María José Martínez R3PMFISIOLOGÍA PUBERAL
Periodo de transición entre infancia y edad adulta Desarrollo de caracteres sexuales secundarios Crecimiento rápido: obtención de talla final
Capacidad de fertilidad Reproducción
Normal: Desarrollo caracteres sexuales secundarios Cambios morfológicos Capacidad de reproducción
PUBERTAD
Fase del desarrollo donde se adquiere madurez sexual Cambios hormonales, físicos, conductuales y psicológicos
Inicio de la pubertad. Cambios madurativos ordenados y progresivos Proceso de pubertad más largo en especie humana
Mecanismos de control de la pubertad Herencia, influencias ambientales (luminosidad, altura,
condiciones socioeconómicas)
EJE HIPOTALAMO-HIPOFISIARIO
Primera manifestación endocrinológica Aumento en la pulsatilidad de la secreción de LH (magnitud
de pulsos) Activación de mecanismos centrales responsables de
secreción de GnRH
Crecimiento testicular 10-15 años de edad Proliferación de células intersticiales, crecimiento de
cordones y aparición de luz central en ellos Secreción de testosterona
10-17 años de edad (aumento 30-40 veces) Células de Leydig Crecimiento fálico, aparición de vello pubiano y axilar Desarrollo y maduración de túbulos seminíferos
TESTÍCULO Y SUS HORMONAS
Inhibina Células de Sertoli Secreción de FSH por adenohipofisis Familia del factor de crecimiento de transformación B Incremento de niveles al final de la niñez
Capacidad esteroidogena desde el nacimiento Estradiol Estrona, andostenodiona, testosterona y androstenodioles
Desarrollo de caracteres sexuales femeninos Senos, organos reproductores, distribución de tejido
adiposo y maduración de huesos largos Incremento de niveles 10 años, máximo 14 años
Desarrollo dependiente de gonadotropinas hipofisiarias Influencias neurales: noradrenalina, VIP, factor de
desarrollo producido por el cerebro, factor de crecimiento nervioso
OVARIO Y SUS HORMONAS
Hormona de crecimiento
Aumento de niveles en pubertad
Estimulo por estrógenosDesarrollo de huesos
largos y muscular Incremento en amplitud
de episodios
Factor semejante a insulina
Acción estimuladora de esteroides gonadales
Aceleración del proceso puberal
Señal metabólica para regular mecanismo central
HORMONAS METABÓLICAS
Leptina Proteína con
características de citoquina
Secreción de GnRH y gonadotropinas
Mecanismo indirecto neuronal
Sustancia desencadenante de pubertad???
Grupos principales:1. Aumento en la velocidad de
crecimiento2. Cambios específicos para
cada sexo en el crecimiento de regiones corporales
3. Cambios en la composición corporal
CAMBIOS SOMATICOS ASOCIADOS A LA PUBERTAD
Telarquia Pubarquia
Menarquia
Pubarquia Adrenarquia
Volumen testicular
Peso corporal crítico??? No hay relación clara
Proporción peso magro/grasa corporal IGF-I Leptina
SEÑALES METABÓLICAS DE INICIO DE LA PUBERTAD
Aumento secreción de gonadotropinas
Aumento en secreción de GnRH
Estrógenos: retroalimentación positiva
Eje jerárquico
MECANISMOS NEUROENDOCRINOS QUE INTERVIENEN EN EL INICIO DE LA
PUBERTAD
Retroalimentación negativa: Vida fetal Niñez
Inicio de pubertad independiente de gónadas Secreción de gonadotropinas
Modulación por hormonas gonadales Inicio: sistema nervioso central
CAMBIOS EN EL PUNTO DE AJUSTE DEL MECANISMO DE RETROALIMENTACIÓN
NEGATIVA
ACTIVACIÓN DEL GENERADOR HIPOTALAMICO DE PULSOS
Glutamato Metastina
GABANoradrenalinaNeuropeptido Y
Mecanismos de retroalimentación positiva del estradiol Último mecanismo de maduración durante la pubertad Incapacidad de estrógenos para estimulo en edad
prepuberal
MADURACIÓN DEL MECANISMO DE RETROALIMENTACIÓN POSITIVA
Sistema de control por redes de genes
CONTROL TRANSCRIPCIONAL DE LA PUBERTAD
PUBERTAD PRECOZ
Aparición de caracteres sexuales secundarios en edad cronológica inferior a 2.5 desviaciones estándar de la media de la población 7 años mujeres caucásica 9 años varones
Incidencia 1/5000 a 1/10 000
Presentación familiar 1% mujeres, 5% varones
PUBERTAD PRECOZ
Consecuencias: Aparición de caracteres sexuales secundarios Alteraciones de conducta Imagen corporal negativa Talla baja final
Clasificación: Dependiente de gonadotropinas
Central Independiente de gonadotropinas
Periférica Isosexual Heterosexual
Activación prematura del hipotálamoCambios hormonales similares a los observados en la
pubertad normal Aumento de liberación pulsátil de LH (nocturna) Aumento de respuesta de LH a GnRH Elevación de esteroides sexuales gonadales circulantes
PUBERTAD PRECOZ CENTRAL
Indistinguible de pubertad normal Signos físicos mismo orden de aparición Estirón puberal hombres: estadio II-III
Hamartoma hipotalamico: Existencia de factores troficos TGFa Déficit de hormona de crecimiento
Hipotiroidismo primario Maduración con perdida de consonancia
DIAGNOSTICO CLÍNICO
Telarquia prematura aisladaAdrenarquia prematura Menarquia prematura aislada
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
Esteroides basales y tras estimulacion con GnRH Gonadorelina (100mcg/m2 – 10 mcg) + medidas de LH y
FSH 0, 15, 30, 45, 60 y 90 min Mayor respuesta de LH que FSH (>0.6)
Diagnostico incierto: repetir 3-6 meses Imagen
Orquidometro, ecografía Neuroimagen
DIAGNOSTICO
Criterios:1. Edad de inicio inferior a los 7 años en niñas y 8 años en
niños 2. Edad ósea avanzada en mas de 2 años3. Predicción de talla adulta inferior a 155cm, deterioro
progresivo de ella o inferior en mas de 5cm a su talla genética
4. Rápida progresión de la pubertad5. Talla baja genética
Control clinico Semestral Peso, velocidad de crecimiento, caracteres sexuales
secundarios
TRATAMIENTO
Ovarios poliquisticos Fertilidad???Densidad osea??
COMPLICACIONES
Desarrollo precoz de caracteres sexuales secundarios y aumento en secreción de esteroides sexuales sin que exista evidencia de secreción previa de gonadotropinas No mediado por activación de SNC
Desarrollo de caracteres sexuales: Isosexual Heterosexual
Perdida en secuencia de aparición de caracteres sexuales
PUBERTAD PRECOZ PERIFÉRICA
ALTERACIONES EN RECEPTOR DE LH
Displasia fibrosa poliosistólica, lesiones cutáneas hiperpigmentadas melánicas, disfunciones endocrinas Hipertiroidismo, nodulos tiroideos, exceso de hormona de
crecimiento, hiperprolactinemia, hipercortisolismo, hiperparatiroidismo, raquitismo hipofosfatemico hiperfosfaturico, osteomalacia
Esporádico y aparición en ambos sexos, infrecuente en varones
Mutacion poscigotica, sobrevivencia de mosaicismos Cromosoma 20q13.2 Actividad excesiva de señalizacion de AMPc
SINDROME DE MCCUNE-ALBRIGHT
Pubertad precoz independiente de gonadotropinas limitada al varón
Alteración intratesticular de presentación familiar Autosómica dominante Mutación en el gen receptor de hormona luteinizante 2p21
Actividad autónoma de células de LeydingManifestaciones:
Sintomas 3-4 años, acne, crecimiento del vello, erecciones, cambios conductuales puberales, talla alta para su edad, tamaño testicular aumentado.
TESTOTOXICOSIS
PATOLOGIA SUPRARRENAL
Aparición de vello púbico y olor apocrino antes de los 8 años de edad en mujeres y 9 hombres
Mas frecuente en mujeresDiscreta aceleración del crecimiento, edad osea
adelantada Puede proceder al sindrome de ovario poliquistico
PUBARQUIA PREMATURA
Hipreplasia suprarrenal congénita 95% deficiencia de 21-hidroxilasa Más frecuente en el varón
Aumento compensador de ACTH, virilizacion Talla alta para edad, edad osea avanzada Asignación incorrecta de sexo masculino
Dx: valores elevados de 17-OHP, testosterona; valores prepuberales LH y FSH
Tratamiento: hidrocortisona, 9-alfa fluorhidrocortisona
DEFECTOS ENZIMATICOS SUPRARRENALES
Producen habitualmente andrógenos Pubertad precoz en niños y virilizacion en niñas
Secreción de andrógenos y estrógenos: Pubertad precoz y ginecomastia en niños, pubertad precoz
isosexual niñas Palpación de masa abdominal, US
Elevacion de DHEASTratamiento quirúrgico
TUMORES SUPRARRENALES
TUMORES GONADALES
SECRETORES DE ESTEROIDES
SEXUALES
1-2% tumores en niños Presentación entre 15-20 añosAsociados a ginecomastia Tumores de células de Sertoli:
Bilaterales, signos mixtos de masculinización y feminización
Diagnostico: Exploracion fisica, ecografia testicular
Tratamiento: Quirurgico
TUMORES TESTICULARES
Quistes ováricos: Dolor abdominal, masa abdominal, hallazgo en US Episodios recurrentes de desarrollo mamario, sangrado
vaginal Niveles elevados de estradiol sérico, niveles bajos de
gonadotropinas Quistes mayores a 1cm Tratamiento quirúrgico conservador
QUISTES Y TUMORES OVÁRICOS
Tumores ováricos: 1% canceres de infancia Carcinoma embrionario: pubertad precoz Gonadoblastoma: virilización Tumores de la granulosa: productor de estrógenos y
testosterona Arrenoblastomas: sintomas rapidamente progresivos de
virilizacion Diagnostico: historia clinica, exploración fisica, US
TAC, RMN Perfil hormonal??
Tratamiento: Quirúrgico Quimioterapia
Producen PPP en varones Estimulo de secreción de testosterona en células de Leyding Limitado efecto de hCG en folículos ováricos
SNC Germinoma y corioepitelioma
Otras situaciones Hepatoblastoma, teraoma presacro y seminoma
Elevación de testosterona serica, hCG y a-fetoproteina
Tratamiento quirurgico o radioterapia.
TUMORES PRODUCTORES DE HCG
OTRAS CAUSAS
Mujeres: Desarrollo mamario, sangrado vaginal, falta de aparición de
vello pubiano y axilar, quistes ováricos Hiperproduccion de estrógenos por quistes ováricos
Hombres: Aumento de tamaño testicular, sin otros síntomas de
virilización Galactorrea e hiperprolactinemia
Teorías: Sensibilización ovárica, aumento de aromatización
HIPOTIROIDISMO
Autosomico dominante, poco frecuente Polipos hamartomatosos gastrointestinales, maculas
melanociticas en mucosa oral, piel periorifical en manos y piel
Mutacion en gen STK11 19p13.3Varones tumor de celulas de Sertoli Mujeres: tumor ovarico de celulas de Sertoli
SX PEUTZ JEGHERS
Alteración en el receptor de cortisol Falta de actividad glucotiroidea parcial
Niveles altos de cortisol y ACTH Falta de supresión con dexametasona
Pubertad precoz Isosexual varones Heterosexual mujeres
SÍNDROME DE RESISTENCIA PRIMARIA AL CORTISOL
Aparición de signos de feminización o androgenización Uso terapéutico Exposición no intencionada
Causa difícil de demostrar
ESTEROIDES EXÓGENOS
TRATAMIENTO DE PPP
Tratamiento etiologico Objetivos:
Tratar la alteración causal Suprimir la función gonadal Detener desarrollo de caracteres sexuales secundarios Frenar maduración ósea acelerada Preservar fertilidad
Efectos reversibles, escasa toxicidad, efectos secundarios menores
Farmacos: Tamoxifeno Testolactona Ketoconazol Flutamida Ihnibidores de aromatasa Otros
PUBERTAD RETRASADA
HIPOGONADISMOS
Presentación: Comienzo tardío de la pubertad Pubertad no progresiva o detenida Desarrollo incompleto de la pubertad Pubertad regresiva
Definición: Ausencia de cualquier signo de pubertad a la edad en que
la ha iniciado el 97% de la población Niños 14 años Niñas 13 años
Pubertad no progresiva o detenida Ausencia de progresión de caracteres sexuales durante dos
años Desarrollo incompleto de la pubertad
Más de 5 años entre los primeros signos de pubertad y desarrollo genital completo o menarquia
1. Retraso constitucional del crecimiento y desarrollo Variante normal Retraso madurativo
2. Hipogonadismo hipogonadotropo Insuficiencia hipotálamo-hipofisiaria con secreción
deficiente de gonadotropinas
3. Hipogonadismo hipergonadotropo Insuficiencia gonadal primaria
CLASIFICACIÓN
ETIOLOGÍA
Causa mas frecuente de retraso puberal Retraso del crecimiento lineal Retraso de la edad ósea Retraso de la pubertad Antecedentes familiares frecuentes
Catch up espontáneo 77% antecedentes familiares
Observación clínica Repetición de pruebas analíticas
RETRASO CONSTITUCIONAL DEL CRECIMIENTO Y EL DESARROLLO
Fallo parcial o completo del desarrollo puberal Etiología diversa
Congénito o adquirido Primario o secundario Permanente o transitorio
HIPOGONADISMO HIPOGONADOTROPO
Deficiencia aislada de gonadotropinas Cursa con anosmia o hiposmia
Sindrome de Kallmann Sentido del olfato normal
Idiopático
Deficiencia combinada de gonadotropinas Panhipopituitarismo Defecto en desarrollo de SNC
Asociado a síndromes malformativos Prader-Willi Laurence-Moon-Bardet-Biedl
HIPOGONADISMO HIPOGONADOTROPO CONGÉNITO
Orgánico
Lesiones del SNCTumores
extraselaresHistiocitosisLesiones
inflamatorias postinfecciosas
Radioterapia craneal
Funcional
Desnutrición crónica
Enfermedades crónicas
Trastornos hormonales
Ejercicio físico excesivo
Estrés Trastornos del comportamiento alimentario
HIPOGONADISMO ADQUIRIDO
Perdida del retrocontrol negativo de las gonadotropinas
HIPOGONADISMO HIPERGONADOTROPO
Fenotipo masculino Afección a función endocrina y exocrina Alteraciones de los cromosomas sexuales
Sindrome de Klineferter Cariotipo 46 XX Cariotipo 47 XYY Alteraciones del cromosoma Y
Sin anomalías de los cromosomas sexuales Síndromes de regresión testicular Defectos enzimaticos de la biosíntesis de testosterona Síndrome de insensibilidad a androgenos Inactivación de los genes de gonadotropinas
HIPERGONADISMO HIPERGONADOTROPO CONGENITO
Fenotipo femenino Disgenesia gonadal pura
XX XY
Mutaciones de inactivación de los genes receptores de gonadotropinas Déficit enzimático de la síntesis de estrógenos Galactosemia
Ambos sexos Síndromes polimalformativos
Masculino
Castración traumática o quirúrgica
Orquitis Inmunosupresores Quimioterapia Radioterapia
Femenino
Castración traumática o quirúrgica
Ooforitis autoinmunitaria
Quimioterapia Radioterapia Insuficiencia ovárica
prematura idiopática
HIPOGONADISMO HIPERGONADOTROPICO ADQUIRIDO
DIAGNOSTICO
Inicio de protocolo de estudio: Falta de desarrollo mamario 12-13 años Volumen testicular menor 4ml a los 13-14 años
Falta de progresión de la pubertad Evaluación clínica
Anamnesis, examen físico, estado nutricional, examen auxológico
Laboratorio Analítica general, evaluación del eje hipotálamo-hipofiso-
gonadal, tests dinámicos, evaluación de otros ejes hormonales
Técnicas de imagen Estudios genéticos
ORIENTACIÓN DIAGNÓSTICA
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
Objetivos: Desarrollo de caracteres sexuales secundarios
No daño psicológico y social Acelerar el crecimiento
inducir estirón puberal, optimizar talla adulta Asegurar libido y fertilidad normal Conseguir fertilidad Evitar riesgo cardiovascular Adecuada masa ósea
TRATAMIENTO
Contacto personal Historia familiar
Tratamiento hormonal corto Enantato de testosterona 50-100 mg/mes IM x 3-6m Undecanotato testosterona 40mg/d Etinilestradiol 5 mcg/d VO Estrógenos conjugados 0.3 mg/d VO 3-6m
Reevaluación a los 6 meses
RETRASO CONSTITUCIONAL DEL CRECIMIENTO Y EL DESARROLLO
Inducción y mantenimiento de caracteres sexuales secundarios Testosterona
Intramuscular Oral y sublingual Tópica Implantes
Estrógenos Naturales y sintéticos VO y transdérmica
HIPOGONADISMO
Inducción a la pubertad y de la fertilidad Gonadotropinas exógenas GnRH pulsátil
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