Guía tema 4

Universidad Arturo Michelena

Facultad de Ciencias de la Salud

Escuela de Patología Médica

INMUNOLOGÍA

GUÍA DE ESTUDIO

INMUNOPATOLOGÍA.

AUTOINMUNIDAD, HIPERSENSIBILIDAD E

INMUNODEFICIENCIAS

Profesor:

Lcdo. Davide Mobili Rocaro

BIOANALISTA/MICROBIÓLOGO

Profesor: Davide Mobili Rocaro

MHC

Todas las especies de mamíferos tienen un grupo de genes estrechamente

ligados y muy polimórficos, que fue descubierto por su implicación en el rechazo o

aceptación de transplantes o injertos de tejidos u órganos; de ahí deriva su nombre de

Complejo Principal de Histocompatibilidad (MHC, del inglés Major Histocompatibility

Complex).

Pero su papel fisiológico (natural) no puede ser ese (al fin y al cabo, la

evolución no pudo prever que una especie - la humana- se fuera a dedicar a hacer

trasplantes). Las moléculas codificadas por el MHC intervienen de un modo central en

el desarrollo de las respuestas inmunes específicas, tanto la humoral como la celular:

El MHC es un conjunto de genes alineados en una región grande y continua del

genoma:

• En el ratón, se localiza en el cromosoma 17, y recibe el nombre de región H-2

• En la especie humana se sitúa en el cromosoma 6, y se conoce como región HLA.

EXISTEN 3 TIPOS DE MHC

• Genes de clase I (MHC-I): determinan glucoproteínas de membrana que

aparecen en casi todas las células nucleadas, que sirven para presentar antígenos

peptídicos de células propias alteradas a los linfocitos T citotóxicos (TC).

• Genes de clase II (MHC-II): determinan glucoproteínas de membrana de células

presentadoras de antígeno (macrófagos, células dendríticas, linfocitos B), y que

sirven para presentar antígenos peptídicos a linfocitos T coadyuvantes

(colaboradores; TH).

• Genes de clase III (MHC-III): no todos ellos tienen que ver (aparentemente) con

el sistema inmune, pero entre los que sí tienen papeles inmunológicos cabe citar

los genes de proteínas del complemento, y el del factor de necrosis tumoral

(TNF).


Tolerancia y Autotolerancia

La tolerancia inmunológica a los diferentes antigenos propios puede ser inducida durante el desarrollo cuando a los linfocitos, se presentan antigenos en los órganos linfoides generadores (tolerancia central), o cuando los linfocitos maduros encuentran antigenos propios en tejidos periféricos ( tolerancia periferica).

Características de la tolerancia inmunológica

• Inmunidad especifica

• Puede inducirse en los órganos linfáticos centrales o en tejidos periféricos

• En la tolerancia central, el reconocimiento antigénico provoca tolerancia

• En la tolerancia periférica, hay ausencia de coestimuladores, estimulación antigénica persistente

Tolerancia central Linfocitos T

Si la célula T inmadura, reconoce un antígeno propio presente en el timo con mucha avidez, el linfocito muere al recibir señales que desencadenan su apoptosis, la célula muere antes de completar su maduración (selección negativa).

Tolerancia periférica de Linfocitos T

La tolerancia periférica se induce cuando el linfocito T maduro que reconoce un antígeno propio en los tejidos periféricos, es inactivado funcionalmente (anergia), muere (apoptosis), o es suprimido por linfocitos T reguladores (supresión clonal).


Tolerancia central de linfocitos B

Cuando el linfocito B inmaduro interactúa fuertemente con antigenos propios

en la medula ósea son eliminados (selección negativa), o cambian la especificidad del

receptor (edición del receptor).

Tolerancia periférica de linfocitos B Los linfocitos B maduros que reconocen autoantigenos en los tejidos periféricos en

ausencia de células T colaboradoras específicas pueden volverse funcionalmente no

respondedoras (anergia) o son excluidos de los folículos linfoides.


AUTOINMUNIDAD

La autoinmunidad ocurre cuando se pierde la tolerancia a los antígenos. La tolerancia central es el mecanismos de selección de los linfocitos

autorreactivos inmaduras que provoca la deleción de las células con receptores de alta afinidad por los autoantígenos ubicuos.

Autoinmunidad = fracaso de estos procesos de selección

Deleción: activación repetida de los linfocitos T maduros por antígenos propios, o el reconocimiento de antígenos propios sin segundas señales, desencadena las rutas de apoptosis celular dando lugar a la eliminación de los linfocitos autorreactivos (muerte celular inducida por activación).

Fracaso de la tolerancia periférica la tolerancia en los linfocitos T maduros específicos de antígenos propios se mantiene mediante anergia funcional, deleción por apoptosis y supresión por las células reguladoras. Autoinmunidad = fracaso de estos mecanismos de tolerancia periféricas de células T. Anergia: inactivación funcional de los linfocitos T que se presentan cuando éstas células reconocen un antígeno sin niveles adecuado de co–estimuladores necesarios para la activación plena del linfocito T.


Factores genéticos en la autoinmunidad

De todos los genes que se asocian a la autoinmunidad, las asociaciones más fuertes se encuentran en los genes del MHC, en particular en los genes del MHC de clase II.

Asociación del HLA con las enfermedades autoinmunitarias

Papel de las infecciones en la autoinmunidad Las infecciones virales y bacterianas pueden contribuir al desarrollo de la

autoinmunidad.

• Las infecciones de tejidos pueden inducir inflamación local y provocar la expresión de coestimuladores en las APC tisulares y la ruptura de la anergia de células T.

• La lesión tisular causada por la infección puede ocasionar alteraciones de los autoantigenos que creen neoantígenos con reactividad cruzada parcial y la liberación de antígenos secuestrados.

• Los microorganismos pueden contener antígenos que presentan reacciones

cruzadas con autoantigenos, de forma q la respuesta inmunitaria puede provocar reacciones contra los autoantigenos = imitación molecular.

Identificar asociación HLA – enfermedad por tipificación serológica.

Las moléculas HLA que se asocian a la enfermedad se diferencian de las moléculas del HLA que no están relacionadas con la enfermedad en sus hendiduras de unión al péptido.

La secuencia de HLA asociadas a la enfermedad también se encuentra en individuos sanos.


Otros factores en la autoinmunidad

Las alteraciones anatómicas en los tejidos, como la inflamación (secundaria a la

infección), la lesión isquémica o los traumatismos, pueden dar lugar a la exposición de

antígenos propios q normalmente están aislados del sistema inmunitario.

Las influencias hormonales desempeñan un papel en las enfermedades

autoinmunitarias humanas y experimentales.


ENFERMEDADES AUTOINMUNES

Se producen por la reactivación de linfocitos T o B autoreactivos. La mayoría de estas enfermedades son de curso lento; pero con el tiempo resultan graves. Hay enfermedades autoinmunes debidas a procesos mediados por anticuerpos y otras debidas a procesos mediados por células.

Ejemplos de enfermedades autoinmunes: Diabetes Mellitus tipo I o diabetes mellitus insulino-dependiente causada por

anticuerpos autoreactivos que actúan sobre los islotes de Langerhans. Lupus eritematoso sistémico (LES) producido por una respuesta masiva de

anticuerpos contra diferentes componentes celulares, ADN, nucleoproteínas, factores de coagulación, etc. En esta enfermedad, los complejos antígeno-anticuerpo circulantes pueden depositarse en diferentes tipos de tejidos o en diferentes órganos (riñón, bazo) donde activan el sistema del complemento y se produce un daño local grave.

Esclerosis múltiple causada por autoanticuerpos que reaccionan con componentes

del sistema nervioso central Cuando el daño se localiza en ciertos órganos (diabetes mellitus, hipotiroidismo

autoinmune) la enfermedad se puede controlar suministrando los productos de las células afectadas (insulina o tiroxina, respectivamente). Cuando la enfermedad es sistémica (esclerosis múltiple, SLE, miastenia grave) el tratamiento se basa en la utilización de inmunosupresores.

Parece ser que el componente genético en el desarrollo de las enfermedades

autoinmunes es muy importante.


Investigar las características clínicas del síndrome de Goodpasture

ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS ÓRGANO ESPECÍFICAS

Mediadas por lesión celular

directa

Tiroiditis de Hashimoto

Anemias autoinmunitarias

Síndrome de Goodpasture

Diabetes mellitus insulinodependiente


• Tiroiditis de Hashimoto

Es una inflamación de la glándula tiroides por infiltración de linfocitos, macrófagos,

y células plasmáticas. Se producen autoanticuerpos y células Th1 contra antígenos

tiroideos.

• Anemias autoinmunitarias

Elaboración de autoanticuerpos contra antígenos eritrociticos, lo que desencadena

una lisis celular.


• Síndrome de Goodpasture

Autoanticuerpos específicos para ciertos antígenos de membrana se fijan a las

membranas basales de los glomérulos renales y los alveolos pulmonares

Glomerulonefritis

• Diabetes Mellitus insulinodependiente

Se debe a un ataque autoinmunitario contra el páncreas, donde se destruyen las

células productoras de insulina. Ocurre una infiltración de linfocitos citotóxico y activación

de macrófagos.


Investigar patogenia y patología de la enfermedad de Graves y la Miastenia

Enfermedades de

Graves

Miastenia

Mediadas por

autoanticuerpos

estimuladores o

bloqueadores


ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS SISTÉMICAS

• Lupus eritematoso sistémico

Se caracteriza por fiebre, debilidad, artritis, erupciones cutáneas, pleuresía, y

disfunción renal. Producción de autoanticuerpos contra una gran variedad de

antígenos tisulares como ADN, histonas, eritrocitos, plaquetas, leucocitos y factores de

coagulación.

El diagnostico se centra en los anticuerpos antinucleares característicos y la tinción

del suero del paciente por inmunofluoreciencia indirecta.

• Esclerosis múltiple

Presentan adormecimiento de las extremidades , parálisis o perdida de la visión.

Ocurre producción de células T autorreactivas que participan en la formación de

lesiones inflamatorias a lo largo de la vaina de mielina de las fibras nerviosas.


• Artritis reumatoide

El síntoma principal es una inflamación crónica de las articulaciones, aunque los

sistemas hematológico, cardiovascular, y respiratorio también suelen ser afectados. Los

llamados factores reumatoides interactúan con la región Fc de la IgG.

Investigar las técnicas de diagnóstico de las diferentes enfermedades

autoinmunes


HIPERSENSIBILIDAD

Los procesos inmunitarios son utilizados por el organismo para defenderse de las

agresiones por agentes infecciosos. No obstante, en ciertos casos, el organismo

reacciona de una forma inapropiada o excesiva de manera que se pueden ocasionar

diversos tipos de daño tisular. Las enfermedades que resultan de estas respuestas

reciben el nombre de Hipersensibilidad.


Hípersensibilidad Componente

Inmunológico

Mecanismo efector

Antígeno

Tipo I IgE mastocitos,

basófilos y

mediadores

solubles

producidos

por estas

células

Proteínas

solubles,

generalmente

de bajo peso

molecular;

reciben el

nombre de alergenos

Tipo II IgG,

(ocasionalmente

IgM)

complemento,

ADCC

Antígenos tisulares

o celulares de

superficie

Tipo III Inmunocomplejos insolubles

complemento,

ADCC,

reclutamient

o de células

inflamatoria

s

Polisacáridos

bacterianos,

proteínas

Tipo IV linfocitos T (Th1) y

citoquinas pro-

inflamatorias

secretadas

macrófagos

activados

Componentes del

veneno de

insectos o

plantas,

metales (Ni),

látex


Hipersensibilidad Patologías

Tipo I Rinitis alérgica, Alergia a fármacos ( penicilina), Alergia a alimentos, Alteraciones cutáneas ( Urticaria- Angioedema-Dermatitis atópica), Conjuntivitis alérgica, Asma alérgico .

Tipo II Reacciones transfusionales, Eritroblastosis fetal, Púrpura trombocitopénica autoinmunitaria, Anemia perniciosa, Enfermedad de Graves, Rechazo del injerto agudo temprano de un riñón transplantado, Síndrome de Goodpasture, Fiebre reumática aguda.

Tipo III Reacción de Arthur , Artritis reumatoide, Glomerulonefritis post-estreptococica, Meningitis, Hepatitis, Mononucleosis, Lupus eritomatoso sistemico.

Tipo IV Lepra, Viruela, Encefalomielitis post vacunación antirrábica, Neuritis alérgica experimental, Artritis reumatoide.


HIPERSENSIBILIDAD TIPO I

“Inmediata”

Estimulación de mastocitos y basófilos por las IgE. Las células activadas

producen liberación de mediadores, que originan: Aumento de permeabilidad vascular,

vasodilatación, contracción del músculo liso bronquial y visceral.

HIPERSENSIBILIDAD TIPO II

En este tipo de hipersensibilidad los anticuerpos están dirigidos contra

antígenos presentes o absorbidos en las membranas celulares. Se incluyen dos

mecanismos de citotoxicidad dependiente de Ac, las reacciones mediadas por

complemento o la mediadas por células.

HIPERSENSIBILIDAD TIPO III

Se caracteriza por la formación de inmunocomplejos circulantes no solubles,

que se depositan en los tejidos y desencadenan con ayuda del sistema de

complemento, fenómenos inflamatorios con daño tisular.

• Enfermedad del suero

• Eritema nodoso

• Lupus eritematoso sistemático

• Glomerulonefritis aguda


HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV

A medida que transcurre la respuesta inmune el Ag es eliminado, sin embargo

quedan células T memoria especificas capaces de reconocer su Ag al ser reestimuladas

por el, de diferenciarse y proliferar como células efectoras.

• Son imprescindibles la células T

• Las células T se observan en la misma lesión

• Es imposible la sensibilización en individuos con aplasia tìmica

• Las sensibilizaciones previas se bloquean mediante tratamiento con suero

antilinfocítico.

Ejemplos:

a) Hipersensibilidad a la tuberculina

b) Hipersensibilidad de Jones-Mote

c) Hipersensibilidad por contacto

d) Hipersensibilidad granulomatosa


INMUNODEFICIENCIAS

Pueden resultar de defectos en la maduración y activación de linfocitos o de

defectos en mecanismos efectores innatos o adquiridos:

• Predisposición a infecciones

• Predisposición a desarrollar cáncer

• Predisposición a desarrollar enfermedades autoinmunes

CLASIFICACIÓN:

Primarias: Errores en los mecanismos de defensa específicos o inespecíficos,

derivados de alteraciones genéticas que conducen a:

• Deficiencia funcional de algunos de los elementos de la RI

• Imposibilidad para el reconocimiento Ag

• Alteración de la interconexión del SI

Secundarias: La causa más común de inmunodeficiencia:

• Malnutrición, post-transfusión, infecciones crónicas

• Secundaria a infecciones virales: HIV, sarampión

• Secundarias al tratamiento con inmunosupresores, quimioterapias, esteroides.

Esplenectomía

SEGÚN EL MECANISMO INMUNOPATOGÉNICO

• Por defectos en la maduración de linfocitos

• Por defectos en la activación y función de linfocitos

• Asociadas con otras enfermedades hereditarias Defectos en la inmunidad

innata

• Defectos en Inmunorregulación


VIH/SIDA

Infección causada por uno de dos retrovirus relacionados (VIH-1 y VIH-2), que

origina una amplia gama de manifestaciones clínicas, desde estado de portador

asintomático hasta procesos debilitantes y fatales, relacionados con defectos de la

inmunidad mediada por células.

Algunos retrovirus son oncogénicos y otros tienen efectos patológicos que

alteran la función o producen la muerte de las células. Entre los retrovirus capaces de

infectar a las personas, los virus linfotrópicos para las células T humanas (HTLV) tipos I

y II guardan relación con neoplasias linfoides y enfermedades neurológicas y, menos

frecuentemente con inmunosupresión grave, mientras que el VIH causa

inmunosupresión pero no parece provocar neoplasias directamente.

El retrovirus humano que ha tenido mayor impacto social y médico es el VIH-1,

identificado en 1984 como causa de una epidemia extensa de inmunosupresión grave,

conocida como síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).

El SIDA es un trastorno de la inmunidad mediada por células, caracterizado por

infecciones oportunistas, neoplasias malignas, disfunción neurológica y una variedad

de otros síndromes. El SIDA es la manifestación más grave de una gama de trastornos

relacionados con el VIH (v. Síntomas y signos, más adelante). El riesgo de que un

individuo infectado por el VIH y no tratado desarrolle SIDA, se estima en el 1-2%/año

durante los primeros años después del contagio, y alrededor del 5%/año más adelante.

El riesgo acumulativo oscila alrededor del 50% durante la primera década. Casi todas

las personas VIH-positivas no tratadas acaban por desarrollar SIDA. Es posible que

todavía no conozcamos algunas secuelas a largo plazo de la infección por VIH (p. ej.,

otras neoplasias malignas y enfermedades neurológicas crónicas).

El SIDA se definió originalmente por el desarrollo de infecciones oportunistas

graves y/o ciertas neoplasias secundarias, como el sarcoma de Kaposi y el linfoma no

Hodgkin, que se saben relacionadas con defectos de la inmunidad celular. La definición

propuesta por los Centers for Disease Control and Prevention en 1993 clasifica a los

pacientes adolescentes y adultos como asintomáticos (A), sintomáticos con procesos

atribuibles al VIH (B) y con SIDA verdadero (C). Los pacientes VIH-positivos se clasifican

también por el recuento de linfocitos CD4+: >500 células/ml (1), 200 a 499 células/ml

(2) y <200 células/ml (3). Muchos individuos no se dan cuenta de que están infectados

por el VIH hasta que se les diagnostica una infección oportunista grave o una

neoplasia, sin haber experimentado síntomas crónicos previos.


Bibliografía: Abbas, A.K.; Lichtman, A.H. y Pober, J. S. Inmunología Celular y Molecular. Tercera Edición. Editorial McGraw-Hill. Madrid, España. Roitt, I.M. Fundamentos de Inmunología. Décima Edición. Editorial Médica Interamericana. Buenos Aires, Argentina.

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