HEPATITIS CRONICAS HEPATITIS CRONICAS VIRALESVIRALES

Hepatitis crónica BHepatitis crónica B

F. Javier Mendoza OlivaresF. Javier Mendoza Olivares

Servicio Medicina. DigestivoServicio Medicina. Digestivo

Hospital San Juan de Díos, AljarafeHospital San Juan de Díos, Aljarafe

Hepatitis crónica BHepatitis crónica B

1.- Historia natural y serología

2.- Puntos de vista

3.- Tratamiento actual y futuro

VHB- Estructura del viriónVHB- Estructura del virión

Envoltura

ADN

ADN polimerasa

HBcAgHBeAg

HBsAg

Seeger. Microbiol Mol Biol.2000

Hepatitis crónica BHepatitis crónica B

Hepatitis crónica BHepatitis crónica B Virus envueltoVirus envuelto

Se disemina en gotitas grandes, secreciones Se disemina en gotitas grandes, secreciones y a través de la sangrey a través de la sangre

Capaz de permanecer estable fuera del agua Capaz de permanecer estable fuera del agua durante 7 o más díasdurante 7 o más días

Se disemina mediante objetos inanimadosSe disemina mediante objetos inanimados

VIRUS ALTAMENTE INFECCIOSOVIRUS ALTAMENTE INFECCIOSO (50-100 veces más infeccioso que el VIH)(50-100 veces más infeccioso que el VIH)

La infección por el VHB es una de las La infección por el VHB es una de las infecciones mundiales más frecuentes. infecciones mundiales más frecuentes. Aproximadamente 400 millones de personas Aproximadamente 400 millones de personas presentan una infección crónica por el VHB. presentan una infección crónica por el VHB.

520.000 muertes/año (52.000 por hepatitis 520.000 muertes/año (52.000 por hepatitis aguda y 470.000 por cirrosis o cáncer)aguda y 470.000 por cirrosis o cáncer)

VHB: segundo carcinógeno, después del tabacoVHB: segundo carcinógeno, después del tabaco

Hepatocarcinoma: es el sexto cáncer más Hepatocarcinoma: es el sexto cáncer más frecuente (50% causados por VHB)frecuente (50% causados por VHB)

WHO 2003.

Hepatitis crónica BHepatitis crónica B

Hepatitis crónica B Hepatitis crónica B Historia naturalHistoria natural

Diagnóstico diferencial infección VHBDiagnóstico diferencial infección VHB

Estado Estado InfecciónInfección

HBsAHBsAgg

Anti-Anti-HBsHBs

Anti-Anti-HBcHBc

IgG/IgMIgG/IgM

HBeAHBeAgg

Anti-Anti-HBeHBe

DNA DNA VHBVHB

ALTALT

Inmunización Inmunización NaturalNatural

-- ++ +/-+/- -- -- BajoBajo --

VacunadoVacunado -- ++ -/--/- -- -- -- --Infección aguda Infección aguda

tempranatemprana++ -- +/++/+ ++ -- AltoAlto ++++++

Infección aguda Infección aguda en resoluciónen resolución

++ -- +/++/+ -- ++ BajoBajo +/++/+++

Infección Infección crónica baja crónica baja infectividadinfectividad

++ -- +/-+/- -- ++ BajoBajo - / +- / +

Infección Infección crónica alta crónica alta infectividadinfectividad

++ -- +/-+/- ++ -- AltoAlto +/++/+++

HBsAg: Es el primer marcador serológico que aparece indicando infección por VHB.Anti-HBs: Indica infección ya superada, con inmunidad protectora HBcAg: No se detecta en suero. El anti-HBc está presente e indica infección (aguda si el

predominio IgM o crónica si abundan IgG).HBeAg: Detectado en suero, denota actividad de la DNA polimerasa y cantidad de VHB-DNA circulante (alta tasa de replicación viral). El anti-Hbe tiene significado inverso.

Historia natural de la infección crónica por VHB

0 10 20 30 40 50 60 70

Años

SerologíaHBeAg Anti-HBe

ALT

ADN-VHB

(viremia)

LesiónHepatitis crónica

activaInflamación

mínima/cirrosis

Inmunotolerante (fase I)

Aclaramiento inmune (fase II)

Portador inactivo (fase III)

Estadio cronicidad

Inflamación mínima

Resuelta

Normal a cirrosis

HBsAg Anti-HBs

Reactivación109-1010 c/ml

107-108 c/ml <105 c/ml

>105 c/ml

Proceso dinámico caracterizado por fases replicativas y no replicativas según la interacción virus-huésped

Infección crónica por el virus de la hepatitis B: Definición

• Presencia del HBsAg durante ≥ 6 meses

HBeAg ADN-VHB ALT

Hepatitis activa

Aclaram inmune

Inmunotolerante

Portador inactivo

Positivo

Negativo

Positivo

Negativo

>105 c/mL

>104 c/mL

>105 c/mL

<104 c/mL

elevadas

fluctuantes

Normal

normal

• Una persona infectada puede pasar de un estadio a otro

VHB- BiopsiaVHB- Biopsia

Técnica invasiva (ingreso hospitalario) . Complicaciones: Graves (3/1.000), Mortales (1/10.000) y leves en la mayoría

•Biopsia hepática

Cirrhosis

Hepatic fibrosis

Liver cancer

Healthy liver

Histopatología de la infección Histopatología de la infección por VHB por VHB

Slide courtesy of Dr Z Goodman, Armed Forces Institute of Pathology, Washington, DC

FibroScanFibroScan

El traductor emite y recibe ultrasonidos

Técnica de imagen o elastografía, evitando la punción hepática

en la mayoria de los casos (+ 50%). El sistema no ve realmente el interior del hígado,

funciona de forma similar a un ecógrafo y evalua su salud en función

de la elasticidad de su tejido. Cuanto más elástico, más sano.

VHB- BiopsiaVHB- Biopsia

Fibrotest es un índice Fibrotest es un índice que incluye la que incluye la haptoglobina, bilirrubina, haptoglobina, bilirrubina, GGT, apoliproteina AGGT, apoliproteina A

Añadiendo la GPT se Añadiendo la GPT se elabora el Actitestelabora el Actitest

Grupo Europeo de Grupo Europeo de Fibrosis hepática elabora Fibrosis hepática elabora otro índice con la edad y otro índice con la edad y ácido hialurónicoácido hialurónico

Indicaciones biopsiaIndicaciones biopsia::Se recomienda en Se recomienda en

pacientes con pacientes con transaminasas menos transaminasas menos de 2 veces la de 2 veces la normalidad, con carga normalidad, con carga viral > 10viral > 1055 copias/ml si copias/ml si el HBeAg es positivo y el HBeAg es positivo y con > 10con > 1044

si el HBeAg si el HBeAg es negativoes negativo

Indicaciones actuales de la biopsia hepatica. Rev. esp. enferm. dig. v.98 feb. 2006

Hepatitis crónica BHepatitis crónica B

SISI - - Los niveles de DNA-VHB se Los niveles de DNA-VHB se

correlacionan con la correlacionan con la progresión de la enfermedad progresión de la enfermedad hepáticahepática

- - El riesgo de desarrollar El riesgo de desarrollar hepatocarcinoma aumenta hepatocarcinoma aumenta con DNA superior a 10.000 con DNA superior a 10.000 c/ml c/ml

-- Deben condicionarse a otros Deben condicionarse a otros factores como elevación de factores como elevación de ALT y/o enfermedad avanzadaALT y/o enfermedad avanzada

NONO -- Los niveles de DNA se Los niveles de DNA se

asocian a progresión pero asocian a progresión pero existen otros factores en la existen otros factores en la evoluciónevolución

- - No siempre el tratamiento No siempre el tratamiento va a implicar mejora en la va a implicar mejora en la calidad de vidacalidad de vida

-- El tratamiento no estaría El tratamiento no estaría indicado si el riesgo de indicado si el riesgo de morbilidad a 20 años y de morbilidad a 20 años y de respuesta sostenida son bajos respuesta sostenida son bajos

¿Debe tratarse la hepatitis B valorando sólo su Replicación ?

Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006;130:678-686.

Relación entre la carga viral basal VHB y la incidencia de cirrosis:

Todos los participantes (N = 3.582)50

40

30

20

10

0

4.5 5.99.8

23.5

36.2

< 300 300-9999

10,000-99,999

100,000-999,999

≥ 1,000,000

Inci

den

cia

acu

mu

lad

a d

e ci

rro

sis

Al 1

3 añ

o d

e se

gu

imie

nto

(%

)

REVEAL: ADN-VHB alto se asoció con REVEAL: ADN-VHB alto se asoció con aumento de la incidencia de cirrosisaumento de la incidencia de cirrosis

ADN-VHB basal (copias/mL)

REVEAL: La persistencia del ADN-VHB REVEAL: La persistencia del ADN-VHB se asoció con aumento del riesgo de se asoció con aumento del riesgo de

CHCCHC

*Modelo Cox proporcional. Riesgo relativo a < 104 c/mL a la inclusión/no determinado seguimiento. Datos ajustados para sexo, edad, tabaco y consumo alcohol.

Haz

ard

Rat

io a

just

ado

* P

ara

CH

C (

IC 9

5%)

Bajo < 104 Leve 104 - 105 Alto ≥ 105

ADN-VHB (copias/mL)

Alto ≥ 105 Alto ≥ 105 Alto ≥ 105ADN a la inclusión:

seguimiento:

10.1

7.3

3.8

0

4

8

12

16

n = 146 120 537

Chen CJ, et al. JAMA. 2006;295:65-73.

REVEAL: ConclusiónREVEAL: Conclusión

• Un nivel de ADN-VHB alto (> 10Un nivel de ADN-VHB alto (> 1044 copias/mL [~ 2.000 UI/mL]) es un copias/mL [~ 2.000 UI/mL]) es un potente factor de riesgo para el potente factor de riesgo para el desarrollo de CHC y cirrosisdesarrollo de CHC y cirrosis– La relación es La relación es independienteindependiente del estado del estado

del HBeAg y del nivel de la GPTdel HBeAg y del nivel de la GPT

Chen CJ, et al. JAMA. 2006;295:65-73. Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006;130:678-686.

Hepatitis crónica BHepatitis crónica B

Las limitaciones para tratamiento según la replicación Las limitaciones para tratamiento según la replicación radica en la limitación de los fármacos disponiblesradica en la limitación de los fármacos disponibles

El tratamiento estaría indicado si la morbi-mortalidad El tratamiento estaría indicado si la morbi-mortalidad en un futuro próximo es probable y la supresión con en un futuro próximo es probable y la supresión con el tratamiento es altael tratamiento es alta

También estaría indicado si la morbi-mortalidad en También estaría indicado si la morbi-mortalidad en 10-20 años es predicible10-20 años es predicible

No estaría indicado el tratamiento si el riesgo en los No estaría indicado el tratamiento si el riesgo en los próximos 20 años es bajo y la respuesta virológica próximos 20 años es bajo y la respuesta virológica tras el tratamiento es bajatras el tratamiento es baja

¿Debe tratarse la hepatitis B valorando sólo su Replicación ?

Chronic hepatitis B. AASLD Practice Guidelines. Hepatology 2007;45 (2):507-39

OBJETIVO DEL TRATAMIENTOOBJETIVO DEL TRATAMIENTO

HBeAg positivoHBeAg positivo HBeAg HBeAg HBeAc HBeAc DNA<2000 ui/mlDNA<2000 ui/ml ALT normalALT normal

HBeAg negativoHBeAg negativo1.1. DNA<200 ui/ml.DNA<200 ui/ml.

2.2. Normalización de ALTNormalización de ALT

Pawlotsky et.al Gastroenterology 2008;134:405-415

Frenar evolución a Cirrosis y Hepatocarcinoma x

Definición de respuesta a la Definición de respuesta a la terapia antiviralterapia antiviral

1.1. Respuesta bioquímica:Respuesta bioquímica: 1.1. Descenso o normalización ALTDescenso o normalización ALT

2.2. Respuesta virológica:Respuesta virológica:1.1. DNA VHB indetectable(PCR), DNA VHB indetectable(PCR), 2.2. Pérdida de HBeAg.Pérdida de HBeAg.

3.3. Respuesta histológicaRespuesta histológica. . 1.1. Descenso en 2 puntos en el índice de actividadDescenso en 2 puntos en el índice de actividad2.2. No empeoramiento de la fibrosisNo empeoramiento de la fibrosis

4.4. Respuesta completa. Respuesta completa.

+

HEPATITIS CRONICA B.HBeAg positivoHEPATITIS CRONICA B.HBeAg positivoCriterios diagnósticosCriterios diagnósticos

VHB DNA> 105

COPIAS/ML

GPT > 2 V.N

HISTOLOGIA COMPATIBL

E CON HEPATITIS CRONICA

HBsAg positivo

HBeAg +HBeAg +

< 105 copias/ ml > 105 copias/ ml

GPT

< 2 V.N

Tratamiento poco eficaz

OBSERVACIÓN

> 40 años Antecedentes familiares CHC

BIOPSIA

FIBROSIS

> 2 V.N

+/- BIOPSIA

IFN, PEG IFN lamivudina ADV, Entecavir, Ltd

GPT normal

NO FIBROSIS HEPATOLOGY, Lok 2007

Hepatitis crónica B. HBeAg negativoHepatitis crónica B. HBeAg negativoCriterios diagnósticos (Mutante pre-Criterios diagnósticos (Mutante pre-

core)core)

HBsAg positiv

o

DNA VHB > 104

COPIAS/ml

GPT elevada o normales, fluctuant

es

HISTOLOGIA DE

HEPATITIS CRONICA

HBeAg -HBeAg -

< 104 copias / ml > 104 copias/ ml

GPT

< 2 V.N

BIOPSIA

OBSERVACIÓN

FIBROSIS GRADO 1-2

> 2 V.N

IFN, PEG IFN lamivudina ADV, Entecavir, Ltd

GPT normal

HEPATOLOGY, Lok 2007

Opciones TerapéuticasOpciones Terapéuticas

4 fármacos disponibles para el tratamiento de Hepatitis B

Crónica

INF/PEGLamivudinaAdefovir

• Eficacia •Respuesta virológica potente que conduzca a una mejoría histológica •Respuesta virológica sostenida a largo plazo

• Seguridad•Posibilidad de tratamiento a largo plazo

• Resistencias •Bajo potencial de desarrollo de resistencias

Entecavir

FármacoFármaco AprobadoAprobado Fase 3Fase 3 Fase 2Fase 2NucleosidosNucleosidos LamivudinaLamivudina

EntecavirEntecavirFTCFTC

TelbivudinaTelbivudinaClevudinaClevudina

ElvucitabinaElvucitabina

ValtorcitabinValtorcitabinaa

AmdoxovirAmdoxovir

RacivirRacivir

LB80380LB80380

NucleotidosNucleotidos AdefovirAdefovir TenofovirTenofovir AlamifovirAlamifovir

PradefovirPradefovir

ImmunomodImmunomod INFINFαα

PEG-INF PEG-INF αα2a2aPEG-INF PEG-INF αα2b?2b?

1992 1998 2002 2004 2007INF LAM ADV PEG ENT

ELECCIÓN DE TRATAMIENTO ELECCIÓN DE TRATAMIENTO II

VentajasVentajas del del Interferón ( IFN )Interferón ( IFN ) son la duración son la duración definida, ausencia de resistencias y una respuesta definida, ausencia de resistencias y una respuesta mantenida aceptable. Como mantenida aceptable. Como desventajasdesventajas sus efectos sus efectos adversos, el no poder ser utilizado en fibrosis adversos, el no poder ser utilizado en fibrosis avanzada o cirrosis y el precio.avanzada o cirrosis y el precio.

VentajasVentajas de de Lamivudina ( LAM )Lamivudina ( LAM ) son su bajo costo, son su bajo costo, su experiencia en el uso, su supresión rápida y su experiencia en el uso, su supresión rápida y potente, su buena tolerancia y su uso en cirrosis. Las potente, su buena tolerancia y su uso en cirrosis. Las desventajasdesventajas es la elevada resistencias, ajuste de es la elevada resistencias, ajuste de dosis en insuficiencia renal y menor potencia frente a dosis en insuficiencia renal y menor potencia frente a Entecavir.Entecavir.

ELECCIÓN DE TRATAMIENTO ELECCIÓN DE TRATAMIENTO IIII

VentajasVentajas del del Adefovir ( ADV )Adefovir ( ADV ) es menor es menor resistencias frente a LAM con mismas resistencias frente a LAM con mismas recomendaciones que LAM. Las recomendaciones que LAM. Las desventajasdesventajas serían serían una supresión más lenta posibilidad de una supresión más lenta posibilidad de exacerbaciones y precio superiorexacerbaciones y precio superior

VentajasVentajas del del Entecavir ( ETV )Entecavir ( ETV ) son su potencia son su potencia antiviral con baja resistencias, por lo que se puede antiviral con baja resistencias, por lo que se puede retratar tras fracaso con LAM. Con las retratar tras fracaso con LAM. Con las desventajasdesventajas de menor experiencia, se debe ajustar dosis en de menor experiencia, se debe ajustar dosis en insuficiencia renal y mayor precio que los anterioresinsuficiencia renal y mayor precio que los anteriores

RESISTENCIAS A FARMACOS

--

18%18%

70%70%

44

0%0%

3%3%

42%42%

2 2

--

11%11%

53%53%

33

--0%0%ENTECAVIRENTECAVIR

29%29%

--

55

0%0%

24%24%

11

ADEFOVIRADEFOVIR

Años de TTOAños de TTO

LAMIVUDINALAMIVUDINA

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

1 2 3 4 5

LAM ADF ENTMohanty SR et al. (2006) Treatment of chronic hepatitis B. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 3: 446–458

INFINF PEG-IPEG-I LAMLAM ADFADF ENTENTExhaceExhacerbrb

NoNo NoNo SiSi SiSi ??

DuracióDuraciónn

HbageHbage++

Hbage-Hbage-

4-6 m4-6 m

1-2 a.1-2 a.48sm48sm

48sm48sm>1 año>1 año

ProlongProlong>1 año>1 año

ProlongProlong1año?1año?

1año?1año?

Via Via admonadmon

ScSc ScSc OralOral OralOral OralOral

EAEA MúltiplesMúltiples MúltipleMúltipless

PocosPocos NFTxNFTx Pocos?Pocos?

DosisDosis αα2a:2,5-2a:2,5-5MU/m2 x 5MU/m2 x 3/sm3/sm

ΑΑ2b;5-2b;5-10MU/3/10MU/3/smsm

180 180 mcg/sm*mcg/sm***

100 100 mg/dmg/d

coste/coste/dia: 2,8 dia: 2,8 ee

10 mg/d10 mg/d

Coste/Coste/dia: 15 edia: 15 e

0,5 mg/d0,5 mg/d

1mg/d1mg/d

Coste/Coste/dia: 15 edia: 15 e

ResisteResisten.n.

NoNo NoNo 24%-124%-1

70% 4 70% 4 añosaños

0% 1 0% 1 añoaño

18% 4 18% 4 añosaños

Pocas/2 Pocas/2 mutaciomutacionesnes

¿CAMBIAR ó

COMBINAR?

Historia natural. Conclusiones

• Proceso dinámico muy variable (fases replicativas y no replicativas) según la interacción virus/huésped

• Riesgo anual: cirrosis 2-10%; carcinoma hepatocelular 2-3%; descompensación 3-5%

• Carga viral alta (>104 c/mL ~ 2.000 UI/mL) factor de riesgo independiente para el desarrollo de cirrosis y CHC, independientemente del estado HBeAg y GPT

• Supresión viral prolongada reduce necroinflamación y fibrosis disminuye el riesgo de CHC, cirrosis y sus complicaciones

Perspectivas de futuro IPerspectivas de futuro I

Monoterapia Vs Terapia combinadaMonoterapia Vs Terapia combinada

Factores predictores de respuesta sostenida a ciclos Factores predictores de respuesta sostenida a ciclos cortos de lamivudina o adefovircortos de lamivudina o adefovir

Coste económico y complejidad de seguimientoCoste económico y complejidad de seguimiento

Factores predictivos de respuestaFactores predictivos de respuesta

Telvivudina por el mejor porcentaje de negativización Telvivudina por el mejor porcentaje de negativización del ADN y menor resistencia ??del ADN y menor resistencia ??

Perspectivas de futuro IIPerspectivas de futuro II

Factores de decisiónFactores de decisión

Eficacia limitada a largo plazo de fármacos Eficacia limitada a largo plazo de fármacos disponiblesdisponibles

Efectos secundarios de cada unoEfectos secundarios de cada uno

Edad y patología asociada del pacienteEdad y patología asociada del paciente

Opinión del paciente tras recibir informaciónOpinión del paciente tras recibir información

Pocos datos comparativosPocos datos comparativos