC.


CD45:

Es una glucoproteína de la superficie celular con un dominio citoplásmico tirosina fosfatasa

que interviene en la activación de la célula T.

Se expresa en linfocitos T y B, timocitos, fagocitos mononucleares y PMN.

CD2:

Es una glucoproteína en más del 90% de las células T maduras, en el 50% a 70% de los

timocitos y en las células NK. Tiene como ligando LFA-3.


Moléculas accesorias del Linfocito B


MOLÉCULAS DE ADHESIÓN

Son moléculas accesorias que actúan como moléculas de adhesión intercelular.

Funciones:

1.- Interacción de las células T con las APC.

2.- Migración de células T a focos de infección e inflamación.

INTEGRINAS:

Son proteínas heterodiméricas expresadas en los leucocitos. Sus dominios están unidos al

citoesqueleto.

Principales Integrinas:

VLA y LFA-1 expresada en el 90% de timocitos y cél T maduras, cél B, granulocitos y

monocitos. Ligando de LFA-1-ICAM-2 e ICAM-3.

Función: .- Aumenta expresión tras activación de linf T.

SELECTINAS:

Son proteínas de unión a hidratos de carbono presentes en leucocitos, células endoteliales

y plaquetas.

Función:

Regular la migración de los leucocitos a diversos tejidos (ganglios linfáticos) donde se

concentran los Ags y se inician las R Inm. Selectina L se expresa en linf T vírgenes.

CD44:

Es una glucoproteína integral de membrana sulfatada ácida que se expresa en distintas

formas. Se expresa en linf T maduros, timocitos, células B, granulocitos, etc


CD40L:

Es una proteína de supeficie que se expresa en los linf T cuando realizan su función

efectora o de regulación. Se une a la molécula CD40 de los linfocitos B, macrófagos, células

dendríticas y las células endoteliales, causando la activación de estas células.

FAS-L:

Se expresa en las células T activadas. La unión de FAS-L a FAS causa la apoptosis de la

célula.


Bibliografía: Abbas, A.K.; Lichtman, A.H. y Pober, J. S. Inmunología Celular y Molecular. Tercera Edición. Editorial McGraw-Hill. Madrid, España. Roitt, I.M. Fundamentos de Inmunología. Décima Edición. Editorial Médica Interamericana. Buenos Aires, Argentina.

Guía tema 5.

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