María José Martínez R3PMFISIOLOGÍA PUBERAL

Periodo de transición entre infancia y edad adulta Desarrollo de caracteres sexuales secundarios Crecimiento rápido: obtención de talla final

Capacidad de fertilidad Reproducción

Normal: Desarrollo caracteres sexuales secundarios Cambios morfológicos Capacidad de reproducción

PUBERTAD

Fase del desarrollo donde se adquiere madurez sexual Cambios hormonales, físicos, conductuales y psicológicos

Inicio de la pubertad. Cambios madurativos ordenados y progresivos Proceso de pubertad más largo en especie humana

Mecanismos de control de la pubertad Herencia, influencias ambientales (luminosidad, altura,

condiciones socioeconómicas)

EJE HIPOTALAMO-HIPOFISIARIO

Primera manifestación endocrinológica Aumento en la pulsatilidad de la secreción de LH (magnitud

de pulsos) Activación de mecanismos centrales responsables de

secreción de GnRH

Crecimiento testicular 10-15 años de edad Proliferación de células intersticiales, crecimiento de

cordones y aparición de luz central en ellos Secreción de testosterona

10-17 años de edad (aumento 30-40 veces) Células de Leydig Crecimiento fálico, aparición de vello pubiano y axilar Desarrollo y maduración de túbulos seminíferos

TESTÍCULO Y SUS HORMONAS

Inhibina Células de Sertoli Secreción de FSH por adenohipofisis Familia del factor de crecimiento de transformación B Incremento de niveles al final de la niñez

Capacidad esteroidogena desde el nacimiento Estradiol Estrona, andostenodiona, testosterona y androstenodioles

Desarrollo de caracteres sexuales femeninos Senos, organos reproductores, distribución de tejido

adiposo y maduración de huesos largos Incremento de niveles 10 años, máximo 14 años

Desarrollo dependiente de gonadotropinas hipofisiarias Influencias neurales: noradrenalina, VIP, factor de

desarrollo producido por el cerebro, factor de crecimiento nervioso

OVARIO Y SUS HORMONAS

Hormona de crecimiento

Aumento de niveles en pubertad

Estimulo por estrógenosDesarrollo de huesos

largos y muscular Incremento en amplitud

de episodios

Factor semejante a insulina

Acción estimuladora de esteroides gonadales

Aceleración del proceso puberal

Señal metabólica para regular mecanismo central

HORMONAS METABÓLICAS

Leptina Proteína con

características de citoquina

Secreción de GnRH y gonadotropinas

Mecanismo indirecto neuronal

Sustancia desencadenante de pubertad???

Grupos principales:1. Aumento en la velocidad de

crecimiento2. Cambios específicos para

cada sexo en el crecimiento de regiones corporales

3. Cambios en la composición corporal

CAMBIOS SOMATICOS ASOCIADOS A LA PUBERTAD

Telarquia Pubarquia

Menarquia

Pubarquia Adrenarquia

Volumen testicular

Peso corporal crítico??? No hay relación clara

Proporción peso magro/grasa corporal IGF-I Leptina

SEÑALES METABÓLICAS DE INICIO DE LA PUBERTAD

Aumento secreción de gonadotropinas

Aumento en secreción de GnRH

Estrógenos: retroalimentación positiva

Eje jerárquico

MECANISMOS NEUROENDOCRINOS QUE INTERVIENEN EN EL INICIO DE LA

PUBERTAD

Retroalimentación negativa: Vida fetal Niñez

Inicio de pubertad independiente de gónadas Secreción de gonadotropinas

Modulación por hormonas gonadales Inicio: sistema nervioso central

CAMBIOS EN EL PUNTO DE AJUSTE DEL MECANISMO DE RETROALIMENTACIÓN

NEGATIVA

ACTIVACIÓN DEL GENERADOR HIPOTALAMICO DE PULSOS

Glutamato Metastina

GABANoradrenalinaNeuropeptido Y

Mecanismos de retroalimentación positiva del estradiol Último mecanismo de maduración durante la pubertad Incapacidad de estrógenos para estimulo en edad

prepuberal

MADURACIÓN DEL MECANISMO DE RETROALIMENTACIÓN POSITIVA

Sistema de control por redes de genes

CONTROL TRANSCRIPCIONAL DE LA PUBERTAD

PUBERTAD PRECOZ

Aparición de caracteres sexuales secundarios en edad cronológica inferior a 2.5 desviaciones estándar de la media de la población 7 años mujeres caucásica 9 años varones

Incidencia 1/5000 a 1/10 000

Presentación familiar 1% mujeres, 5% varones

PUBERTAD PRECOZ

Consecuencias: Aparición de caracteres sexuales secundarios Alteraciones de conducta Imagen corporal negativa Talla baja final

Clasificación: Dependiente de gonadotropinas

Central Independiente de gonadotropinas

Periférica Isosexual Heterosexual

Activación prematura del hipotálamoCambios hormonales similares a los observados en la

pubertad normal Aumento de liberación pulsátil de LH (nocturna) Aumento de respuesta de LH a GnRH Elevación de esteroides sexuales gonadales circulantes

PUBERTAD PRECOZ CENTRAL

Indistinguible de pubertad normal Signos físicos mismo orden de aparición Estirón puberal hombres: estadio II-III

Hamartoma hipotalamico: Existencia de factores troficos TGFa Déficit de hormona de crecimiento

Hipotiroidismo primario Maduración con perdida de consonancia

DIAGNOSTICO CLÍNICO

Telarquia prematura aisladaAdrenarquia prematura Menarquia prematura aislada

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

Esteroides basales y tras estimulacion con GnRH Gonadorelina (100mcg/m2 – 10 mcg) + medidas de LH y

FSH 0, 15, 30, 45, 60 y 90 min Mayor respuesta de LH que FSH (>0.6)

Diagnostico incierto: repetir 3-6 meses Imagen

Orquidometro, ecografía Neuroimagen

DIAGNOSTICO

Criterios:1. Edad de inicio inferior a los 7 años en niñas y 8 años en

niños 2. Edad ósea avanzada en mas de 2 años3. Predicción de talla adulta inferior a 155cm, deterioro

progresivo de ella o inferior en mas de 5cm a su talla genética

4. Rápida progresión de la pubertad5. Talla baja genética

Control clinico Semestral Peso, velocidad de crecimiento, caracteres sexuales

secundarios

TRATAMIENTO

Ovarios poliquisticos Fertilidad???Densidad osea??

COMPLICACIONES

Desarrollo precoz de caracteres sexuales secundarios y aumento en secreción de esteroides sexuales sin que exista evidencia de secreción previa de gonadotropinas No mediado por activación de SNC

Desarrollo de caracteres sexuales: Isosexual Heterosexual

Perdida en secuencia de aparición de caracteres sexuales

PUBERTAD PRECOZ PERIFÉRICA

ALTERACIONES EN RECEPTOR DE LH

Displasia fibrosa poliosistólica, lesiones cutáneas hiperpigmentadas melánicas, disfunciones endocrinas Hipertiroidismo, nodulos tiroideos, exceso de hormona de

crecimiento, hiperprolactinemia, hipercortisolismo, hiperparatiroidismo, raquitismo hipofosfatemico hiperfosfaturico, osteomalacia

Esporádico y aparición en ambos sexos, infrecuente en varones

Mutacion poscigotica, sobrevivencia de mosaicismos Cromosoma 20q13.2 Actividad excesiva de señalizacion de AMPc

SINDROME DE MCCUNE-ALBRIGHT

Pubertad precoz independiente de gonadotropinas limitada al varón

Alteración intratesticular de presentación familiar Autosómica dominante Mutación en el gen receptor de hormona luteinizante 2p21

Actividad autónoma de células de LeydingManifestaciones:

Sintomas 3-4 años, acne, crecimiento del vello, erecciones, cambios conductuales puberales, talla alta para su edad, tamaño testicular aumentado.

TESTOTOXICOSIS

PATOLOGIA SUPRARRENAL

Aparición de vello púbico y olor apocrino antes de los 8 años de edad en mujeres y 9 hombres

Mas frecuente en mujeresDiscreta aceleración del crecimiento, edad osea

adelantada Puede proceder al sindrome de ovario poliquistico

PUBARQUIA PREMATURA

Hipreplasia suprarrenal congénita 95% deficiencia de 21-hidroxilasa Más frecuente en el varón

Aumento compensador de ACTH, virilizacion Talla alta para edad, edad osea avanzada Asignación incorrecta de sexo masculino

Dx: valores elevados de 17-OHP, testosterona; valores prepuberales LH y FSH

Tratamiento: hidrocortisona, 9-alfa fluorhidrocortisona

DEFECTOS ENZIMATICOS SUPRARRENALES

Producen habitualmente andrógenos Pubertad precoz en niños y virilizacion en niñas

Secreción de andrógenos y estrógenos: Pubertad precoz y ginecomastia en niños, pubertad precoz

isosexual niñas Palpación de masa abdominal, US

Elevacion de DHEASTratamiento quirúrgico

TUMORES SUPRARRENALES

TUMORES GONADALES

SECRETORES DE ESTEROIDES

SEXUALES

1-2% tumores en niños Presentación entre 15-20 añosAsociados a ginecomastia Tumores de células de Sertoli:

Bilaterales, signos mixtos de masculinización y feminización

Diagnostico: Exploracion fisica, ecografia testicular

Tratamiento: Quirurgico

TUMORES TESTICULARES

Quistes ováricos: Dolor abdominal, masa abdominal, hallazgo en US Episodios recurrentes de desarrollo mamario, sangrado

vaginal Niveles elevados de estradiol sérico, niveles bajos de

gonadotropinas Quistes mayores a 1cm Tratamiento quirúrgico conservador

QUISTES Y TUMORES OVÁRICOS

Tumores ováricos: 1% canceres de infancia Carcinoma embrionario: pubertad precoz Gonadoblastoma: virilización Tumores de la granulosa: productor de estrógenos y

testosterona Arrenoblastomas: sintomas rapidamente progresivos de

virilizacion Diagnostico: historia clinica, exploración fisica, US

TAC, RMN Perfil hormonal??

Tratamiento: Quirúrgico Quimioterapia

Producen PPP en varones Estimulo de secreción de testosterona en células de Leyding Limitado efecto de hCG en folículos ováricos

SNC Germinoma y corioepitelioma

Otras situaciones Hepatoblastoma, teraoma presacro y seminoma

Elevación de testosterona serica, hCG y a-fetoproteina

Tratamiento quirurgico o radioterapia.

TUMORES PRODUCTORES DE HCG

OTRAS CAUSAS

Mujeres: Desarrollo mamario, sangrado vaginal, falta de aparición de

vello pubiano y axilar, quistes ováricos Hiperproduccion de estrógenos por quistes ováricos

Hombres: Aumento de tamaño testicular, sin otros síntomas de

virilización Galactorrea e hiperprolactinemia

Teorías: Sensibilización ovárica, aumento de aromatización

HIPOTIROIDISMO

Autosomico dominante, poco frecuente Polipos hamartomatosos gastrointestinales, maculas

melanociticas en mucosa oral, piel periorifical en manos y piel

Mutacion en gen STK11 19p13.3Varones tumor de celulas de Sertoli Mujeres: tumor ovarico de celulas de Sertoli

SX PEUTZ JEGHERS

Alteración en el receptor de cortisol Falta de actividad glucotiroidea parcial

Niveles altos de cortisol y ACTH Falta de supresión con dexametasona

Pubertad precoz Isosexual varones Heterosexual mujeres

SÍNDROME DE RESISTENCIA PRIMARIA AL CORTISOL

Aparición de signos de feminización o androgenización Uso terapéutico Exposición no intencionada

Causa difícil de demostrar

ESTEROIDES EXÓGENOS

TRATAMIENTO DE PPP

Tratamiento etiologico Objetivos:

Tratar la alteración causal Suprimir la función gonadal Detener desarrollo de caracteres sexuales secundarios Frenar maduración ósea acelerada Preservar fertilidad

Efectos reversibles, escasa toxicidad, efectos secundarios menores

Farmacos: Tamoxifeno Testolactona Ketoconazol Flutamida Ihnibidores de aromatasa Otros

PUBERTAD RETRASADA

HIPOGONADISMOS

Presentación: Comienzo tardío de la pubertad Pubertad no progresiva o detenida Desarrollo incompleto de la pubertad Pubertad regresiva

Definición: Ausencia de cualquier signo de pubertad a la edad en que

la ha iniciado el 97% de la población Niños 14 años Niñas 13 años

Pubertad no progresiva o detenida Ausencia de progresión de caracteres sexuales durante dos

años Desarrollo incompleto de la pubertad

Más de 5 años entre los primeros signos de pubertad y desarrollo genital completo o menarquia

1. Retraso constitucional del crecimiento y desarrollo Variante normal Retraso madurativo

2. Hipogonadismo hipogonadotropo Insuficiencia hipotálamo-hipofisiaria con secreción

deficiente de gonadotropinas

3. Hipogonadismo hipergonadotropo Insuficiencia gonadal primaria

CLASIFICACIÓN

ETIOLOGÍA

Causa mas frecuente de retraso puberal Retraso del crecimiento lineal Retraso de la edad ósea Retraso de la pubertad Antecedentes familiares frecuentes

Catch up espontáneo 77% antecedentes familiares

Observación clínica Repetición de pruebas analíticas

RETRASO CONSTITUCIONAL DEL CRECIMIENTO Y EL DESARROLLO

Fallo parcial o completo del desarrollo puberal Etiología diversa

Congénito o adquirido Primario o secundario Permanente o transitorio

HIPOGONADISMO HIPOGONADOTROPO

Deficiencia aislada de gonadotropinas Cursa con anosmia o hiposmia

Sindrome de Kallmann Sentido del olfato normal

Idiopático

Deficiencia combinada de gonadotropinas Panhipopituitarismo Defecto en desarrollo de SNC

Asociado a síndromes malformativos Prader-Willi Laurence-Moon-Bardet-Biedl

HIPOGONADISMO HIPOGONADOTROPO CONGÉNITO

Orgánico

Lesiones del SNCTumores

extraselaresHistiocitosisLesiones

inflamatorias postinfecciosas

Radioterapia craneal

Funcional

Desnutrición crónica

Enfermedades crónicas

Trastornos hormonales

Ejercicio físico excesivo

Estrés Trastornos del comportamiento alimentario

HIPOGONADISMO ADQUIRIDO

Perdida del retrocontrol negativo de las gonadotropinas

HIPOGONADISMO HIPERGONADOTROPO

Fenotipo masculino Afección a función endocrina y exocrina Alteraciones de los cromosomas sexuales

Sindrome de Klineferter Cariotipo 46 XX Cariotipo 47 XYY Alteraciones del cromosoma Y

Sin anomalías de los cromosomas sexuales Síndromes de regresión testicular Defectos enzimaticos de la biosíntesis de testosterona Síndrome de insensibilidad a androgenos Inactivación de los genes de gonadotropinas

HIPERGONADISMO HIPERGONADOTROPO CONGENITO

Fenotipo femenino Disgenesia gonadal pura

XX XY

Mutaciones de inactivación de los genes receptores de gonadotropinas Déficit enzimático de la síntesis de estrógenos Galactosemia

Ambos sexos Síndromes polimalformativos

Masculino

Castración traumática o quirúrgica

Orquitis Inmunosupresores Quimioterapia Radioterapia

Femenino

Castración traumática o quirúrgica

Ooforitis autoinmunitaria

Quimioterapia Radioterapia Insuficiencia ovárica

prematura idiopática

HIPOGONADISMO HIPERGONADOTROPICO ADQUIRIDO

DIAGNOSTICO

Inicio de protocolo de estudio: Falta de desarrollo mamario 12-13 años Volumen testicular menor 4ml a los 13-14 años

Falta de progresión de la pubertad Evaluación clínica

Anamnesis, examen físico, estado nutricional, examen auxológico

Laboratorio Analítica general, evaluación del eje hipotálamo-hipofiso-

gonadal, tests dinámicos, evaluación de otros ejes hormonales

Técnicas de imagen Estudios genéticos

ORIENTACIÓN DIAGNÓSTICA

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

Objetivos: Desarrollo de caracteres sexuales secundarios

No daño psicológico y social Acelerar el crecimiento

inducir estirón puberal, optimizar talla adulta Asegurar libido y fertilidad normal Conseguir fertilidad Evitar riesgo cardiovascular Adecuada masa ósea

TRATAMIENTO

Contacto personal Historia familiar

Tratamiento hormonal corto Enantato de testosterona 50-100 mg/mes IM x 3-6m Undecanotato testosterona 40mg/d Etinilestradiol 5 mcg/d VO Estrógenos conjugados 0.3 mg/d VO 3-6m

Reevaluación a los 6 meses

RETRASO CONSTITUCIONAL DEL CRECIMIENTO Y EL DESARROLLO

Inducción y mantenimiento de caracteres sexuales secundarios Testosterona

Intramuscular Oral y sublingual Tópica Implantes

Estrógenos Naturales y sintéticos VO y transdérmica

HIPOGONADISMO

Inducción a la pubertad y de la fertilidad Gonadotropinas exógenas GnRH pulsátil