Hepatitis Autoinmune: Retos Diagnósticos y Terapéuticos

Maria Carlota Londoño, MD Servicio de Hepatología Hospital Clínic Barcelona

mlondono@clinic.cat

Introducción: Epidemiología

• Prevalencia 16-18 casos/100.000 habitantes en Europa. • Incidencia en aumento

Jepsen et al. Dig Dis 2015

Introducción: Clínica

• Ambos sexos (3:1)

• Cualquier edad con distribución bimodal (pubertad y entre la 4-6ta década de la vida)

• El diagnostico debe sospecharse en cualquier paciente (fundamentalmente si es mujer) con enfermedad hepática, aumento de los niveles de IgG y presencia de otra enfermedad autoinmune.

EASL guidelines. J Hepatol 2015

Introducción: Patogénesis

Agente externo

Alteración del Sistema Inmune

Susceptibilidad genética

Virus Microbiota Fármacos Postparto

Liberal et al. Best Practice & Research Clinical Gastorenterology 2011 Oo et al. Hepatol Int 2010

Manns et al. Hepatology 2010 Lin et al. Int J Exp Clin Pathol 2015

Introducción: Patogénesis

Lin et al. Int J Exp Clin Pathol 2015

Disbiosis Secuenciación por 16S

Diagnóstico: Analítico

Aumento de transaminasas Elevación de IgG Anticuerpos anti-

tisulares

-85% de los pacientes -Límite superior de lo normal -Caída con respuesta al tratamiento

Marcador de la enfermedad ANA, ASMA75% Inmunofluorescencia 1:40

Floreani et al. Aliment Pharmacol Ther 2006 Vergani et al. J Hepatol 2004

Diagnóstico: Histología

Diagnóstico

Parámetro Resultado Sexo Mujer (+2)

Cociente FA/ALT >3 (-2) 1,5-3 (0) <1,5 (+2)

Gammaglobulina >2 (+3) 1,5-2 (+2) 1-1,5 (+1) <1 (0)

Autoanticuerpos (ANA, ASMA, antiLKM) <1:80 (+3) 1:80 (+2) 1:40 (+1) <1:40 (0)

AMA Negativo (0) / Positivo (-4)

Marcadores hepatitis vírica Positivo (-3) / Negativo (+3)

Fármacos hepatotóxicos Si (-4) / No (+1)

Consumo enol Si (-2) / No (+2)

Factores genéticos (HLA DR3,4) Si (+1)

Otra enfermedad AI Si (+2)

Respuesta al tratamiento Completa (+2) Recaida (+3)

Otro autoanticuerpo Si (+2)

Histología Hepatitis interfase (+3) Infiltrado linfoplasmocitario (+1) Rosetas (+1) Ninguno (-5) Biliares (-3)

HAI segura >15 / >17 puntos HAI probable entre 10 y 15 / 12 y 17 puntos

J Hepatol 1999; 31:929-38

Diagnóstico

0 1 2

ANA, ASMA Negativo 1:40 ; 1:80 >1:80

IgG Normal >Normal >1,5 LSN

Histología - Compatible Típica

Hepatitis virales Sí No

Czaja et al. Hepatology 2008

6 puntos: Probable >7 puntos: Definitivo

Diagnóstico

Vergani et al. Nat Rev Dis Primers Gatselis et al. Dig Dis Liver 2010

Czaja et al. Gastroenterology 2011

Criterios revisados vs. simplificados?

Concordancia de 79% Revisados menos diagnosticos probables Empezar por el simplificado y revisar los

probables o no diagnosticos

Diagnóstico

Vergani et al. Nat Rev dis Primers 2018

S32%

S16%

S1%

Precisión 57-61%

ANA+ASMA E91%

VPP 97% Precisión74%

E98%

Diagnóstico

Taubert et al. EASL 2018

Training set

Validation set

0

20

40

60

80

100

Sensitivity Specificity Accuracy

HIP1RANA≥1:80 AML≥1:80 SLALKM≥1:40

ns

*

* *

* *

*

0

20

40

60

80

100

Sensitivity Specificity Accuracy

HIP1RANA≥1:80 AML≥1:80 SLALKM≥1:40 * *

* *

* *

Anti-HIP1R (arrays de proteínas)

Sebode et al. Int J Mol Sci 2017

Escenario Características

DILI sobre HAI Si no se identifica fármaco HAI agresiva HAI aumento de IgG junto con transaminasas

HAI inducida por fármacos Conincide la ingesta de fármaco y HAI

Segundo DILI enmascara recaida de HAI

Raro Historia de ingesta repetida de fármacos

DILI crónico que simula HAI Consumo crónico del fármaco causal (analgesia) Cirrosis favorece HAI

DILI inmuno-mediado DILI + Ac + Infiltrado inmune biopsia A favor de HAI curso fluctuante, recaida tras retirada de corticoides Requiere monitorización

Reto: DILI y Hepatitis Autoinmune

deLemos et al. Semin Liver Dis 2014

Reto: DILI y Hepatitis Autoinmune

DILI y Hepatitis Autoinmune

• Periodo de latencia > 3 meses de la exposición

• Afectación de otros órganos

• Marcadores de autoinmunidad

• Típico: estatinas, diclofenac, hidralazina, metildopa, minocilcina,

nitrofurantoina

• Mejoría lenta con la retirada del fármaco

• Mejoría espectacular con corticoides que generalmente se pueden retirar

en 1-6 meses sin recaída

de Boer et al. Clin Grastroenterol Hepatol 2017

88 patients del DILIN con DILI por NTF, MNC, HDZ, AMD Ac, IgG, estudio genético (n=51), biopsia (n=21)

No diferencias en prevalencia de HLA-DRB1*03:01 o HLA

DRB1*04:01

Interfase en 100%, plasmáticas 69%, rosetas 77%

Reto: DILI y Hepatitis Autoinmune

Suzuki et al. Hepatology 2011

35 DILI, 28 HAI, 7 DILI-AI análisis histológico por 4 patólogos

Histología HAI DILI

Inflamación portal ≥ 2 *

Infiltrado linfocitos *hc

Infiltrado eosinófilos *

Colestasis canalicular *hc *c

Iniltrado células plasmáticas *

Rosetas *

Fibrosis ≥1 *

Neutrófilos *c

Colestasis hepatocelular *c

Necrosis focal *

Reto: DILI y Hepatitis Autoinmune

7 pacientes con DILI-AI No se diferenciaron por biopsia

Tratamiento

• Objetivo: Lograr la remisión de la enfermedad y prevenir la progresión de la fibrosis

• Remisión: Normalización bioquímica e histológica

• Controles de por vida.

• Tratamiento prolongado al menos 3 años después de lograr la remisión

EASL guidelines. J Hepatol 2015

Tratamiento

EASL guidelines. J Hepatol 2015 Lamers et al. J Hepatol 2010

CORTICOIDES (prednisona vs. budesonida)

CORTICOIDES Y

AZATIOPRINA

vs

Eficacia similar Respuesta en más del 80% de pacientes

Mortalidad del 6-7% Depende del paciente (EAs a corticoides)

Hübener et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2017

Reto: Tratamiento de Segunda Línea

6- MERCAPTOPURINA

Hübener et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2017

Reto: Tratamiento de Segunda Línea

Grupo I: respuesta a tratamiento convencional, EAs Grupo II: respuesta insuficiente

92 94

69

34

57

73

0

20

40

60

80

100

MMF Tacrolimus All

Group I

Group II

Resp

onse

(%)

p=0.029

Efe et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2017

Reto: Tratamiento de Segunda Línea

Weiler-Normann C et al. J. Hepatol. 2013; 58: 529

Reto: Tratamiento de Segunda Línea

Infliximab

Reto: Tratamiento de Segunda Línea

Than et al. EASL 2018

22 pacientes de Inglaterra, Alemania y Canadá Retrospectivo Tratamiento con Rituximab Respuesta bioquímica a las 24 semanas post-tratamiento Reducción de prednisona

Mejoría de transaminasas y albúmina No impacto en bilirrubina o INR

Reto: Tratamiento de Segunda Línea

Lim et al. Hepatology 2018

Reto: Tratamiento de Segunda Línea

Clinicaltrials.gov

• VYA736 Inhibidor de BAFF • JKB122 Antagonista de TLR-4

Conclusiones

• La hepatitis autoinmune es cada vez más frecuente. • Tiene un amplio rango de presentación. • Se debe sospechar en todo paciente con aumento de las

transaminasas y elevación de Ig. • Difícil de diagnosticar en el contexto de DILI • La respuesta al tratamiento es buena en la mayoría de los

casos pero generalmente debe mantenerse de por vida. • Existe poca evidencia para el tratamiento de segunda línea. • Los nuevos fármacos en investigación podrían tener un papel

en los pacientes sin respuesta al tratamiento habitual.